糖尿病視網膜病變合并亞臨床甲狀腺功能減退患者血清視黃醇結合蛋白4的水平變化及其對糖尿病視網膜病變的影響

趙 亮，武 昌，趙 軍

276034山東省臨沂市河東區人民醫院內分泌科(趙亮)，檢驗科(武昌)；臨沂市人民醫院眼科(趙軍)

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·論著·

糖尿病視網膜病變合并亞臨床甲狀腺功能減退患者血清視黃醇結合蛋白4的水平變化及其對糖尿病視網膜病變的影響

趙 亮，武 昌，趙 軍

276034山東省臨沂市河東區人民醫院內分泌科(趙亮)，檢驗科(武昌)；臨沂市人民醫院眼科(趙軍)

【摘要】目的 探討糖尿病視網膜病變(DR)合并亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)患者血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)的水平變化及其對DR的影響。方法選取2013年1月—2015年6月在臨沂市河東區人民醫院門診就診或住院的糖尿病患者(DM組)60例、DR患者(DR組)60例、SCH患者(SCH組)60例、DR合并SCH患者(DR +SCH組)60例及同期體檢血糖和甲狀腺功能均正常的健康者(對照組)60例。記錄各組受檢者的性別、年齡、血壓、體質指數(BMI)，測定糖化血紅蛋白(HbA(1c))、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys-C)、血清促甲狀腺激素(TSH)、RBP4水平。結果5組受檢者TG、TC、LDL-C、HbA(1c)、TSH、RBP4、Hcy、Cys-C比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中DR+SCH組患者RBP4水平均高于DM組、DR組、SCH組及對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；DR組RBP4水平均高于DM組及對照組(P<0.05)。增殖期(PDR)患者RBP4、Hcy及Cys-C水平均高于非增殖期(NPDR)患者，差異均有統計學意義(P<0.01)。重度SCH患者RBP4、Hcy及Cys-C水平均高于輕度SCH患者，差異均有統計學意義(P<0.01)。Pearson相關分析結果顯示，血清TG、LDL-C、TSH、收縮壓及DM病程與RBP4均呈正相關(r=0.482、0.573、0.826、0.417、0.746，P<0.001)。Logistic回歸分析結果顯示，RBP4、TG、HbA(1c)、收縮壓和DM病程是影響2型糖尿病患者發生DR的因素(P<0.05)。結論DR合并SCH患者RBP4水平明顯升高，并與DR分期及SCH嚴重程度有關；RBP4、TG、HbA(1c)、收縮壓和DM病程是DR的獨立危險因素。

【關鍵詞】糖尿病，2型；糖尿病視網膜病變；亞臨床甲狀腺功能減退；視黃醇結合蛋白4；促甲狀腺素

趙亮，武昌，趙軍.糖尿病視網膜病變合并亞臨床甲狀腺功能減退患者血清視黃醇結合蛋白4的水平變化及其對糖尿病視網膜病變的影響[J].中國全科醫學，2016，19(8)：903-907.[www.chinagp.net]

Zhao L，Wu C，Zhao Jun.Change of serum RBP4 level in patients with diabetic retinopathy combined with subclinical hypothyroidism and its influence on diabetic retinopathy[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：903-907.

研究發現，糖尿病患者中甲狀腺功能異常發生率是非糖尿病患者的2～3倍，并且以亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)最常見[1-2]，合并SCH的糖尿病患者體質量增加、血脂異常、動脈硬化(AS)更明顯，從而促進糖尿病多種并發癥的發生和發展[3]。2型糖尿病患者中20%～40%出現糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)，8%視力喪失，DR是糖尿病高度特異性的微血管并發癥[4]。血清視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)為近年發現的一種脂肪源性細胞因子，與肥胖、代謝綜合征(MS)、糖尿病的關系密切，成為新的研究熱點[5]。已有研究證實RBP4與糖尿病血管病變相關[6]，但對DR合并甲狀腺功能異常患者RBP4的水平變化報道較少。本研究通過分析DR合并SCH患者RBP4的水平變化及其相關影響因素，旨在探討RBP4在該類患者中的變化規律，以及RBP4對DR的影響，為DR的防治提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月—2015年6月于臨沂市河東區人民醫院內分泌科門診就診或住院的單純2型糖尿病患者(DM組)60例、單純DR患者(DR組)60例、單純SCH患者(SCH組)60例、DR合并SCH患者(DR+SCH組)60例，并選取同期體檢血糖和甲狀腺功能均正常的健康者(對照組)60例。糖尿病患者符合WHO-1999年糖尿病的診斷標準[7]；DR患者符合《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014)》[8]，入院后予散瞳后眼底全方位彩色攝像(Canon CR6-45NM)，最后由同一位眼科主任醫師依據儲存圖像做出診斷，并根據眼底病變情況分為非增殖期DR(NPDR)和增殖期DR(PDR)；SCH患者符合《中國甲狀腺疾病診治指南》：即促甲狀腺激素(TSH)>4.0 mU/L且游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)正常，再根據TSH數值分為輕度SCH(TSH：4.0～10.0 mU/L)和重度SCH(TSH>10.0 mU/L)[9]。以上各組均排除糖尿病急性并發癥、合并感染、肝腎功能異常、惡性腫瘤、腦出血、精神障礙、既往有甲狀腺疾病史及使用影響甲狀腺功能藥物患者。本研究已通過本院倫理委員會審理，研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法記錄5組受檢者的性別、年齡，測量血壓、身高、體質量，并計算體質指數(BMI)；所有受檢者入院24 h內清晨空腹抽取前臂靜脈血10 ml，以3 000 r/min離心，分離血清，采用日立7180Q全自動生化分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys-C)等指標；使用全自動化學發光免疫分析儀(IMMULATE-1000，美國DPC公司)測定TSH；采用膠乳免疫比濁法測定RBP4滴度，試劑盒由北京九強生物技術股份有限公司提供，嚴格按照說明書程序進行操作。

2結果

2.1各組一般資料比較5組受檢者性別、年齡、ALT比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。5組受檢者BMI、收縮壓、舒張壓比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中DR組、SCH組、DR+SCH組BMI均高于對照組，DR+SCH組BMI高于DM組、DR組、SCH組，差異均有統計學意義(P<0.05)；DM組、DR組、SCH組、DR+SCH組收縮壓、舒張壓均高于對照組，DR組、SCH組、DR+SCH組收縮壓、舒張壓均高于DM組，DR+SCH組收縮壓、舒張壓均高于DR組、SCH組，差異均有統計學意義(P<0.05)。DM組、DR組、DR+SCH組DM病程比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中DR組、DR+SCH組DM病程均大于DM組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2各組檢測指標比較5組TG、TC、LDL-C、HbA1c、TSH、RBP4、Hcy、Cys-C比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中DM組、DR組、SCH組、DR+SCH組TG高于對照組，DR組、SCH組、DR+SCH組TG高于DM組，SCH組、DR+SCH組TG高于DR組，DR+SCH組TG高于SCH組；DR組、SCH組、DR+SCH組TC高于對照組，DR+SCH組TC高于DM組、DR組、SCH組；DR組、SCH組、DR+SCH組LDL-C高于對照組，SCH組、DR+SCH組LDL-C高于DM組，DR+SCH組LDL-C高于DR組、SCH組；DM組、DR組、SCH組、DR+SCH組HbA1c高于對照組，DR組、DR+SCH組HbA1c高于DM組，SCH組HbA1c低于DM組，SCH組HbA1c低于DR組，DR+SCH組HbA1c高于SCH組；SCH組、DR+SCH組TSH高于對照組、DM組、DR組；DM組、DR組、SCH組、DR+SCH組RBP4高于對照組，DR組、DR+SCH組RBP4高于DM組，SCH組RBP4低于DR組，DR+SCH組高于DR組、SCH組；DM組、DR組、SCH組、DR+SCH組Hcy高于對照組，DR組、DR+SCH組Hcy高于DM組，SCH組Hcy低于DM組、DR組，DR+SCH組Hcy高于DR組、SCH組；DM組、DR組、SCH組、DR+SCH組Cys-C高于對照組，DR組、DR+SCH組Cys-C高于DM組，SCH組Cys-C低于DM組、DR組，DR+SCH組Cys-C高于DR組、SCH組，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3不同DR分期患者RBP4水平比較120例DR(包括單純DR以及DR合并SCH)患者中，NPDR74例，PDR46例。PDR患者RBP4、Hcy及Cys-C水平均高于NPDR患者，差異均有統計學意義(P<0.01，見表3)。

Table3ComparisonofRBP4levelbetweenNPDRpatientsandPDRpatients

DR分期例數RBP4(mg/L)Hcy(μmol/L)Cys-C(mg/L)NPDR7448.9±13.614.7±1.51.78±0.27PDR4679.3±20.819.8±2.32.35±0.38t值 4.2763.0153.216P值<0.0010.0030.001

注：NPDR=非增殖期DR，PDR=增殖期DR

2.4不同程度SCH患者RBP4水平比較120例SCH(包括單純SCH以及SCH合并DR)患者中，輕度SCH 78例，重度SCH 42例。重度SCH患者RBP4、Hcy及Cys-C水平均高于輕度SCH患者，差異均有統計學意義(P<0.01，見表4)。

表1　各組一般資料比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與DM組比較，bP<0.05；與DR組比較，cP<0.05；與SCH組比較，dP<0.05；e為χ2值；-表示無此數據；BMI=體質指數，ALT=丙氨酸氨基轉移酶

表2　各組檢測指標比較±s)

注：與對照組比較，aP<0.05；與DM組比較，bP<0.05；與DR組比較，cP<0.05；與SCH組比較，dP<0.05；TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HbA1c=糖化血紅蛋白，TSH=促甲狀腺激素，RBP4=視黃醇結合蛋白4，Hcy=半胱氨酸，Cys-C=胱抑素C

Table4ComparisonofthelevelsofRBP4betweenmildSCHpatientsandsevereSCHpatients

SCH程度例數RBP4(mg/L)Hcy(μmol/L)Cys-C(mg/L)輕度7841.7±14.610.4±1.31.17±0.22重度4273.2±19.718.2±2.42.29±0.47t值4.0332.7063.591P值<0.0010.0020.001

2.5相關性分析對所有糖尿病患者(包括單純DM和DR)各檢測指標間的關系進行Pearson相關分析顯示，血清TG、LDL-C、TSH、收縮壓及DM病程與RBP4均呈正相關(r=0.482、0.573、0.826、0.417、0.746，P<0.001)。

2.6DR危險因素的Logistic回歸分析以DM患者是否發生DR為因變量，以年齡、性別、身高、BMI、血壓、DM病程、TG、TC、LDL-C、HbA1c、TSH、RBP4、Hcy、Cys-C為自變量，行Logistic回歸分析，結果顯示，RBP4、TG、HbA1c、收縮壓和DM病程是影響2型糖尿病患者發生DR的因素(P<0.05，見表5)。

表52型糖尿病患者發生DR影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 5Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for DR in T2DM patients

影響因素βSEWaldχ2值P值OR95%CIRBP40.3820.1467.3610.0281.497(1.064,1.863)TG0.8590.0978.1400.0311.392(1.207,1.905)HbA1c0.0791.1376.1050.0421.036(1.000,1.053)收縮壓0.2280.6185.9170.0291.607(1.205,1.937)DM病程1.3070.2692.6430.0183.064(1.864,9.621)

3討論

DR是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，在我國糖尿病人群中患病率高達43.1%[10]，早期出現視網膜后極部散在微血管瘤和小點狀或小片狀出血，隨著病情的發展，可出現白色或黃白色滲出，視網膜上形成廣泛的新生血管及纖維結締組織增生，勢必影響患者視力甚至導致失明，嚴重影響了患者的生活質量[11]，但是目前為止重癥DR尚缺乏有效的治療手段。因此，盡早發現危險因素并給予及時的干預措施，對防止DR的發生、延緩DR的發展具有十分重要意義。

本研究結果顯示，DR患者血脂、血壓、RBP4、Hcy、Cys-C均較單純DM患者及體檢健康者明顯升高，而且PDR又較NPDR患者的RBP4、Hcy、Cys-C水平升高，隨著DR患者的病程進展血清RBP4水平進行性升高，與Li等[12]研究結果一致，由此推測RBP4可能參與了DR的發生、發展，也有可能成為診斷DR和判斷DR嚴重程度的新指標。RBP4是新近發現的一種脂肪源性細胞因子，主要來源于脂肪細胞和肝細胞，與胰島素抵抗(IR)、肥胖及多種心腦血管危險因素密切相關。研究發現過高水平的RBP4可通過減低胰島素受體底物1-絡氨酸氧化磷酸化和關鍵酶磷脂酰肌醇3-激酶的活性而產生IR[13]，從而導致血管內皮細胞中胰島素活性降低，血管舒張因子釋放減少，微血管舒張功能障礙，血管內皮細胞功能受損，毛細血管壁通透性增加，最終導致DR的發生及發展[11]。本研究還發現DR合并SCH患者的RBP4、Hcy、Cys-C水平均高于單純DM、DR、SCH患者及健康體檢者，合并SCH患者血脂代謝紊亂更顯著，因為SCH患者的FT3、FT4雖然均在參考范圍，但其水平均較體檢健康者減低，甲狀腺素一方面促使肝臟膽固醇的合成，另一方面促進膽固醇及其代謝產物從膽汁排泄[14]，當甲狀腺激素不足時，雖然膽固醇合成降低，但其排泄速度更低，使血中TG、TC、LDL-C濃度增高；此外甲狀腺功能低下時，血清TC水平增高，肝細胞表面的LDL-C受體表達下降，流向肝臟的游離脂肪酸增多導致極低密度脂蛋白膽固醇產生增多，繼而形成高脂血癥[15]。脂質代謝紊亂是AS形成的主要危險因素，血管內皮細胞損傷及功能障礙是AS形成的起始和關鍵環節[16]。另外，SCH患者較高的TSH不僅可以直接誘導并加劇氧化應激、加重IR、損傷血管內皮細胞、改變血流動力學、加速AS[17-18]，而且過高的TSH還具有上調炎性細胞因子表達而誘導炎性反應的作用[19]。Weiss等[20]研究發現SCH患者更容易發生AS，而且在TSH>10 mU/L時AS更顯著，與本研究中發現的重度SCH患者較輕度SCH患者的血清RBP4、Hcy、Cys-C水平明顯升高相吻合。可能正是因為DR合并SCH患者血脂紊亂、AS、氧化應激、IR、炎性反應較單純DM、單純DR、單純SCH及體檢健康者更顯著，才導致其血清RBP4、Hcy、Cys-C水平明顯增高，也由此加速了患者的眼底基底膜增厚、微血管瘤形成、內皮細胞增生、血-視網膜屏障破裂、毛細血管閉塞，從而加重了病變視網膜組織的缺血缺氧，促進了DR的發展。本研究Pearson相關分析顯示，DR患者血清RBP4的水平與血清TG、LDL-C、TSH、收縮壓和DM病程呈正相關，與Kim等[21]研究結果類似；Logistic回歸分析顯示，RBP4、TG、HbA1c、收縮壓和DM病程是2型糖尿病患者發生DR的獨立危險因素，因此DM患者應注意調整生活方式(如低鹽低脂飲食、保持情緒穩定等)、積極綜合治療使血糖、血脂、血壓全面達標，同時注意檢測患者的甲狀腺功能，對合并SCH尤其是RBP4水平較高的患者，應及時給予干預措施以預防DR的發生、延緩其發展。

綜上所述，DR合并SCH患者的RBP4水平明顯升高，并與DR分期及SCH嚴重程度相關，DR患者血清RBP4的水平與TG、LDL-C、TSH、收縮壓和糖尿病病程呈正相關，RBP4、TG、HbA1c、收縮壓和糖尿病病程是糖尿病發生DR的獨立危險因素，RBP4可能成為DM發生DR的預測因子和判斷DR嚴重程度的重要指標。但由于本研究觀察的樣本量較少，時間較短，RBP4、SCH對DR發生、發展的具體機制以及藥物干預對RBP4水平、DR進展的影響等方面還需做更深入的研究。

作者貢獻：趙亮進行研究設計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；武昌進行研究實施、評估、資料收集；趙軍進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

Change of Serum RBP4 Level in Patients With Diabetic Retinopathy Combined With Subclinical Hypothyroidism and Its Influence on Diabetic Retinopathy

ZHAOLiang，WUChang，ZHAOJun.

DepartmentofEndocrinology，HedongDistrictPeople′sHospital，Linyi276034，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the change of serum retinol binding protein 4(RBP4)level in patients with diabetic retinopathy(DR)and subclinical hypothyroidism(SCH)and its effects on DR.MethodsWe selected 60 DM patients(DM group)，60 DR patients(DR group)，60 SCH patients(SCH group)and 60 patients with both DR and SCH(DR+SCH group)who received treatment in the outpatient department or hospitalized in Hedong District People′s Hospital of Linyi from January 2013 to June 2015.And we also enrolled 60 healthy people with normal blood glucose and thyroid function as control group in the same period.We recorded gender，age，blood pressure，BMI，HbA(1c)，TG，TC，LDL-C，Hcy，Cys-C，TSH and RBP4 level of each group.ResultsThe five groups were significantly different in TG，TC，LDL-C，HbA(1c)，TSH，RBP4，Hcy and Cys-C (P<0.05)；DR+SCH group was higher than DM group，DR group，SCH group and control group in RBP4 level(P<0.05)；DR group was higher than DM group and control group in RBP4 level(P<0.05).Patients with proliferative diabetic retinopathy(PDR)were higher than patients with nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR)in the levels of RBP4，Hcy and Cys-C(P<0.01).Patients with severe SCH were higher than patients with mild SCH in the levels of RBP4，Hcy and Cys-C(P<0.01).Pearson correlation analysis showed that TG，LDL-C，TSH，systolic pressure and duration of DM were positively correlated with RBP4(r=0.482，0.573，0.826，0.417，0.746；P<0.001).Logistic regression analysis showed that RBP4，TG，HbA(1c)，systolic pressure and duration of DM were influencing factors for DR in T2DM patients(P<0.05).ConclusionDR combined with SCH causes notable increase in the RBP4 level and is related with DR staging and SCH severity；RBP4，TG，HbA(1c)，systolic pressure and the duration of diabetes are independent risk factors for DR.

【Key words】Diabetes mellitus，type 2；Diabetic retinopathy；Subclinical hypothyroidism；Retinol binding protein 4；Thyrotropin

(收稿日期：2015-10-09；修回日期：2015-12-20)

【中圖分類號】R 587.26R 581.2

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.008

通信作者：趙亮，276034山東省臨沂市河東區人民醫院內分泌科；E-mail：zhaoliang.0066@163.com

基金項目：國家863計劃子課題(2014AA022304)