用現代科學促進中醫藥發展

屠鵬飛

中藥藥效物質與作用機制研究是中醫藥研究的基礎

中藥藥效物質與作用機制研究是指在中醫藥理論指導下，采用現代生命科學、藥學、信息學、化學等學科的理論和研究方法，闡明中藥傳統功效相關的藥效成分、作用途徑和作用靶點，詮釋傳統功效的藥效物質及其作用機制，發現新用途。它是詮釋中醫藥理論的重要研究內容，是中藥質量控制、資源學和體內藥物代謝等研究的基礎，也是中藥創新藥物發現的關鍵工作。因此，中藥藥效物質與作用機理研究對中醫藥研究具有非常重要的作用。

第一，中藥體內藥效物質研究是闡明中藥藥效物質的有效途徑。

中藥藥效物質研究已有近80年的歷史，對中藥尤其是單味中藥物質基礎的研究取得了很大成就，人參、丹參、黃連、麻黃等一大批常用中藥的化學成分已基本清楚。傳統中藥藥效物質的研究方法是通過分離純化中藥中的化學成分，在鑒定其結構基礎上，再進行生物活性篩選，從而揭示中藥作用的物質基礎；或以活性為導向進行化學成分研究。這些研究方法往往都忽略了生物體內過程對中藥化學成分的結構轉化和/或代謝對藥效的影響。中藥大多口服給藥，其成分經口服后，一部分以原型的形式吸收入血，另一部分在胃腸道菌群和腸肝酶的作用下，發生轉化和/或代謝，使藥物在體內外的生物活性發生很大變化。有些化合物經代謝后生物活性顯著提高，如番瀉苷、黃芩苷、芍藥苷等；有些化合物經代謝后，活性降低或失去活性，如羥基華蟾毒精。因此，對中藥來說，只有闡明其吸收進入體內的物質及其生物效應（直接在腸道發揮作用的藥物除外），才能真正闡明中藥的藥效物質。

第二，中藥體內藥效物質研究“三部曲”。

中藥體內成分包括中藥中吸收入血的原型成分和體內代謝產物。中藥體內藥效物質研究也有近30年歷史，常規研究方法一般采用液質聯用等分析技術對體內成分進行分析，認為進入體內的成分就是藥效成分。這種研究方法存在以下問題：其一，液質聯用分析方法不能準確鑒定化合物的結構，尤其對于異構體；其二，中藥進入體內的成分不一定都是有效成分。鑒于此，我們總結長期中藥藥效物質研究經驗，提出中藥體內藥效物質研究“三部曲”，即：第一步，采用液質聯用等方法分析中藥體內成分，確定潛在的藥效成分；第二步，通過中藥原型成分分離和代謝產物制備等方法獲得體內潛在的藥效成分；第三步，采用體內外模型對體內潛在的藥效成分進行活性驗證和作用機理研究，最終闡明中藥體內真正的藥效物質。即：“體內潛在藥效成分的發現→體內潛在藥效成分的制備→體內潛在藥效成分的藥效驗證”三部曲。

第三，中藥活性成分的化學生物學研究是中藥藥效物質和作用機制研究的新方向。

化學生物學是采用化學方法研究生命科學的問題。通過化學生物學研究，發現小分子化合物的作用靶點和信號通路，既闡明化合物的作用機制，又有可能發現新的作用靶點和信號通路，對于創新藥物的發現和生命科學的發展具有重要意義。

中醫藥治療疾病具有與現代醫學不同的理論體系和治療方法。以中醫藥理論為指導，開展中藥活性成分的化學生物學研究，其發現的作用靶點和信號通路與化學生物學發現的作用靶點和信號通路有可能完全不同，因此有更多機會發現新的作用靶點和信號通路，不僅對于闡釋中藥藥效物質和作用機制具有重要意義，而且對于原創性創新藥物的發現也具有重要作用。因此，中藥活性成分的化學生物學研究將是中藥研究領域一個具有很好發展前景的新方向。

中藥是創新藥物發現的重要源泉

中醫藥具有完整理論體系和豐富臨床實踐，為中華民族的繁衍和健康做出了巨大貢獻。1000多種常用中藥和浩瀚的古今方劑都是臨床長期實踐的產物，具有確切的療效和較高的安全性，是中藥創新藥物發現不可多得的資源。在中醫藥理論指導下進行合理組方，更為中藥新藥的發現提供了廣闊空間。麻黃素、小檗堿、青蒿素、五味子甲素、黃芩苷、黃芩素、延胡索乙素、川芎嗪、青藤堿、甘草酸等一大批臨床一線使用的單體化合物藥物都是從傳統中藥中發現的。

在少數民族生活的偏遠山區，其疾病治療基本靠當地的草醫草藥，形成很多特色的民族藥物。民族藥物除了藏藥、蒙藥、維藥、傣藥有文字記載，其他基本上沒有文字記載，一般靠口述相傳?？谑鱿鄠鞯乃幬镆话闾幏捷^小或單方、藥效強、起效快，大膽使用有毒或峻烈的藥物，是有效成分或有效部位新藥發現的重要源泉。我國地域廣闊，地理環境復雜，很多山區和偏遠地區的人民治療疾病也基本上靠當地的草醫草藥，形成很多特色的民間藥物。與民族藥物相似，民間藥物也多數口述相傳。據不完全統計，我國有民族民間藥物近萬種，再加上靈活變化的方劑，為創新藥物的發現提供非常豐富的資源。石杉堿甲、丁苯酞、胡椒堿（抗癲靈）、燈盞乙素、山梔苷甲酯、8-O-乙酰山梔苷甲酯、胡黃連苷Ⅰ、胡黃連苷Ⅱ、蟾毒靈、雷公藤甲素、乙素等一批臨床使用的單體藥物或國際關注的活性化合物都來自于我國的民族民間藥物。

天然產物是植物、動物和微生物長期適應環境或與天敵斗爭中不斷進化形成的代謝產物，一般都具有生理作用，只不過人類尚未發現而已。同時，天然化合物具有明顯的結構多樣性和類藥性（Drug-like），這些化合物僅憑想象很難設計出來，通過化學方法也很難合成出來，如抗癌天然產物中的紫杉醇、喜樹堿、長春堿等。因此，從天然產物中發現活性成分或創新藥物的幾率明顯高于合成化合物。

綜上所述，中藥和民族、民間藥物是我國創新藥物發現的重要源泉。

（作者為北京大學藥學院教授）