新生血管性青光眼患者藥物聯合小梁切除術的安全性分析

王　飛，王理論

作者單位：(716000)中國陜西省延安市，延安大學附屬醫院眼科

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·臨床論著·

新生血管性青光眼患者藥物聯合小梁切除術的安全性分析

王飛，王理論

作者單位：(716000)中國陜西省延安市，延安大學附屬醫院眼科

Citation:Wang F, Wang LL.Safety of anti-VEGF drugs with trabeculectomy for neovascular glaucoma.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):837-840

摘要

目的：觀察抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物聯合小梁切除術治療新生血管性青光眼患者后其視力及眼壓變化，以探究此聯合治療方法的有效性和安全性。

方法：將2012-08/2014-08在我院眼科定期復查且隨訪時間>6mo的60例60眼青光眼患者采用隨機數字法均分為A組(觀察組)和B組(對照組)，觀察組給予玻璃體腔注射雷珠單抗聯合小梁切除術治療；對照組予以睫狀體冷凝術治療。術后觀察患者視力變化、眼壓、虹膜及房角新生血管等。

結果：視力：術后A組視力提高9眼顯著高于B組，視力下降5眼顯著低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。眼壓：A組術眼玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓無明顯下降，行小梁切除術后眼壓明顯下降并能基本保持平穩，術后1wk A組14.6±3.7mmHg顯著低于B組;B組患者治療后眼壓逐漸下降，手術1mo以后基本穩定。A組術后1、3、6mo眼壓水平分別顯著低于B組,差異有統計學意義(P<0.05),末次隨訪12mo末，A 組治療成功26眼(87%),有4眼眼壓>30mmHg，但患者癥狀減輕，顯著高于B組治療成功14眼(47%),13眼眼壓>30mmHg,癥狀減輕，3眼眼壓<7mmHg，眼球未萎縮,兩組治療成功率比較差異有統計學意義(P=0.026)。A組并發癥發生率(13%)顯著低于B組(67%)，差異有統計學意義(P<0.05)。

結論：抗VEGF藥物聯合小梁切除術治療新生血管性青光眼可提高患者視力、降低眼壓、緩解癥狀，安全性較好。

關鍵詞：血管性青光眼；抗VEGF藥物；雷珠單抗；眼壓；視力

引用：王飛，王理論.新生血管性青光眼患者藥物聯合小梁切除術的安全性分析.國際眼科雜志2016;16(5):837-840

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種以虹膜和房角出現新生血管為特征表現的，繼發于糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等缺血性視網膜疾病的難治性青光眼，是一種進行性視功能損害的嚴重眼病[1-3]。原發疾病已對視功能造成嚴重損傷，若患者未能及時發現或不積極治療，則就診時已處于病程晚期，常伴隨明顯角膜水腫及晶狀體、玻璃體等屈光介質混濁，因無法對導致新生血管的原發病變進行處理，常規藥物、手術治療效果差，成功率低，故新生血管性青光眼的有效治療一直是臨床難題[4-5]。采用多種治療手段眼壓仍控制不良，難以達到滿意效果，易引起視力喪失。有研究發現血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在新生血管性青光眼的發生發展中起關鍵作用，阻斷VEGF可明顯消退虹膜和房角的新生血管[6]。在治療新生血管性青光眼中時我院應用抗VEGF藥物(雷珠單抗,ranibizumab)聯合小梁切除術，取得較好療效。雷珠單抗是一種重組人單克隆抗 VEGF 抗體，它可以對抗VEGF的作用，減少血管通透性及新生血管的形成。現以抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體腔注射聯合小梁切除術治療新生血管性青光眼為例，將其有效性及安全性報告如下。

1對象和方法

1.1對象選取2012-08/2014-08在我院眼科定期復查且隨訪時間>6mo的60例60眼新生血管性青光眼患者為研究資料。原發病因包括視網膜中央或分支靜脈阻塞25例、糖尿病性視網膜病變31例、其他原因4例。其中男33例，女27例。年齡44.5±6.3歲。所有患者知情且同意本次研究，按照隨機數字法均分為A組(觀察組)30例30眼和B組(對照組)30例30眼，A組：男16例，女14例；年齡43.6±5.7歲；視網膜中央或分支靜脈阻塞13例，糖尿病性視網膜病變14例，其他原因3例；病程4.9±2.7a。B組：男17例，女13例；年齡45.5±4.6歲；視網膜中央或分支靜脈阻塞12例，糖尿病性視網膜病變14例，其他原因4例；病程5.2±1.6a。經統計學分析，兩組患者在年齡、性別、病因、病程等基本資料方面差別無統計學意義(P>0.05)，有可比性。納入標準：既往無青光眼手術史；局部應用2種或2種以上抗青光眼藥物后眼壓仍>30mmHg；術前視力在0.1以下；行裂隙燈顯微鏡、前房角鏡檢查，均可見虹膜2～4象限和房角新生血管，瞳孔4～7mm，后粘連，瞳孔緣色素外翻，對光反射遲鈍或消失。患者知情同意，簽定手術同意書，家庭經濟情況可能承受治療費用。排除標準：既往青光眼手術史或玻璃體腔注藥術者；術前血壓、血糖控制不良，不能耐受手術者；患者視力>0.1，或尚可行眼底激光治療者；隨訪時間<6mo者；以及其他原因不能接受睫狀體冷凝術治療的患者。

1.2方法

1.2.1治療方法A組給予玻璃體腔注射雷珠單抗聯合小梁切除術治療，B組給予睫狀體冷凝術治療。玻璃體腔注射雷珠單抗聯合小梁切除術治療：(1)30例30眼患者在充分知情同意下，按內眼手術準備，術前3d給予術眼左氧氟沙星滴眼液(4次/d)。手術室內行常規消毒，鹽酸奧布卡因表面麻醉，鋪無菌巾后以左氧氟沙星溶液(針劑原液)沖洗術眼結膜囊，待開瞼器順利置入后，于術眼前房穿刺順利后，抽出適量房水，在距角膜緣4mm處將雷珠單抗0.05mL(10mg/mL)注入玻璃體腔。拔出針頭后，用濕棉簽壓迫針口2min止血,于結膜囊內涂氧氟沙星眼膏后以紗布單眼遮蓋。(2)7d后觀察虹膜及房角新生血管情況,待血管消退后行小梁切除術，手術室內行常規消毒鋪無菌巾，局部浸潤麻醉后，作以上穹隆為基底的結膜瓣，鞏膜面燒灼止血，作以角膜緣為基底的1/2鞏膜厚度的梯形鞏膜瓣，大小約3mm×4mm，鞏膜瓣下放置絲裂霉素(0.4mg/mL)棉片約3min，后沖洗鞏膜瓣及結膜瓣下組織，顳側角膜緣行前房穿刺，放出適量房水降低眼壓，切除小梁組織1.5mm×2mm，并行虹膜根切術，將鞏膜瓣兩頂角縫合固定，后縫合球結膜，角膜穿刺處注入生理鹽水使前房恢復正常。術畢注射地塞米松2.5mg+阿托品0.1mL于結膜下，并涂妥布霉素地塞米松眼膏于結膜囊。睫狀體冷凝術治療：30例30眼患者在充分知情同意下，按內眼手術準備，術前3d術眼使用左氧氟沙星滴眼液(4次/d)。手術室內行常規消毒，鋪無菌巾后以左氧氟沙星溶液(針劑原液)沖洗術眼結膜囊，待開瞼器順利置入后，以20g/L利多卡因注射進行球后麻痹，使用CO2冷凍治療儀，在角膜緣后方約1.0mm處作270°冷凝，每象限冷凝3個點。各點冷凝時間為90s，冷凝溫度-70℃。

1.2.2不良反應玻璃體腔注射雷珠單抗后可能出現再發虹膜及房角新生血管，眼壓升高，此時可再次行玻璃體腔注射雷珠單抗聯合小梁切除+虹膜周切手術。小梁切除術后可并發前房出血、脈絡膜脫離、濾過泡滲漏、包裹性濾過泡等，經針撥及濾過泡周圍結膜下給予5-氟尿嘧啶注射液注射后可好轉。

1.2.3術后隨訪術后對兩組患者每月隨訪并行常規眼科檢查，共1～12(平均12±0.3)mo。

1.2.4重復注射標準以下情況出現2項時選擇重復注射治療:(1)視力下降>5個字母或自覺視力下降；(2) 光學相干斷層成像檢查顯示視網膜下或視網膜內積液存在；(3)黃斑區有新的出血病灶；(4) 熒光素眼底血管造影檢查顯示脈絡膜新生血管病灶滲漏增加或新病灶出現。

1.2.5 觀察指標觀察兩組患者眼壓、視力、虹膜新生血管、術后并發癥等。

評價標準[6]：眼壓以通用療效標準進行評定，術后眼壓穩定在7～22mmHg視為治療成功(眼壓均使用同一臺Goldmann眼壓計由同一經驗豐富醫生進行測定)。以術眼最后一次隨訪眼壓為準，計算成功率。視力以國際標準視力表測定，分為4等級:0.1≤視力<0.3，0.05≤視力<0.1，0.02≤視力<0.05，視力<0.02。術后術眼視力提高一等級視為視力提高，下降一等級視為視力降低，視力處于同一等級視為視力不變。以裂隙燈顯微鏡、前房角鏡檢查術眼虹膜及角膜新生血管情況：術后術眼虹膜2～4象限和房角新生血管消退為有效。

統計學分析：采用SPSS 13.0統計學軟件做數據處理。計量資料采用均數±標準差表示,注射前后、手術前后的平均眼壓比較采用配對t檢驗；計數資料的比較采用了χ2檢驗；術后1mo兩組患者術后視力比較運用Wilcoxon秩和檢驗；兩組患者術后眼壓比較運用重復測量數據的方差分析，若存在組間差異，應采用獨立樣本t檢驗；各組的時間差異比較，應采用兩兩比較的方法，如LSD-t檢驗、SNK-q檢驗等。以P<0.05為差異具有統計學意義。

表1兩組術后手術成功率比較

眼(%)

注：A組：觀察組，行玻璃體腔注射雷珠單抗聯合小梁切除術；B組：對照組，給予睫狀體冷凝術治療。

表2兩組患者術后眼壓比較

，mmHg)

注：A組：觀察組，行玻璃體腔注射雷珠單抗聯合小梁切除術；B組：對照組，給予睫狀體冷凝術治療。

2結果

2.1術后成功率患者60例60眼隨訪12mo，A組術后26眼眼壓降至正常，B組術后14眼眼壓降至正常，A組術后成功率(87%)顯著高于B組(47%)，兩者之間的差異有統計學意義(χ2=6.648，P=0.010) ，見表1。

2.2視力術后1mo A組視力提高者9眼(30%)，不變者16眼(53%)，下降5眼(17%)；B組視力提高者2眼(7%)，不變者13眼(43%)，下降15眼(50%)，在運用Wilcoxon秩和檢驗，差異具有統計學意義(Z=-3.098，P=0.002)，術后A組患者視力提高較B組好。

2.3眼壓A組術眼玻璃體腔注射雷珠單抗后眼壓無明顯下降，行小梁切除術后眼壓明顯下降，并能基本保持平穩。B組患者治療后眼壓逐漸下降，手術1mo以后基本穩定。末次隨訪時，A組治療成功26眼(87%),有4眼眼壓>30mmHg，但患者癥狀減輕；B組治療成功14眼(47%),13眼眼壓>30mmHg,癥狀減輕，3眼眼壓<7mmHg，眼球未萎縮。兩組治療成功率比較差異有統計學意義(χ2=4.287，P=0.026)。兩組術后眼壓水平經方差分析，其組間差異具有統計學意義(F=43.025，P=0.000),可進一步進行各時間點的組間差異比較，但兩組時間差異無統計學意義(F=1.951，P=0.154)，見表2。

2.4虹膜新生血管情況A組術后30例患者虹膜新生血管均不同程度消退，其中23例完全消退，3例可見細小新生血管萎縮，另有4例殘留有少量較粗大的新生血管。行小梁切除術后眼壓下降，可見有3例新生血管更為明顯，2wk后新生血管逐漸消退。治療3mo后，3例再次出現虹膜新生血管，但眼壓<20mmHg，患者要求繼續觀察，到末次隨訪時未出現眼球疼痛等，其中2例重復玻璃體腔注射雷珠單抗一次，此后新生血管消退后未再出現。B 組術后虹膜新生血管較前無明顯改變。

2.5并發癥A組2例術中前房出血，1例出現脈絡膜脫離，1例出現濾過泡滲漏，術后無明顯眼球疼痛、前房滲出，無淺前房、眼球萎縮，術前角膜水腫逐漸減輕。A組并發癥發生共4例(13%)。B組術后20例出現明顯的眼瞼水腫伴有眼痛、頭痛，6例前房出血，7例前房大量滲出，16例結膜、角膜水腫加重，無眼球萎縮出現。B組并發癥發生共20例(67%),經統計學分析，A組并發癥發生率顯著低于B組，差異有統計學意義(χ2=7.42，P<0.05)。

3討論

新生血管性青光眼是臨床上較常見且難治的青光眼之一，致盲率高達92.4%[7-8]。基本病理過程在于視網膜毛細血管閉塞形成無灌注區，導致視網膜缺血缺氧，刺激VEGF激增釋放，血管內皮細胞增生遷移，形成血管膜覆于虹膜及小梁表面，阻塞房角，導致眼壓升高。故VEGF在疾病的發生、發展過程中起著關鍵作用[9]。常規治療方法中常治療誘發NVG的原發病、全視網膜光凝消除視網膜缺血癥狀，藥物、小梁切除、睫狀體冷凝等控制眼壓。但臨床患者就診多因眼球疼痛難忍，此時已處于病程晚期，對原發疾病治療已難以逆轉病程，又因角膜水腫、前房滲出、瞳孔不能散大、視網膜嚴重出血、玻璃體積血、水腫等，常規全視網膜光凝治療已不可能。因此常出現常規藥物治療效果不佳，小梁切除術因術中、術后出血，操作困難，術后的濾過道會很快因新生血管增生、滲出，很快瘢痕化阻塞等而導致手術失敗。最后不得不為減輕患者嚴重眼球疼痛而采用睫狀體冷凝，甚至眼球摘除等破壞性手術。睫狀體冷凝是通過低溫效果，間接對睫狀上皮細胞進行破壞減少房水生成，從而降低眼壓。對晚期新生血管性青光眼有較好的臨床療效，其降眼壓效果穩定，一般術后1～3mo眼壓好的患者新生血管會有減退或留紅色血管條紋，是一種比較常用的治療手段，但手術反應大，視力差，手術中冷凍量不易控制，術后疼痛、水腫等并發癥明顯，甚至出現眼球萎縮等嚴重并發癥[10]，因此如何手術治療新生血管性青光眼有較好療效的同時又能控制其并發癥成為了臨床焦點。

雷珠單抗是一種重組人單克隆抗VEGF抗體，可對抗VEGF作用，使虹膜新生血管迅速消退、萎縮，降低眼壓，減少術中出血，為進一步青光眼手術創造良好條件，減少術后出血及濾過區瘢痕化風險。近年來,VEGF抑制劑作為抗新生血管生成治療藥物在臨床應用中取得了較滿意療效，有文獻報道在糖尿病視網膜病變等引起的NVG治療中有良好療效[11-12]。由于VEGF在虹膜新生血管的發生和生長過程中起關鍵作用，相關研究[13]證實新生血管性青光眼患者的前房中血管內皮因子水平升高，故通過降低血管內皮生長因子水平，可阻斷血管內皮生長因子的作用，將有可能使虹膜和房角的新生血管消退。本研究隨機選取60例60眼患者作為研究對象，觀察組采用先玻璃體腔注射雷珠單抗使虹膜和房角的新生血管消退，注藥后1wk行小梁切除術。統計治療A組成功26眼(87%),有4眼眼壓>30mmHg但患者癥狀減輕。對照組采用睫狀體冷凝術治療，低溫間接破壞睫狀上皮細胞，使房水生成減少，從而降低眼壓，但相比觀察組，其成功率較低，眼壓相對偏高。治療成功14眼(47%),13眼眼壓>30mmHg,癥狀減輕，3眼眼壓<7mmHg，眼球未萎縮。A組手術成功率顯著高于B組,差異有統計學意義(P=0.028)，這是在于單純注射雷珠單抗使新生血管消退后，眼壓仍比較高，所以待患者新生血管消退后，由于新生血管已消退，術中出血少，行小梁切除術治療，其手術難度降低，術后未出現前房積血。術中應用絲裂霉素C，同時因注入玻璃體腔內的雷珠單抗尚未代謝，既能抑制新生血管形成，又能抑制VEGF介導的炎癥相關血管滲漏，抑制了結膜濾過泡瘢痕形成，術后濾過泡形成良好，故A組成功率顯著高于對照組，視力提高者9眼，不變者16眼分別顯著高于B組，而視力下降5眼顯著低于B組。

此外，A組術后虹膜新生血管明顯消退，B組術后虹膜新生血管情況無改善，主要在于患者術后眼壓較術前明顯下降，考慮眼壓的下降可能能夠改善眼部的缺血缺氧狀態，而眼內壓下降增加，局部動脈有效灌注壓，改善脈絡膜的血液供應，一定程度地改善了眼部的缺血、缺氧狀態，所以部分病例未再出現虹膜新生血管，可見雷珠單抗聯合小梁切除術能顯著改善NVG患者術后虹膜新生血管情況。這與李娟等[13]對尚有視功能的16例NVG患者玻璃體腔注射bevacizumab(1.25mg/0.05mL)，2～3d后15例新生血管消退、萎縮，未出現藥物相關并發癥的研究結果相近。但bevacizumab的作用是暫時的[13]，隨著藥物在玻璃體腔的代謝減少，對于晚期患者，由于不能進行全視網膜光凝改變視網膜缺血、缺氧狀態，血管內皮生長因子可重新升高，病情出現反復，因此遠期療效仍需進一步觀察。

虹膜新生血管作為抗VEGF聯合小梁切除術治療新生血管性青光眼效果評價原因在于，患者原發疾病造成視網膜缺血缺氧，VEGF激增，虹膜及小梁表面有新生血管生成，阻塞房角，使眼壓升高，患者出現視力下降、眼痛等不適癥狀。本次研究，術中前房出血、脈絡膜脫離、濾過泡滲漏，術后眼球疼痛、前房滲出、淺前房、眼球萎縮、術前角膜水腫等并發癥發生率A組13%顯著低于B組67%，可見雷珠單抗為抗VEGF藥物，可明顯抑制虹膜新生血管生成，降低眼壓，緩解癥狀，同時減少了術中出血，降低了后期手術治療的難度，提高了手術成功率，較睫狀體冷凝術安全性好。

綜上所述，抗VEGF藥物聯合復合式小梁切除術治療NVG有效，能降低患者眼內壓，促進眼內新生血管迅速消退，提高視力，安全性好，但遠期仍然有濾過泡瘢痕化，并且長期效果并沒有進行隨訪，因為玻璃體腔一次性注射抗VEGF藥物并不是永久性的，要想獲得較長久的效果必須鏟除產生VEGF的原因或定期玻璃體腔注射抗VEGF藥物，故本次研究選取病例數較少，觀察時間較短，其長期療效有待進一步觀察及研究。

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Safety of anti-VEGF drugs with trabeculectomy for neovascular glaucoma

Fei Wang, Li-Lun Wang

Department of Ophthalmology, Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an 716000, Shaanxi Province, China

Correspondence to:Li-Lun Wang. Department of Ophthalmology, Yan’an University Affiliated Hospital, Yan’an 716000, Shaanxi Province, China. zipe1976@163.com

Received：2015-11-29Accepted：2016-04-12

Abstract

?AIM:To observe the changes of vision and intraocular press in patients with neovascular glaucoma after the treatment of anti-vascular endothelial growth factor(VEGF) drugs with trabeculectomy and to explore the effectiveness and safety of this combination therapy.

?METHODS:Sixty patients(60 eyes) with glaucoma went to our hospital from August 2012 to August 2014 and whose follow-up periods were >6mo were divided into two groups, group A(observation group) and group B(control group), by random number method. Observation group was treated with intravitreal injection of Ranibizumab and trabeculectomy. Control group was treated with cyclocryotherapy. The changes on visual acuity, intraocular pressure(IOP), neovascularization at iris and anterior chamber angle were observed.

?RESULTS:Postoperative visual acuity improved in 9 eyes in group A which was significantly more than that of group B(P<0.05) and decreased in 5 eyes in group A which was significantly less than that of group B(P<0.05). In group A, IOP after injection of ranibizumab did not decrease much, but IOP decreased significantly after trabeculectomy and kept stable. IOP of group A after treatment was 14.6±3.7mmHg which was lower than that of group B(P<0.05). IOP of group B decreased gradually after treatment, and kept stable after 1mo. IOP of group A at 1, 3 and 6mo was lower than those of group B at the same time point(P<0.05). At the final follow up of 12mo, 26 eyes(87%) were treated successfully with IOP>30mmHg in 4 eyes. But there were more patients with relieved symptoms in group A than in group B. Fourteen eyes (47%) were treated successfully in group B with IOP> 30mmHg in 13 eyes, symptoms were relieved and IOP<7mmHg in 3 cases(P=0.026). No ocular atrophied. The rate of complication in group A was 13%, which was significantly lower than that of group B(67%,P<0.05).

?CONCLUSION:The anti-VEGF drugs with trabeculectomy for neovascular glaucoma can improve visual acuity, reduce IOP, and relieve symptoms with high safety.

KEYWORDS:?neovascular glaucoma;anti-vascular endothelial growth factor drugs;ranibizumab;intraocular pressure;visual acuity

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.11

收稿日期：2015-11-29 修回日期： 2016-04-12

通訊作者：王理論，男，碩士研究生，副主任醫師，研究方向：眼底病.zipe1976@163.com

作者簡介：王飛，男，畢業于延安大學醫學院，主治醫師，研究方向：青光眼。