病理性近視脈絡膜新生血管抗VEGF治療期間黃斑中心凹下的脈絡膜厚度變化

袁建樹，吳　越，王育文

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·臨床研究·

病理性近視脈絡膜新生血管抗VEGF治療期間黃斑中心凹下的脈絡膜厚度變化

袁建樹，吳越，王育文

Citation:Yuan JS, Wu Y, Wang YW.Changes of subfoveal choroidal thickness after treated by Ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):905-908

摘要

目的：觀察高度近視脈絡膜新生血管抗VEGF治療期間的黃斑中心凹下的脈絡膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)變化，確定臨床與視力預后相關的脈絡膜參數。

方法：前瞻性、開放性研究。臨床確診病理性近視脈絡膜新生血管患者50例50眼納入研究。采用國際標準視力表、糖尿病視網膜病變早期治療研究(ETDRS)視力表測量矯正視力，同時行眼壓、檢眼鏡、眼底照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、光學相干斷層掃描(OCT)及三面鏡作相應檢查。治療前患眼EDTRS視力表視力0～69個字母，平均視力29.69±13.46個字母。所有患眼行玻璃體腔注射雷珠單抗0.05mL，每月隨訪，觀察抗VEGF治療期間的黃斑中心凹下的脈絡膜厚度變化、確定與視功能相關的脈絡膜參數。

結果：所有患者平均玻璃體腔注射2.47±2.23次。末次隨訪時平均矯正視力較治療前提高13.62±8.98個字母，差異有統計學意義(t=6.69，P<0.05)；治療前、治療后1、6、12mo，患眼平均SFCT分別為81.48±61.62、79.63±60.98、77.92±61.26、78.34±59.48μm，較治療前分別降低了2.09±8.93、3.68±7.42、3.16±6.95μm。治療后1mo平均SFCT與治療前比較，差異無統計學意義(t=0.95，P>0.05)；治療后6、12mo平均SFCT與治療前比較，差異有統計學意義(t=2.34、2.61，P<0.05)。24眼(48%)復發，平均每眼復發1.39±1.23次，SFCT自治療后1mo的75.7±51.6μm到復發時的84.4±55.9μm(比治療后1mo的厚度增加11.5%)，差異有統計學意義(P<0.05)。26眼(52%)無復發眼，治療后1mo 85.3±52.7μm，6mo 83.6±50.5μm及12mo 84.2±54.2μm ，各時間點SFCT兩兩比較，差異均無顯著的改變(P>0.05)。隨訪期間未發現治療相關的全身及眼部嚴重并發癥。

結論：玻璃體腔注射ranibizumab治療病理性近視脈絡膜新生血管療效顯著、安全性高；抗VEGF治療(雷珠單抗注射)使病理性近視脈絡膜新生血管患眼SFCT下降，而CNV復發時表現為SFCT增厚，SFCT的增厚可能是CNV活動期的評估指標。

關鍵詞：病理性近視；雷珠單抗；CNV；中心凹下脈絡膜厚度；光學相干斷層掃描；早期治療研究

引用：袁建樹，吳越，王育文.病理性近視脈絡膜新生血管抗VEGF治療期間黃斑中心凹下的脈絡膜厚度變化.國際眼科雜志2016;16(5):905-908

0引言

在病理性近視眼中，隨著病情進展，各種退行性變化如脈絡膜視網膜萎縮、漆裂樣紋、葡萄腫的形成、眼軸延長引起血流改變導致的脈絡膜血管的減少[1-3]、脈絡膜新生血管不斷增加。有研究報道10%～11%病理性近視患者在11～12a內發生脈絡膜新生血管(CNV)，因而CNV是導致病理性近視人群嚴重視力損害的常見并發癥[4]。已有報道稱CNV經抗VEGF治療后顯示明顯的黃斑中心凹下的脈絡膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)降低[5-7]，但很少有研究描述病理性近視CNV經抗VEGF治療后脈絡膜厚度的改變，Sayanagi等[8]報道抗VEGF治療后脈絡膜厚度出現了短暫的變薄，在這些研究中由于樣本量小和隨訪期限較短，經治療后脈絡膜的改變仍然不明確，CNV活動期的變化與脈絡膜厚度的改變之間的相關性也不甚明確。由于EDI-OCT技術為無創、可重復性好，能更精確的評估脈絡膜的橫斷結構及其厚度，我們根據脈絡膜的組織解剖學特點，采用該技術對病理性近視CNV患眼的SFCT進行了測量, 為脈絡膜血管滲透性的改變提供客觀的、可量化的新證據，明確脈絡膜厚度變化與CNV活動的相關性，以期對復發病例進行更早期的干預。

1對象和方法

1.1對象前瞻性、開放性研究。我院2013-08/2014-10確診為病理性近視黃斑區脈絡膜新生血管患者50例50眼納入本次研究。其中男19例19眼，女31例31眼，年齡27～75(平均61.83±11.98)歲。發病到接受治療時間為1wk～2a，平均病程為6.94±5.69mo。參照文獻[9-11]確定納入標準：(1)年齡大于18歲；(2)屈光度≥-6.00D，眼軸≥26.5mm，眼底呈現豹紋狀、漆裂紋、盤周脈絡膜萎縮灶等病理性近視改變；(3)黃斑中心凹下或中心凹旁活動性脈絡膜新生血管病灶；(4)3mo前未接受過PDT或抗VEGF治療。眼底檢查可見視盤周邊萎縮弧，豹紋狀眼底改變，黃斑部可見出血水腫，FFA檢查可見CNV滲漏伴或不伴視網膜下出血，OCT檢查可見黃斑部視網膜水腫，中心凹下或中心凹旁CNV形成。排除標準：(1)老年性黃斑變性、血管樣條紋、外傷、脈絡膜炎等其他原因引起的黃斑區脈絡膜新生血管；(2)眼表存在未控制的炎癥；(3)合并糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈阻塞等視網膜血管性疾病；(4)合并葡萄膜炎、視網膜色素上皮撕裂、急性眼內感染、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變；(5)無法控制的高眼壓或青光眼；(6)既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物或曲安奈德及3mo內曾接受PDT治療者；(7)伴有心肺功能不全等全身疾病者；(8)既往曾行近視激光、視網膜脫離術者。

1.2方法所有患者檢查視力、眼壓、驗光、裂隙燈、檢眼鏡、眼A超、眼B超、三面鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)和或吲哚青綠眼底血管造影(ICGA)及相干光斷層掃描(OCT)。視力均采用國際標準視力表、糖尿病視網膜病變早期治療研究(ETDRS)視力表檢查矯正，由2名經培訓的驗光師完成。OCT為德國蔡司彩色頻域Cirrus HD-OCT，SFCT測量采用EDI技術，以6mm的掃描線對黃斑區后極部進行0°掃描，每張OCT像均由100個掃描圖疊加成像。以黃斑區中心凹視網膜最薄點為中心凹標志，SFCT值界定為黃斑中心凹處視網膜色素上皮外界和鞏膜層內界之間的垂直距離。OCT由2名獨立的指定醫生測量，每位醫生對每個樣本測量3次，取平均值。眼底彩色照相為日本KOWAa-D免散瞳眼底照相機。FFA和(或)ICGA檢查采用德國海德堡共聚焦激光眼底造影儀HRA-2，所有眼底彩照和造影檢查由2位專門指定醫生完成。依據多數研究采用的(1+PRN)治療方案[10-12]，治療前所有患者簽署知情同意書，均被告知治療可能發生的風險，如結膜下出血、眼壓升高、色素上皮撕裂、眼內炎、視網膜脫離、動脈血栓栓塞等。注射后并沒有執行嚴格的每月隨訪，平均總隨訪次數為12.5次，無1例失訪。每次隨訪均采用與治療前相同的設備和方法行視力、眼壓、檢眼鏡和OCT檢查。行FFA檢查42眼。如OCT檢查發現黃斑區視網膜內或視網膜下積液復發，FFA檢查發現病灶滲漏或視力下降，變形加重視為需要接受重復注射[10-11]。

統計學分析：采用SPSS 18.0統計軟件行統計學分析。各時間點視力、SFCT變化采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般情況患者平均球鏡的屈光不正是-10.9±6.8 (-20.8～-6.0) D，平均眼軸28.9±1.8 (26.3～32.3)mm，中心凹下和中心凹旁CNV分別是39眼(78%) 和11眼(22%)。隨訪期間抗VEGF治療次數平均2.47±2.23次。

2.2矯正視力情況治療前、治療后1、6、12mo，患眼平均矯正視力分別為32.69±13.12、44.76±14.11、45.31±14.79、46.26±13.57個字母，治療后1、6、12mo視力較治療前分別提高了11.69±7.12、12.77±6.91、14.45±8.33個字母，差異均有統計學意義(t=7.18、11.32、8.34,P<0.05)；末次隨訪時平均矯正視力為46.49±14.49個字母,較治療前提高13.62±8.98個字母，差異有統計學意義(t=6.69，P<0.05)。

2.3 SFCT變化治療前、治療后1、6、12mo，患眼平均SFCT分別為81.48±61.62、79.63±60.98、77.92±61.26、78.34±59.48μm，較治療前分別降低了2.09±8.93、3.68±7.42、3.16±6.95μm。治療后1mo平均SFCT與治療前比較，差異無統計學意義(t=0.95，P>0.05)；治療后6、12mo平均SFCT與治療前比較，差異有統計學意義(t=2.34、2.61，P<0.05)。

2.4 CNV復發情況患者24眼(48%) CNV復發，平均每眼復發1.39±1.23次，SFCT自治療后1mo的75.7±51.6μm到復發時的84.4±55.9μm(比治療后1mo的厚度增加11.5%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。26眼(53%)CNV無復發，治療后1mo 85.3±52.7μm、6mo 83.6±50.5μm及12mo 84.2±54.2μm，各時間點SFCT兩兩比較，差異均無顯著的改變,無統計學差異(P>0.05)，見圖2。

2.5視網膜水腫情況治療后大多數患眼視網膜水腫較治療前消退明顯，RPE信號紊亂，少數患眼視網膜水腫消退不明顯。期間觀察到16例患者出現后極部脈絡膜萎縮的變化，其中9例原脈絡膜萎縮區域擴大，5例出現CNV周圍的萎縮灶或原萎縮灶擴大，2例出現中心凹纖維疤痕形成。

2.6隨訪情況隨訪期間未見視網膜脫離、視網膜撕裂、眼壓持續升高、眼內炎等與治療相關的嚴重并發癥，未見全身嚴重不良反應發生。

3討論

眾所周知，病理性近視患者黃斑區CNV發生、發展的病理基礎是眼部異常血管的增生，主要與VEGF因子的調節與表達密切相關。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物(intravitreal anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody ranibizumab,IVR)可以穿透視網膜各層進入脈絡膜，引起脈絡膜毛細血管窗孔減少，降低脈絡膜的滲透性，從而對脈絡膜功能產生影響[13-14]。Ranibizumab是抗VEGF單克隆抗體片段，抗VEGF治療高度近視CNV的長期療效在國內外已有許多研究報道。

本研究參照國外相關文獻制定嚴格的入選、排除標準及重復注射指標[9-12]，對病理性近視CNV患者50例50眼進行ranbizumab注射前后的隨訪觀察，結果顯示末次隨訪時視力較前提高，BCVA從基線的32.69±13.12個字母到1mo的44.76±14.11個字母，6mo的45.31±14.79個字母，12mo的46.26±13.57個字母，提示玻璃體腔注射ranibizumab治療病理性近視脈絡膜新生血管療效顯著，與Ruiz-Moreno等的研究結果相似[15]。

脈絡膜作為外層視網膜主要的營養供應來源，其血管系統的正常結構與功能對于視網膜顯得尤為重要，觀察脈絡膜形態有助于進一步了解視網膜脈絡膜疾病的病理生理過程。類似中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患眼玻璃體腔注射貝伐單抗后的脈絡膜改變，IVR治療后患眼的SFCT存在不同程度的變薄，這可能與IVR使脈絡膜血管滲透性降低有關。已有研究認為SFCT可反映脈絡膜循環的功能及脈絡膜毛細血管數量，即SFCT是脈絡膜循環功能的一項有效預測指標[16]。Maruko等[17]在息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)患者中基線的SFCT較正常眼厚，認為脈絡膜厚度的增高可能與脈絡膜的通透性增加有關。

圖1復發病例不同時段SFCT值。

圖2未復發病例不同時段SFCT值。

抗VEGF藥物使玻璃體腔內VEGF的濃度下降致CNV減退[6，18]，SFCT的降低可能是抗VEGF藥物通過降低一氧化氮使脈絡膜血管收縮，降低脈絡膜的通透性[19]。SFCT降低可能進一步降低滲出型改變，脈絡膜變薄與視網膜色素上皮萎縮有關。本次研究結果顯示高度近視黃斑區CNV在抗VEGF治療后6mo SFCT降低，支持上述理論。本研究中第一次復發時間平均為5mo左右，復發病例在CNV復發時顯示SFCT顯著增加，而未復發病例在抗VEGF治療后6、12mo內SFCT仍無增厚，提示脈絡膜滲透性增加和CNV復發時脈絡膜的水腫可能會增加脈絡膜厚度，我們是否可以推測在復發的病理性近視黃斑區CNV患眼由于VEGF上調使血管擴張、通透性增加，再次導致SFCT的增厚。

本研究結果表明，抗VEGF治療使病理性近視黃斑區脈絡膜新生血管患眼SFCT下降,但隨著CNV的復發SFCT會隨之增加。病理性近視CNV眼脈絡膜厚度的增加可能反映CNV的復發。如果這些結果在今后的研究中被證實，SFCT可能成為一個藥物選擇和隨訪評估的相關參數，作為與CNV復發相關的治療策略，我們需要更大樣本量的前瞻性研究來證實。

雖然CNV的活動性可能隨著抗VEGF治療下降，高度近視CNV眼視力喪失的原因可能與其他的病因相關，如高度近視脈絡膜萎縮、視網膜下的纖維化和白內障[20]，這些情況可能在抗VEGF治療后視力改善不明顯。再者，在高度近視CNV眼中RPE的萎縮更明顯[18]，這在視功能上使得抗VEGF治療效果更局限。視力預后與脈絡膜厚度改變的相關性可能被其他視力喪失的原因混淆，如高度近視CNV視網膜脈絡膜萎縮。

我們的研究結果仍存在一些局限性：(1)患者數量較少，研究的隨訪周期的變化影響了抗VEGF治療后視力預后評估的精確性及與之相關的SFCT變化。(2)目前還沒有測量脈絡膜厚度的精準軟件，SFCT的測量由兩名獨立的觀察者采用儀器自帶的卡尺手動測量，雖然經數次測量取得平均值，但不可避免會存在一定誤差。新的自動分析軟件可能會降低偏差并減少測量脈絡膜厚度的次數。

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Changes of subfoveal choroidal thickness after treated by Ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia

Jian-Shu Yuan，Yue Wu，Yu-Wen Wang

Foundation item:Medical and Health Research Project from Public Health Department of Zhejiang Province(No.2013KYA186)

Department of Ophthalmology，Ningbo No.6 Hospital，Ningbo 315040，Zhejiang Province, China

Correspondence to:Jian-Shu Yuan. Department of Ophthalmology，Ningbo No.6 Hospital，Ningbo 315040，Zhejiang Province, China. nb6yyk@163.com

Received：2016-02-03Accepted：2016-04-14

Abstract

?AIM：To observe the change of subfoveal choroidal thickness(SFCT) after intravitreal injections of anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody Ranibizumab in patients with choroidal neovascularization(CNV) secondary to pathologic myopia(PM) and to research the relation between visual acuity and SFCT.

?METHODS:This was a prospective, contrast, open-label study．Fifty pathologic myopia patients with CNV (50 eyes) were recruited in this study. Before the injection，best-corrected visual acuity detected by visual chart from Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study(ETDRS)，non-contact tonometer，ophthalmoscope，fundus photography, fundus fluorescein angiograph(FFA)and optical coherence tomography(OCT)examination were necessary. All affected eye were treated with intravitreal ranibizumab 0.05mL. Following up for 12mo, the changes of visual acuity and SFCT were compared before and after treatment, also the relation between them.

?RESULTS:All eyes received an average of 2.47±2.23 injections，the final vision of follow-up increased by 13.62±8.98 letters than that before(t=6.69，P<0.05). The SFCT before therapy, 1, 6 and 12mo after treatment were 81.48±61.62, 79.63±60.98, 77.92±61.26 and 78.34±59.48μm and respectively decreased by 2.09±8.93, 3.68±7.42, 3.16±6.95μm compare to pre-treatment．The difference on SFCT at 1mo was not significant compared to before treatment(t=0.95,P>0.05)．While after 6 and 12mo，the differences were significant(t=2.34, 2.61;P<0.05). Twenty-four eyes (48%) were with recurrence, mean recurrence times were 1.39±1.23. The SFCT increased from 75.7±51.6μm at 1mo to 84.4±55.9μm(by 11.5%) when recurred, there were significant differences(P<0.05). Twenty-six eyes (52%) were not with recurrence. The SFCT at 1, 6 and 12mo after treatment were 85.3±52.7, 83.6±50.5 and 84.2±54.2μm, there were no significant differences with multiple comparison(P>0.05).There were no serious systemic or local side effects during the follow up.

?CONCLUSION:Intravitreal ranibizumab for CNV secondary to pathologic myopia is safe and can improve the visual acuity．Intravitreal injections of ranibizumab can induce SFCT reduction for CNV secondary to pathologic myopia．We hypothesized that increase of SFCT may be one of evaluation index for CNV activity.

KEYWORDS:?pathologic myopia;ranibizumab;choroidal neovascularization; subfoveal choroidal thickness;optical coherence tomography;Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.28

收稿日期：2016-02-03 修回日期： 2016-04-14

通訊作者：袁建樹.nb6yyk@163.com

作者簡介：袁建樹，畢業于溫州醫學院，碩士，主任醫師，副院長，研究方向：眼底病、青光眼、白內障。

基金項目：浙江省衛生廳醫藥衛生一般研究計劃(No.2013KYA186)
作者單位：(315040)中國浙江省寧波市第六醫院眼科