氧化還原響應(yīng)型樹(shù)枝狀大分子的制備及釋藥性能研究*

余麗麗，尤　靜，姚　琳，梁　飛

(1. 西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院， 西安 710021；

2. 北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

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氧化還原響應(yīng)型樹(shù)枝狀大分子的制備及釋藥性能研究*

余麗麗1,2，尤靜1，姚琳1，梁飛1

(1. 西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院， 西安 710021；

2. 北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

摘要：以乙二胺(EDA)、丙烯酸甲酯(MA)、聚乙二醇單甲醚-1900(mPEG-1900)、胱胺二鹽酸鹽為原料合成兩親樹(shù)枝狀大分子體系(mPEG-G4.0，mPEG-G(S-S)3.0，mPEG-G(S-S)4.0)，通過(guò)傅里葉紅外(FT-IR)確定聚合物的結(jié)構(gòu)，以阿霉素(DOX)為模型分子研究該藥物載體的包載和藥物釋放情況，獲得樹(shù)狀大分子的特點(diǎn)、性質(zhì)及對(duì)氧化還原的敏感性。結(jié)果表明mPEG-G4.0膠束、mPEG-G(S-S)3.0膠束、mPEG-G(S-S)4.0膠束的粒徑均在670 nm以下，且均具有良好的藥物包載性能。載有DOX的mPEG-G(S-S)3.0，mPEG-G(S-S)4.0膠束在高的濃度GSH條件下藥物釋放速度較快，具有顯著的氧化還原敏感性。

關(guān)鍵詞：樹(shù)枝狀大分子；氧化還原敏感；體外釋藥；阿霉素

1引言

氧化還原敏感型兩親高分子材料具有良好的生物相容性，能夠自組裝形成膠束[1]，且對(duì)生物體內(nèi)的氧化還原電位的差異可做出響應(yīng)[2]，因此是藥物載體材料的研究熱點(diǎn)之一。二硫鍵是該類藥物載體材料中最為常見(jiàn)的敏感性基團(tuán)[3]，這是由于二硫鍵(S-S)可根據(jù)生物體內(nèi)還原型谷胱甘肽(GSH)的濃度變化發(fā)生斷裂生成巰基，進(jìn)而引發(fā)藥物的釋放[2]。

樹(shù)枝狀大分子具有規(guī)整對(duì)稱的結(jié)構(gòu)[4]，分子內(nèi)具有立體的孔腔結(jié)構(gòu)，因此常被研究用作藥物載體材料[5-6]。通過(guò)在樹(shù)枝狀大分子結(jié)構(gòu)中引入親水性的外殼，可獲得具有兩親結(jié)構(gòu)的樹(shù)枝狀大分子，該兩親分子可自組裝形成納米膠束，既具備了樹(shù)枝狀分子的良好立體孔腔結(jié)構(gòu)，又可實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定運(yùn)輸[6]。

據(jù)此，本文以胱胺為二硫鍵的來(lái)源，在傳統(tǒng)的聚酰胺-胺(PAMAM)樹(shù)枝狀分子結(jié)構(gòu)中引入具有氧化還原敏感型的二硫鍵，并在其結(jié)構(gòu)中引入了親水性的聚乙二醇(PEG)外殼，制備了一種具有氧化還原敏感性的兩親樹(shù)枝狀大分子，并選取阿霉素(DOX)為模型藥物進(jìn)行載藥及敏感釋藥測(cè)試。

2實(shí)驗(yàn)

2.1材料

胱胺二鹽酸鹽(96%)購(gòu)自百靈威科技有限公司；聚乙二醇單甲醚-1900(mPEG-OH)(98%)和5,5’二硫代雙(2-硝基苯甲酸) (DTNB)(99%)，購(gòu)自Alfa Aesar；4-二甲氨基吡啶(DMAP)、鹽酸阿霉素(DOX·HCl)(98%)、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(95%)、4-甲酰苯甲酸(98%)、4-二甲氨基吡啶(99%)、丙烯酸甲酯(MA)(98%)均購(gòu)自阿拉丁試劑；乙二胺(EDA)(AR)、硼氫化鈉(NaHB4)(96%)，均購(gòu)自天津市富宇精細(xì)化工有限公司。

2.2親水端--醛基化的聚乙二醇單甲醚(mPEG-CHO)的合成

mPEG-CHO(圖1)的具體合成步驟如下：將干燥的1.01 g(0.526 mmol)mPEG-OH和0.395 g (2.631 mmol)4-甲酰苯甲酸溶于重蒸THF，通N2。將0.434 g(1.05 mmol)DCC溶于少量二氯甲烷(DCM)后，逐滴滴加至反應(yīng)體系，攪拌2 h。將0.064 g(0.526 mmol)DMAP溶于少量DCM，逐滴加入后室溫?cái)嚢?8 h。減壓蒸餾除溶劑后，溶于少量DCM，冰浴沉降于乙醚中，離心分離，真空干燥得mPEG-CHO(白色固體)。

圖1　mPEG-CHO的合成

Fig 1 Illustration of preparation process for mPEG-CHO

2.3酯端--樹(shù)枝狀大分子PAMAM的合成

2.3.1PAMAM酯端--G4.0的合成

G4.0合成路線如圖2所示，具體步驟如下：

(1) 酯端G0.5：取EDA溶于20 mL甲醇，冰浴下將溶有MA的20 mL甲醇溶液逐滴加(30 min)至反應(yīng)體系，冰浴攪拌2 h，持續(xù)攪拌48 h升至室溫(r.t.)。減壓蒸餾除溶劑和未反應(yīng)的MA，50 ℃真空干燥24 h，得G0.5。

(2) 胺基端G1.0：冰浴下將G0.5溶于甲醇中，逐滴加至溶有過(guò)量EDA的甲醇中，冰浴攪拌2 h，持續(xù)攪拌5 d升至r.t.。減壓蒸餾，50 ℃真空干燥48 h得G1.0。

(3) G1.0-G4.0：按照?qǐng)D2重復(fù)進(jìn)行酯端和胺基端的樹(shù)枝狀分子的合成即可得G1.0-G4.0。

圖2　PAMAM(G1.0-G4.0)的合成

Fig 2 Illustration of preparation process for PAMAM(G1.0-G4.0)

2.3.2含二硫鍵PAMAM酯端--G(S-S)3.0和G(S-S)4.0的合成

(1) 胱胺的制備：取胱胺二鹽酸鹽(2.915 g)溶于甲醇，加入NaOH(1.18 g)r.t.下攪拌過(guò)夜。洗滌除去NaCl和NaOH， 35 ℃減壓蒸餾得胱胺。

(2) G(S-S)3.0和G(S-S)4.0的合成：在PAMAM的合成過(guò)程中，在Step2中用胱胺替代EDA來(lái)實(shí)現(xiàn)二硫鍵的引入，為了更好地研究樹(shù)枝狀大分子的敏感性能，合成了不同長(zhǎng)度的含S-S的PAMAM酯端，分別標(biāo)記為G(S-S)3.0和G(S-S)4.0。

2.4兩親樹(shù)枝狀大分子的合成與表征

酯端(PAMAM)與親水端(mPEG-CHO)的連接如圖3所示。

圖3mPEG-G4.0、mPEG-G(S-S)3.0、mPEG-G(S-S)4.0的合成

Fig 3 Illustration of preparation process for mPEG-G4.0，mPEG-G(S-S)3.0，mPEG-G(S-S)4.0

將G4.0(0.0248 g)、G(S-S)3.0(0.014 g)、G(S-S)4.0(0.0195 g)分別溶于少量二甲基亞砜(DMSO)，分別加入0.49，0.21和0.31 g mPEG-CHO的氯仿溶液，加熱回流48 h。濃縮，加少量甲醇溶解后，沉降于乙醚中，分別得到固體mPEG-G4.0(0.401 g，產(chǎn)率77.9%)，mPEG-G(S-S)3.0(0.203 g，產(chǎn)率74.9%)，mPEG-G(S-S)4.0(0.306 g，產(chǎn)率77.7%)。采用紅外光譜(FT-IR，TENSOR27，Bruker)對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。

2.5樹(shù)枝狀分子中二硫鍵含量的測(cè)定

采用Ellman法[7]測(cè)定樹(shù)枝狀大分子中的二硫鍵的含量。配置胱胺二鹽酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液(濃度分別為0.0208，0.0250，0.0313，0.0357，0.0417，0.0625 mg/mL)，分別取各濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液1 mL，加1 mL去離子水和1.5 mL 4%的NaBH4，37 ℃恒溫振蕩1 h，加200 μL 5 mol/L 的HCl后，用1 mol/L的NaOH調(diào)pH值為8。吸取上述溶液1與3 mL 0.08 mg/mL的DTNB溶液顯色0.5 h后在412 nm處測(cè)其吸光度A。以濃度C(mg/mL)對(duì)A作標(biāo)準(zhǔn)曲線方程

A=21.0058C-0.21298， R2=0.9986

(1)

取兩親樹(shù)枝狀大分子2.2 mg，溶于1 mL去離子水和1.5 mL 4% NaBH4的溶液中，37 ℃持續(xù)震蕩1 h，加200 μL 5 mol/L的HCl，用1 mol/L NaOH調(diào)pH值=8，加3 mL 0.08 mg/mL的DTNB溶液顯色0.5 h，于412 nm 處測(cè)定吸光度A，計(jì)算出樣品的二硫鍵的接入率(式(2))

(2)

2.6兩親樹(shù)枝狀大分子膠束制備和表征

2.6.1空白膠束的制備

取兩親樹(shù)枝狀大分子1.5 mg，溶于1 mL THF，攪拌并緩慢加入234.6 μL的水，攪拌2 h，緩慢加入4 mL去離子水，過(guò)0.45 μm的微孔濾膜，40 ℃下真空濃縮至無(wú)THF，將溶液定容至1 mL待測(cè)。

采用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)(ZS90馬爾文粒度儀)測(cè)定膠束粒徑及分布：將樣品用水稀釋100倍，超聲分散，測(cè)定。

2.6.2透析法載DOX膠束的制備

將兩親樹(shù)枝狀大分子(10 mg)溶于750 μL THF和250 μL DMF的混合溶液中；將6 mg DOX·HCl溶于750 μL DMF，加入1滴三乙胺，得到DOX溶液；將DOX溶液加至樹(shù)枝狀大子溶液中，攪拌30 min，將混合溶液緩慢滴至5 mL水中，攪拌30 min，真空濃縮至無(wú)THF；將體系經(jīng)透析袋(14 000)用去離子水透析12 h(每2 h換1次透析液)，透析后將體系定容至10 mL待用。

2.6.3載DOX膠束載藥量和包封率測(cè)定

取0.5 mL的載DOX膠束，40 ℃濃縮干燥，加入4 mL DMSO和DCM的混合溶液(1∶1，體積比)，超聲30 min。在485 nm處測(cè)定吸光度(A)，根據(jù)DOX的標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程及公式計(jì)算膠束的載藥量(式(3))和包封率(式(4))

(3)

(4)

2.7氧化還原敏感性釋藥分析

取載DOX膠束2 mL于透析袋(14 000)中，放入含有50 mL透析液的密閉錐形瓶中，37 ℃下恒溫震蕩，間隔時(shí)間取2 mL透析液于485 nm處測(cè)A，并補(bǔ)充相應(yīng)透析液2 mL，計(jì)算出樣品的累積釋放度。透析液以磷酸緩沖溶液(PBS，pH=7.4，每20 mL透析液含125 μL吐溫-80)為底物，通過(guò)控制GSH濃度(0，0.02和5 mmol/L)分析膠束的氧化還原敏感性。

3結(jié)果與討論

3.1兩親樹(shù)枝狀大分子的結(jié)構(gòu)表征

3.1.1mPEG-CHO的1H NMR分析

圖4為mPEG-CHO的1H NMR圖譜(CDCl3為溶劑)，其中δ=10.10×10-6的氫歸屬于醛基(e)，δ=(7.95～8.23)×10-6處的氫歸屬于苯環(huán)上c、d位置上的氫信號(hào)，δ=3.38×10-6處的氫信號(hào)則歸屬于聚乙二醇單甲醚結(jié)構(gòu)中的單甲醚氫(a)，δ=(3.63～3.68)×10-6處的信號(hào)歸屬于聚乙二醇單甲醚中的重復(fù)單元-CH2CH2O(b1)，δ=(4.08～4.10)×10-6和δ=(4.50～4.52)×10-6處的信號(hào)則歸屬于靠近酯基處的CH2CH2O中的氫(b2、b3)。

圖4　mPEG-CHO的1H NMR

3.1.2兩親樹(shù)枝狀大分子的FT-IR分析和二硫鍵含量測(cè)定

圖5　樹(shù)枝狀大分子的紅外光譜

為了進(jìn)一步確定mPEG-G(S-S)3.0、mPEG-G(S-S)4.0結(jié)構(gòu)中二硫鍵的存在，實(shí)驗(yàn)采用Ellman法對(duì)二硫鍵的接入率進(jìn)行了測(cè)定，其中mPEG-G(S-S)3.0的接入率為33.8%，mPEG-G(S-S)4.0的接入率為63.6%，而在mPEG-G4.0結(jié)構(gòu)中未檢測(cè)出二硫鍵。由此可見(jiàn)，通過(guò)用胱胺替代EDA能夠在PAMAM結(jié)構(gòu)中成功接入二硫鍵，此外PAMAM結(jié)構(gòu)越大二硫鍵的接入率越高。

3.2空白膠束的DLS表征

采用DLS對(duì)空白膠束的粒徑和粒徑分布情況進(jìn)行了表征(圖6)，其中mPEG-G4.0、mPEG-G(S-S)3.0、mPEG-G(S-S)4.0膠束的平均粒徑分別為611，377和662 nm，PDI分別為0.367，0.831和0.696。

圖6膠束粒徑分布圖

Fig 6 Particle size distribution of micelles

可見(jiàn)，mPEG-G(S-S)4.0膠束和mPEG-G4.0膠束的粒徑差異不大，而mPEG-G(S-S)3.0膠束的粒徑則小得多，這是由于mPEG-G(S-S)3.0結(jié)構(gòu)中PAMAM核心的尺寸小于mPEG-G(S-S)4.0和mPEG-G4.0，由其自組裝形成膠束的脂溶性空間尺寸較小，因此膠束的整體尺寸也較小。由此可見(jiàn)，該類兩親樹(shù)枝狀分子膠束的粒徑可通過(guò)PAMAM核心分子量的調(diào)整來(lái)控制。

3.3載DOX膠束載藥能力分析

以DOX為模型藥物研究?jī)捎H樹(shù)枝狀大分子膠束對(duì)藥物的包載能力和釋放動(dòng)力學(xué)。根據(jù)DOX的標(biāo)準(zhǔn)曲線(A=0.02162C-0.00492)、載藥量(3)和包封率(4)的計(jì)算公式得出，當(dāng)投藥量為6 mg DOX(每10 mg聚合物)時(shí)，mPEG-G4.0、mPEG-G(S-S)4.0、mPEG-G(S-S)3.0膠束對(duì)DOX的包封率分別為53.67%，43.90%和19.87%，載藥量分別為32.20%，26.34%和11.92%?？梢?jiàn)，mPEG-G(S-S)3.0膠束對(duì)DOX的載負(fù)能力較差，表明該膠束對(duì)藥物的包載能力與疏水核心的尺寸有一定的關(guān)聯(lián)，PAMAM的尺寸越大，形成的膠束粒徑越大，能夠?yàn)槭杷运幬锾峁┑暮诵目臻g也越大，脂溶性的孔隙結(jié)構(gòu)越豐富，因此其對(duì)脂溶性藥物的載負(fù)能力也越強(qiáng)。

該類樹(shù)枝狀兩親結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)的線性或者脂溶性空間有一定交聯(lián)度的兩親聚合物分子相比對(duì)DOX的載藥能力要高得多，可達(dá)30%左右，而兩親的線性分子對(duì)DOX的包載僅為10%左右[8]。

3.4氧化還原敏感釋藥分析

在pH值=7.4的條件下，通過(guò)控制透析介質(zhì)中GSH的濃度控制，分析載DOX膠束在藥物累計(jì)釋放過(guò)程中的氧化還原敏感性能，圖7為載DOX膠束在不同GSH的濃度下的釋藥曲線。由圖7(a)可見(jiàn)，載DOX mPEG-G(S-S)4.0膠束，在GSH=0.00 mmol/L介質(zhì)中，藥物釋放緩慢，10 h藥物的累計(jì)釋放率只有21%，而當(dāng)釋放介質(zhì)中含有少量的還原型GSH(0.02 mmol/L)后，10 h可實(shí)現(xiàn)約42%的DOX累計(jì)釋放，釋放效率顯著提高。這是由于在GSH環(huán)境中體系的還原電位上升，PAMAM脂溶性核心結(jié)構(gòu)外沿的二硫鍵被部分打斷生成巰基(-SH)[9-10]，兩親分子的親水親油端分離(圖8)，形成膠束的基本條件被打破，因此被包載于膠束中心的藥物被快速地釋放。此外，如圖8所示，當(dāng)二硫鍵發(fā)生斷裂后，具有良好親水性的mPEG結(jié)構(gòu)快速溶解于水相中，而PAMAM結(jié)構(gòu)為脂溶性結(jié)構(gòu)，與水相的極性差異較大，失去親水性外殼后在分散相中結(jié)構(gòu)皺縮，將分散于其中的藥物快速擠出，進(jìn)一步促進(jìn)了藥物的快速釋放。由圖7(a)可見(jiàn)，隨著介質(zhì)中的GSH濃度的升高，二硫鍵被切斷的比率提高，因此藥物的釋放速率也提高，當(dāng)GSH濃度為5 mmol/L時(shí)，藥物10 h的累計(jì)釋放率可達(dá)60%左右。圖7(b)為載DOX mPEG-G(S-S)3.0膠束在不同介質(zhì)中的藥物累積釋放情況，可見(jiàn)，mPEG-G(S-S)3.0膠束也具有顯著的氧化還原敏感性，隨著GSH濃度的升高，藥物釋放的速率提高顯著，但是對(duì)GSH的敏感性相對(duì)于mPEG-G(S-S)4.0膠束不顯著，這是由于在mPEG-G(S-S)3.0膠束中，二硫鍵的接入率相對(duì)較低，少量的GSH存在(0.02 mmol/L)即可切斷結(jié)構(gòu)中的大部分二硫鍵實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，因此GSH濃度的升高對(duì)藥物釋放速率影響相對(duì)較小。為了進(jìn)一步說(shuō)明二硫鍵的存在對(duì)氧化還原敏感性能的貢獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)對(duì)mPEG-G4.0膠束的DOX釋放情況進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不同的GSH水平下，該膠束對(duì)DOX的累計(jì)釋放無(wú)顯著的差異。

Fig 7 Redox-dependent cumulative drug release curve of DOX loaded micelles

圖8　含二硫鍵兩親樹(shù)枝狀大分子敏感性示意圖

Fig 8 Schematic diagram of redox-responsive disulfide bond contained amphiphilic dendrimers

4結(jié)論

在PAMAM的合成過(guò)程中，用胱胺替代EDA合成了具有二硫鍵的脂溶性樹(shù)枝狀大分子，并通過(guò)親核加成反應(yīng)獲得兩親樹(shù)枝狀大分子mPEG-G(S-S)3.0和mPEG-G(S-S)4.0。研究表明：

(1)FT-IR分析確定了兩親樹(shù)枝狀大分子的結(jié)構(gòu)，DLS確定了大分子形成膠束的能力以及其結(jié)構(gòu)與膠束粒徑的構(gòu)效關(guān)系。

(2)載負(fù)能力研究表明，該類膠束對(duì)脂溶性藥物--DOX具有良好的包載能力，載藥效果良好，并且其對(duì)藥物的包載能力與PAMAM尺寸相關(guān)。

(3)體外模擬釋藥過(guò)程顯示含二硫鍵的樹(shù)枝狀大分子膠束具有良好的氧化還原敏感性，可以通過(guò)環(huán)境GSH水平的調(diào)控實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。

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Synthesis and drug release characterization of redox-responsive dendrimers

YU Lili1,2, YOU Jing1, YAO Lin1, LIANG Fei1

(1. Department of Pharmacy, Xi’an Medical University, Xi’an 710021, China;2. Stake Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Peking University, Beijing 100191, China)

Abstract：The dendrimers systems (mPEG-G4.0，mPEG-G(S-S)3.0，mPEG-G(S-S)4.0) was synthesized using ethylene diamine (EDA), methyl acrylate (MA), polyethylene glycol monomethyl ether-1900 (mPEG-1900) and cystamine dihydrochloride as the raw materials. The structure of the polymer was determined by Fourier transform infrared (FT-IR). Besides, the drug carrier capacity and the drug release profile were detected using doxorubicin (DOX) as a model, and so that the characteristics of the dendrimers and redox-responsive behavior was studied. The results showed that the particle diameter of mPEG-G4.0 micelles, mPEG-G(S-S)3.0 micelles and mPEG-G(S-S)4.0 micelles was less than 670 nm, and drug loading of all micelles had good performance. The DOX release rate from micelles was much faster in medium with GSH, which demonstrated the drug release process was redox-responsive.

Key words：dendrimers; redox-responsive; vitro release; DOX

DOI:10.3969/j.issn.1001-9731.2016.01.015

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：O614

作者簡(jiǎn)介：余麗麗(1983-)，女，浙江衢州人，副教授，主要從事藥物載體材料研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(81302706，21305109)；北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放基金資助項(xiàng)目(K20120212)；陜西省科技廳社發(fā)攻關(guān)資助項(xiàng)目(2014K13-12)；陜西省教育廳科研計(jì)劃資助項(xiàng)目(1757,1649)

文章編號(hào)：1001-9731(2016)01-01072-05

收到初稿日期：2015-01-11 收到修改稿日期：2015-05-26 通訊作者：余麗麗，E-mail: yulili0218@163.com