慢性乙型肝炎肝硬化患者使用核苷(酸)類似物抗病毒抗纖維化的臨床療效

龍琴　白浪　杜凌遙　唐紅

610041　四川　四川大學華西臨床醫學院

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慢性乙型肝炎肝硬化患者使用核苷(酸)類似物抗病毒抗纖維化的臨床療效

龍琴白浪杜凌遙唐紅

610041四川四川大學華西臨床醫學院

【摘要】目的探究與分析核苷(酸)類似物抗病毒治療乙型肝炎肝硬化及抗纖維化的臨床療效。方法選取自2014年5月至2015年5月我院收治的120例乙型肝炎肝硬化患者，采取隨機選取分為對照組與試驗組，每組各60例，對照組只給予保肝藥物治療，試驗組在其基礎上加用核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療，對比兩組患者病毒學指標、肝纖維化及肝功能指標。結果試驗組較對照組相比HBV DNA轉陰率及HBeAg轉陰率均明顯增高，具有統計學意義(χ2=9.68，P<0.05；χ2=6.23，P<0.05)。試驗組較對照組相比HBV DNA下降幅度明顯增大，具有統計學意義(t=7.23，P<0.05)。試驗組治療后較對照組治療后相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加顯著，具有統計學意義(t=2.98，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.02，P<0.05；t=3.99，P<0.05)。試驗組治療后較對照組治療后相比ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高更加顯著，具有統計學意義(t=2.67，P<0.05；t=3.23，P<0.05；t=4.45，P<0.05；t=4.16，P<0.05)。結論在常規治療基礎上加用核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化療效顯著，可明顯改善患者的肝功能及肝纖維化癥狀，值得臨床推廣與應用。

【關鍵詞】核苷(酸)類似物；乙型肝炎肝硬化；抗病毒治療；抗纖維化；肝功能

近年，肝硬化發病率已高達0.27%，主要由于乙型肝炎病毒所致，若不能得到及時有效的治療，則易發展為肝硬化失代償期，合并發生諸多并發癥，對患者的生活質量及生命健康造成了較大影響[1]，具有較高的病死率，預后較差。有臨床研究報道顯示，早期使用核苷(酸)類抗病毒藥物不僅對HBV的復制可起到顯著的抑制作用，同時使乙型肝炎肝硬化的炎癥活動明顯緩解和改善，延緩肝纖維化的發展進程[2]。本研究針對我院肝炎門診收治的120例乙型肝炎肝硬化患者(同時患者口頭同意，醫院倫理委員會同意)，分別給予常規保肝藥物治療及核苷(酸)類似物抗病毒治療，結果總結報道如下。

資料和方法

一、一般資料

選取我院自2014年5月至2015年5月收治的120例乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料進行回顧性分析，隨機將所有患者分為對照組與試驗組，每組各60例，對照組中男34例，女26例，年齡在43至65歲之間，平均年齡為(53.4±2.5)歲，病程在3至10年之間，平均病程為(5.8±1.1)年。試驗組中男37例，女23例，年齡在45至69歲之間，平均年齡為(56.7±2.9)歲，病程在4至12年之間，平均病程為(6.2±1.3)年。兩組患者一般資料無明顯差異，具有可比性。

二、納入及排除標準

(一)納入標準所有患者均有明顯的肝功能異常現象，HBV DNA、乙型肝炎血清學指標均呈陽性，均符合中華醫學會感染病學分會2010年慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準，且均簽署了關于本次試驗的知情權同意書。

(二)排除標準排除妊娠和哺乳期患者；排除HIV陽性患者；排除半年內接受過抗病毒藥物治療的患者；排除有可疑肝癌或肝硬化證據的患者以及其他甲、丙、丁、戊型肝炎患者；排除患有嚴重心腦血管病者；排除對本次試驗干預有過敏史的患者；排除因酒精、免疫等因素引起的肝病患者[3，4]。

三、治療方法

對照組給予常規方法保肝、降酶治療，給予靜脈輸入復方二氯醋酸二異丙胺注射液160 mg，qd，聯合多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg，qd或口服肝蘇顆粒3 g，tid、甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg，tid，試驗組在此基礎上加用核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療，根據患者的具體情況給予相關藥物，包括恩替卡韋，每日1次，每次0.5 mg；阿德福韋酯，每日1次，每次10 mg；拉米夫定，每日1次，每次100 mg；替比夫定，每日1次，每次600 mg等。

四、觀察指標

觀察與對比兩組患者肝纖維化指標、病毒學指標及肝功能指標。肝纖維化指標包括層黏連蛋白(LN)、透明質酸(HA)、IV型膠原(IV-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)。病毒學相關指標包括HBV DNA轉陰率、HBV DNA下降幅度、HBeAg轉陰率。肝功能指標包括ALT、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、AST。

五、統計學處理

結果

一、兩組患者肝纖維化指標對比

對照組治療前與試驗組治療前LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平相比差異無顯著統計學意義(t=1.45，P>0.05；t=1.78，P>0.05；t=1.69，P>0.05；t=1.81，P>0.05)。對照組治療后較治療前相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平均明顯降低，差異具有統計學意義(t=2.45，P<0.05；t=3.13，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.12，P<0.05)，提示對照組患者接受常規治療后，肝硬化趨勢也能一定程度得到改善。試驗組治療后較治療前相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平均明顯降低，差異具有統計學意義(t=3.67，P<0.05；t=3.98，P<0.05；t=4.12，P<0.05；t=4.56，P<0.05)，提示加用抗病毒治療對于抑制患者肝纖維化進程具有顯著效果。試驗組治療后較對照組治療后相比LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加顯著，差異具有統計學意義(t=2.98，P<0.05；t=3.56，P<0.05；t=4.02，P<0.05；t=3.99，P<0.05)，組間比較提示試驗組患者的治療對肝纖維化的抑制作用，明顯優于單純保肝治療的對照組。見表1。

表1　兩組患者肝纖維化指標對比(±s，ng/mL)

注：與對照組相比，*P<0.05，與治療前相比，#P<0.05。

二、兩組患者病毒學指標對比

試驗組較對照組相比HBV DNA轉陰率及HBeAg轉陰率均明顯增高，差異具有統計學意義(χ2=9.68，P<0.05；χ2=6.23，P<0.05)。試驗組較對照組相比HBV DNA下降幅度明顯增大， 具有統計學意義(t=7.23，P<0.05)，提示試驗組經抗病毒治療后，HBV DNA復制可得到有效抑制，復制大幅減少，其轉陰率明顯提高，肝硬化進程能得到有效抑制。見表2。

表2　兩組患者病毒學指標對比

注：與對照組相比，*P<0.05。

三、兩組患者肝功能指標對比

對照組治療前與試驗組治療前ALT、Alb、TBil、AST水平相比無明顯差異(t=1.62，P>0.05；t=1.42，P>0.05；t=1.53，P>0.05；t=1.83，P>0.05)。對照組治療后較治療前相比ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高，具有統計學意義(t=2.71，P<0.05；t=3.35，P<0.05；t=3.49，P<0.05；t=4.05，P<0.05)，提示單純保肝治療也能在一定程度上改善患者的肝功能。試驗組治療后較治療前相比ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高，具有統計學意義(t=3.79，P<0.05；t=3.84，P<0.05；t=3.87，P<0.05；t=4.11，P<0.05)，提示聯合抗病毒治療可改善患者肝功能情況。試驗組治療后較對照組治療后相比ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高更加顯著，具有統計學意義(t=2.67，P<0.05；t=3.23，P<0.05；t=4.45，P<0.05；t=4.16，P<0.05)，提示加用抗病毒治療對患者肝功能的改善情況明顯優于單純保肝治療。見表3。

表3　兩組患者肝功能指標對比(±s)

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05。

討論

乙型肝炎肝硬化作為臨床上一類發病率較高的常見病， 其發生發展主要由于乙型肝炎病毒的長期復制使得肝臟組織長期處于炎癥狀態下，I型和Ⅲ型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處，肝臟不斷發生纖維化，內皮細胞窗孔明顯減少，使肝竇逐漸演變為毛細血管，導致血液與肝細胞間物質交換障礙，初期增生的纖維組織形成小條索并互相連接形成間隔而改建肝小葉結構時，即出現肝纖維化，繼續進展至小葉中央區和門管區等處的纖維間隔互相連接，則為肝硬化。肝硬化的同時還可對肝組織免疫功能造成影響所致[5]。據臨床調查研究資料顯示，約15%(大概比例)中晚期乙型肝炎患者伴隨著肝功能明顯異常，多合并發生明顯的失代償征象，此時患者易合并出現腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血等癥狀，對患者的生命健康及生活質量造成了較大影響[6，7]。因此，對于進入了肝硬化期的患者來說，及時給予積極有效的抗病毒治療以有效抑制或清除HBV病毒的復制，最終防止和減少轉化為肝功能衰竭、肝硬化和肝癌，緩解肝臟疾病，從而減低患者病死率至關重要[8]。

隨著臨床研究的不斷深入可發現，由于乙型肝炎肝硬化患者病情變化較為復雜，現有的抗HBV藥物對于抑制病毒復制模板無明顯作用，且停藥后往往容易再度復制，很難徹底消除乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)，而持續的病毒復制及炎癥反應易導致患者很快進入到肝硬化失代償期，此時僅給予對癥支持治療無法取得滿意的效果，預后較差，甚至伴有較多的不良反應，可能加重病情[9]。為此，有關專家及學者提出了一類核苷(酸)類似物口服抗病毒藥物，取得了較為廣泛的臨床應用[10]。目前針對乙型肝炎肝硬化常用的核苷酸類抗病毒藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等，其作用機制為通過對乙型肝炎病毒基因逆轉錄酶產生抑制作用，一方面達到抑制乙型肝炎病毒復制以緩解肝細胞炎癥反應的目的，另一方面對肝纖維化過程進行延緩，同時改善患者的生活質量、延長患者的生存期[11，12]。另外，由于核苷(酸)類似物抗病毒藥物多采用口服給藥，使用起來較為方便，且起效快，不良反應發生率較低，安全性高，對于HBV DNA復制具有顯著的抑制作用。為此，可將其作為治療乙型肝炎肝硬化患者的首選藥物[13，14]。

本研究結果顯示，試驗組較對照組相比HBV DNA轉陰率及HBeAg轉陰率均明顯增高，HBV DNA下降幅度明顯增大，差異具有統計學意義(P<0.05)。試驗組治療后較對照組治療后相比肝纖維化指標LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ水平降低更加顯著，試驗組治療后較對照組治療后相比肝功能指標ALT、TBil、AST水平明顯降低，Alb水平明顯升高更加顯著，差異具有統計學意義(P<0.05)。結果提示，核苷酸類抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化患者時可顯著改善患者的肝功能，能對 DNA 聚合酶活性和逆轉錄酶起到良好的抑制作用，從而阻斷了其結合到 HBV DNA 的途徑，阻止肝纖維化的發展，具有顯著的抗病毒療效，明顯優于單純的保肝治療，患者復發率低，預后生存質量提高，與以往研究報道(結合類似文獻共同討論，比較我們的研究與其他研究的優勢、劣勢)基本一致[15]。且以往資料顯示，SZFibroS模型評分≥6.5，診斷慢性乙型肝炎肝硬化的敏感度(SEN)和特異度(SPE)才能集中在50%以上。而本課題組利用臨床常用的生化、影像學指標，建立一個包含HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、LN、HA、IV-C及PC-Ⅲ等參數組成的評分表，綜合各參數后的SZFibroS模型，診斷肝纖維化的敏感度和特異度可得到有效提高，患者SZFibroS模型評分≥5.0，其針對敏感度和特異度即可高達70%以上，提示對慢性乙型肝炎肝硬化患者進行早期干預治療，可避免活檢；采用動態監測評分來評估肝纖維化的變化，對于患者病情的檢查具有重要意義。

綜上所述，在常規治療基礎上加用核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化具有顯著療效，可明顯改善患者的肝功能及肝纖維化癥狀，提高患者的生存質量，值得推廣與應用。

參考文獻

1 林占洲, 譚斌, 周華堅, 等. 拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療乙型肝炎肝硬化 48 周療效對比研究. 臨床合理用藥雜志,2011,4:10-11.

2 王馭風, 夏澍, 錢衛. 核苷類抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化患者的療效分析. 實用臨床醫藥雜志,2013,17:43-45.

3 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華傳染病雜志, 2011, 32: 405-406.

4 唐禮瑞，郭濤，陶艷艷，等.扶正化瘀膠囊聯合核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化的初步系統評價.中西醫結合肝病雜志，2013，23：183-187.

5 徐微.肝纖維化指標檢測在替比夫定聯合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎患者中的價值.中國實驗診斷學，2013，17：2245-2247.

6 劉帥偉，丁向春，張栩，等.復方鱉甲軟肝片聯合核苷類藥物對乙型肝炎肝硬化患者血清 PDGF- BB 和其它肝纖維化指標的影響及其相關研究.寧夏醫科大學學報，2012，34：695-698.

7 李莉，孫海霞，李剛，等.慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療方案的新探索.廣東醫學，2012，33：1333-1335.

8 侯琴，杜杰.扶正化瘀膠囊聯合恩替卡韋片對乙型肝炎肝硬化患者血清 PDGF-BB 和肝纖維化指標的影響.醫學臨床研究，2013，30：1852-1854.

9 Friedrich-Rust M, Buggisch P, de Knegt RJ, et al. Acoustic radiation force impulse imaging for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat, 2013, 20: 240-247.

10Rawat S, Clippinger AJ, Bouchard MJ. Modulation of apoptotic signaling by the hepatitis B virus X protein. Viruses, 2012, 4: 2945-2972.

11宋偉泉, 徐堯江, 張要棟, 等. 拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化二年療效比較.中華臨床感染病雜志,2012,5:137-141.

12Wiens A, Lenzi L, Venson R, et al. Comparative efficacy of oral nucleoside or nucleotide analog monotherapy used in chronic hepatitis B: a mixed-treatment comparison meta-analysis. Pharmacotherapy, 2013, 33: 144-151.

13Ishikawa T. Immunoregulation of hepatitis B virus infection-rationale and clinical application. Nagoya J Med Sci,2012, 74: 217-232.

14熊亞波.乙型肝炎合并肝硬化術后并發癥的危險因素.中國醫藥導報, 2012, 9: 63-65.

15唐中權.肝硬化食管胃底曲張靜脈破裂出血的藥物治療.實用肝臟病雜志, 2012, 15: 369-370.

(本文編輯：易玲)

·臨床與基礎研究·

(收稿日期：2015-09-10)

通信作者：唐紅，Email：htang6198@hotmail.com