藥物致膽管消失綜合征合并肝內膽管結石1例

張程　趙新顏　馬紅

100050　首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心

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·病例報道·

藥物致膽管消失綜合征合并肝內膽管結石1例

張程趙新顏馬紅

100050首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心

患者，女性，59歲，無業。主因“皮膚黏膜黃染伴惡心、納差1月余”入院。既往無手術、外傷、輸血史，否認藥物食物過敏史及毒物接觸史，否飲酒史。患者因腰痛就診于當地中醫診所，給予“中藥湯劑”(成份：山萸肉15 g山藥20 g熟地30 g土茯苓30 g杜仲炭15 g土鱉蟲10 g木瓜10 g寄生20 g乳香10 g沒藥10 g川半夏10 g破骨脂20 g苡仁10 g)治療，服藥第1天后即出現惡心、食欲不振，未停止用藥，繼續服用，共服藥6 d。停藥后第6天出現皮膚及鞏膜黃染，尿色加深呈濃茶色，皮膚瘙癢，大便發白，惡心加重、嘔吐胃內容物，無反酸、腹痛、腹脹，無發熱、乏力，無口干、眼干、關節疼痛等不適。停藥后第21天就診于外院，化驗示轉氨酶、轉肽酶、堿性磷酸酶及膽紅素均升高，給予保肝治療后，肝功能異常仍進行性加重，于病程第45天為進一步診治收入我院。

體格檢查：BMI 21.63 kg/m2，全身皮膚粘膜重度黃染，無肝掌、蜘蛛痣，腹觸診無壓痛，Murphy征(-)，肝脾未及，腹水征陰性。余未見異常。

實驗室檢查：肝功能變化見圖1、2、3，白蛋白、膽堿酯酶及凝血功能無明顯異常，白細胞及中性粒細胞比正常，甲、丙、戊肝抗體陰性，乙型肝炎血清標志物陰性；抗核抗體、抗DNA抗體、抗線粒體抗體均陰性，免疫球蛋白、補體、類風濕因子、抗鏈“O”無異常，AFP、CEA、CA125、CA199均無異常。

圖1　患者肝功能變化

圖2　患者肝酶變化

圖3　患者血脂變化

腹部MRI：肝左葉肝內膽管多發結石，合并膽管炎可能。

治療與隨訪：入院期間予還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝，茵梔黃、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸(UDCA)退黃，考來烯胺緩解瘙癢癥狀，地衣芽孢桿菌膠囊調節腸道菌群等治療，患者肝功能各項指標均較前下降，出院后繼續應用水飛薊賓、茵梔黃、熊去氧膽酸治療。

討論常見的可引起黃疸的膽汁淤積性疾病，主要分為肝內性和肝外性膽汁淤積，前者包括：(1)病毒性肝炎；(2)酒精性肝炎；(3)自身免疫性肝炎及其重疊綜合征；(4)藥物的毒性作用，如單純性淤膽，膽汁淤積性肝炎，慢性膽汁淤積；(5)原發性膽汁性肝硬化；(6)原發性硬化性膽管炎；(7)膽管消失綜合征，如肝移植后的慢性排斥反應、非干酪壞死性肉芽腫病、藥物；(8)遺傳、良性復發性膽汁淤積；(9)妊娠膽汁淤積；(10)彌漫性浸潤性肝?。?11)肝膽外全身性感染；(12)缺血性/休克性肝損害；(13)肝小靜脈閉塞??；(14)移植物抗宿主病[1]。后者包括：(1)腫瘤；(2)結石；(3)其他。

本例患者為中老年女性，主要臨床表現為消化道癥狀及皮膚鞏膜重度黃染，無腹痛、寒戰、發熱，血常規及C-反應蛋白無異常，根據患者外院化驗暫除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、肝膽胰腺腫瘤?；颊咄庠汉舜盘崾靖巫笕~肝內膽管多發結石，合并膽管炎可能，但根據影像學所示結石位置考慮其并不能完全解釋該患者的臨床表現，結合患者服藥史進行全面分析，RUCAM評分為7分，故該患者黃疸原因尚需考慮藥物因素。鑒別二者需行肝穿病理檢查，并完善MRCP，評估結石位置并觀察膽管內結石變化。

肝穿病理報告示：部分中央靜脈周圍肝細胞呈膽汁染色，伴毛細膽管膽栓(圖4A，D-PAS)，匯管區擴大不明顯，炎癥輕，半數未見小動脈伴行小膽管(圖4.B. HE)。病理診斷：膽管消失綜合征(VBDS)，伴肝內膽汁淤積。肝活檢并未見膽管梗阻所致的病理改變。根據病理結果并結合臨床考慮為藥物性肝損傷(R=4.51，混合型[2])。治療中首先停用了所有可疑的肝損藥物，并應用UDCA(250 mg，3次/d口服)及保肝治療，期間復查肝功指標逐漸下降，1年后患者ALT(26 U/L)、DBil(1.31 μmol/L)、ALP(189 U/L)及GGT(68 U/L)較前明顯下降。在此期間，該患者并未接受外科手術治療肝內膽管結石，現生化各項指標基本已恢復至正常，進一步推斷其膽汁淤積為藥物引起膽管損傷所致，而非肝內膽管結石所致梗阻引起。綜上所述，該患者診斷藥物性肝損傷致膽管消失綜合征合并肝內膽管結石明確。

圖4A. (D-PAS ×20)部分中央靜脈周圍肝細胞呈膽汁染色，伴毛細膽管膽栓，竇內庫普弗細胞肥大，胞體呈泡沫樣，有的含膽栓。此外，散在少數小壞死灶。B.(HE ×20)切片內僅見6個小匯管區及2個小終末支，匯管區擴大不明顯，炎癥輕，半數未見小動脈伴行小膽管，CK7免疫染色匯管區周圍帶未見明顯的細膽管反應。

VBDS由諸多因素引起，以肝內膽汁淤積為主要臨床表現。病因主要包括先天畸形、免疫、腫瘤、藥物毒物、感染及缺血缺氧等。近年來藥物致VBDS越來越受到重視，據文獻報道導致VBDS的藥物主要分為以下幾類：抗生素、非甾體類抗炎藥、抗精神病藥、性激素、抗病毒藥及免疫抑制劑等[3-7]。另外，中藥所致VBDS應引起重視，中草藥如千里光、蒼術、消核片等均可引起膽汁淤積。國內薈萃分析顯示中草藥致藥物性肝損傷發生率30.21%[8]。中藥引起藥物性肝損傷，除藥物本身的毒性作用以外，存在以下影響因素：1)未按中醫辨證論治原理使用；2)劑量過大療程過長；3)濫用誤用；4)生藥污染等[6]?；颊咚兴?0余種，包括山萸肉、山藥、熟地、土茯苓、杜仲炭、土鱉蟲、木瓜、寄生、乳香、沒藥、川半夏、破故子、苡仁，據文獻報道其中土茯苓、川半夏有致肝損傷的可能，土鱉蟲可引起過敏反應，其余中藥成份是否可導致肝損傷雖無明確報道，但中藥之間配伍復雜，在與其他幾味藥合用后是否會引起肝損傷，甚至出現VBDS的表現需引起重視。

藥物損傷肝臟的靶點為肝細胞、膽管及肝竇內皮，其中膽管損傷嚴重者可發展為VBDS，其主要作用機制為膽管的破壞速度大于膽管上皮細胞的再生能力。有研究表明藥物引起的VBDS中，臨床癥狀、肝臟生化和膽汁淤積可逐漸改善并在數月甚至數年后恢復正常，預后多好于其他病因引起的VBDS[9]，結合該患者服藥時間較短且發現及時，其肝功能恢復相對較好。隨著人們用藥及基礎合并癥的增加，藥物所致肝損傷往往被原有疾病所掩蓋，如該例患者在初次就診時，僅依據影像學表現，容易將黃疸、肝功異常歸因于肝內膽管結石而忽視藥物因素的潛在影響。因此，在診療過程中，我們要結合患者的臨床表現及實驗室檢查進行全面分析。另外，在患者服藥期間應監測肝功，一旦出現肝功能異常，需及時停用肝損藥物，并輔以保肝、退黃、對癥及支持治療[10]。目前針對膽管上皮細胞的再生尚無特效藥物，有文獻報道可應用免疫抑制劑及血漿置換等治療方法。對于長期膽汁淤積的患者應通過腸外途徑補充脂溶性維生素(A、D和K)；對于有發展為膽汁性肝硬化和肝衰竭的患者應立即考慮肝移植[11-13]。

參考文獻

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2 Nathwani RA，Kaplowitz N. Drug Hepatotoxicity . Clin Liver Dis，2006，10：207-217.

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4 ReauNS，Jensen DM. Vanishing bile duct syndrome . Clin Liver Dis，2008，12：203-217.

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8 許成勇，王發渭，孫志高等. 國內中草藥致藥物性肝損傷發生率的薈萃分析. 中國中醫急癥，2014，23：1988-1989.

9 孫玥，趙新顏，賈繼東. 膽管消失綜合征病因學診斷及預后進展. 肝臟，2014，19：137-138.

10Padda MS，Sanchez M，Akhtaretal AJ，et al. Drug-induced cholestasis. Hepatology，2011，53：1377-1387.

11彭向欣，王泰齡. 肝臟疾病臨床病理學. 北京：化學工業出版社，2010，245-246.

12孫玥，趙新顏，賈繼東. 藥物相關性膽管消失綜合征診斷及治療進展.肝臟，2014，19：360-362.

13Gokce，S. Plasmapheresis in treatment of vanishing bile duct syndrome . J Pediatr Gastroenterol Nutr，2014，59：14.

(本文編輯：賴榮陶)

(收稿日期：2015-12-01)

通信作者：馬紅，Email: mahongmd@aliyun.com