HPV單一高危感染與多重感染對宮頸病變影響的臨床分析

陳　雪, 張　敏, 張清秀, 宋穎輝

(滄州市中心醫院婦科門診，滄州　061000； *通訊作者，E-mail：chenxuexingji@163.com)

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HPV單一高危感染與多重感染對宮頸病變影響的臨床分析

陳雪*, 張敏, 張清秀, 宋穎輝

(滄州市中心醫院婦科門診，滄州061000；*通訊作者，E-mail：chenxuexingji@163.com)

摘要：目的探討單一高危型HPV感染與多重HPV感染對致宮頸病變的影響，以及高危各亞型HPV感染對宮頸病變影響的差異。方法收集2011-01～2013-10在滄州市中心醫院婦科門診就診的1 302例不典型鱗狀上皮細胞(ASCUS)及其以上級別的婦女，進行陰道鏡檢查及HPV分型檢測，共784例HPV感染，包括慢性宮頸炎癥234例，CINⅠ級287例，CINⅡ-Ⅲ級248例，宮頸浸潤癌15例。分為單一HPV感染組和高低危混合HPV感染組，多重高危型HPV感染組，比較單一高危HPV亞型與多重高危HPV亞型感染對宮頸病變影響的差異。結果HPV感染率60.21%(784/1 302),單一高危感染比例為78.32%(614/784)，多重高危亞型HPV感染檢出率為13.14%(103/784)，高低危混合亞型HPV感染檢出率為8.54%(67/784)。HPV-16檢出率最高24.61%(193/784)。高危HPVl6，HPV56，HPV18這3個HPV亞型感染，在所有784例HPV感染中位列前三。單一高危HPV感染與多重HPV感染(多重高危與高低危混合感染)的宮頸病變相比較，差異有統計學意義(χ2=102.749，P<0.05)。單一高危HPV亞型感染與多重高危HPV亞型感染相比，對宮頸病變影響的差異有統計學意義(χ2=57.628,P<0.05)；高低危混合HPV亞型感染與多重高危HPV亞型感染相比，對宮頸病變影響的差異有統計學意義(χ2=9.259,P<0.05)；單純高危HPV亞型感染與高低危HPV亞型混合感染相比，對宮頸病變影響的差異無統計學意義(χ2=7.993,P=0.050)。結論與單一高危HPV亞型相比，多重高危HPV亞型感染增加對宮頸病變程度的影響。

關鍵詞：HPV;CIN;宮頸病變

CIN反映宮頸癌發生發展中的連續過程，是與宮頸浸潤癌密切相關的一組癌前病變。HPV感染是宮頸癌及宮頸上皮內瘤變(CIN)的主要病因[1]。高危型HPV病毒持續感染是子宮頸癌的主要病因，并且認為HPV-DNA是預測婦女宮頸病變的風險標志物[2]，在持續性HPV感染8-24個月后發生CIN，經過CIN I-CINⅡ-CINⅢ的漸進或越級發展，在8-12年后可發展為浸潤性宮頸癌[3]。目前已發現200多種不同HPV亞型，據報道約40種可感染生殖道，在這其中約20種與腫瘤發生有關[4]。持續性高危型HPV感染是宮頸癌及其癌前病變發生的必要條件。Munoz等[5]發現，90%以上的宮頸癌伴有HPV感染。由于不同亞型HPV編碼外殼蛋白的基因變異很大，不同HPV亞型之間基本上沒有交叉保護抗體，易造成不同高危型HPV的多重感染或交叉感染。多重HPV感染是否會增加、促進宮頸病變的發生及發展一直是眾多學者們關注的問題。本研究分析單一高危型HPV感染與多重HPV感染所導致的宮頸病變，以及高危各亞型HPV對宮頸病變影響，以探討多重HPV感染對宮頸病變影響。

1對象與方法

1.1研究對象

將2011-01～2013-10在滄州市中心醫院婦科門診就診的1 302例不典型鱗狀上皮細胞及其以上級別的婦女，進行陰道鏡檢查及HPV檢測，其中784例高危HPV陽性，年齡20-65歲，所有研究對象均除外妊娠和急性生殖道炎癥。

1.2研究方法

1.2.1檢測試劑與儀器5%冰醋酸溶液、5%盧戈液、電子陰道鏡(華萊士-PENTASCOPE)，液基細胞學專用系統，采用中國凱普生物科技有限公司系統檢測設備，共檢測15種高危HPV。

1.2.2HPV標本采集及處理試驗檢測婦女就診前3 d禁沖洗陰道、陰道用藥、性生活，行常規婦科檢查，按標準方法取材，行HPV檢測。

采用中國凱普生物科技有限公司系統檢測設備，檢測15種高危HPV包括HPV16，18，31，33，35，39，45，5l，52，53，56，58，59，66和68，6種低危型HPV-DNA：6，11，42，43，44，81(CCP8304)。采用凱普醫用核酸分子快速雜交基因分型試劑盒作HPV-DNA檢測及分型。

1.3組織病理學檢查

以2003年WHO女性生殖器宮和乳腺腫瘤的病理學和遺傳學診斷標準進行病理學檢查。陰道鏡檢查由專業婦科醫師進行檢查操作，對陰道鏡下有白色病變、鑲嵌、腺體開口、異型血管等可疑病變部位進行定點活檢，進行鏡下定位活檢，鏡下若未發現明顯病灶或圖像不滿意，則取宮頸轉化區新鱗柱狀交界區3，6，9，12點，進行宮頸多點活檢或行宮頸管搔刮術。由滄州市中心醫院3位婦產科學研究方向的病理學專家進行閱片，作出最后的病理診斷。

1.4統計學處理

采用SPSSl7.0統計軟件，將HPV及組織病理學診斷結果進行比較分析，采用獨立的多組多分類資料的χ2檢驗，以α=0.05為檢驗水準。

2結果

2.1各亞型高危HPV感染率分布

1 302例(ASCUS)及其以上級別的婦女，各型HPV感染患者共784例，在HPV感染患者中共檢測出21種亞型，其中15種高危型，6種低危型。HPV總檢出率為60.21%(784/1 302)，各亞型HPV感染在不同宮頸病變的分布差異有統計學意義(χ2=102.749，P<0.05，見表1)。

根據檢測HPV的分型結果將784例HPV陽性感染分為3組：①單一高危型HPV感染組，共614例;②多重高危型HPV感染組，共103例;③高危型與低危型HPV混合感染組，共67例。

高危HPV16，HPV56，HPV18這3個HPV亞型位列所有784例HPV感染中前三，在15個單一感染HPV亞型中占31.98%(196/614)。單一HPV16感染的宮頸病變占78.40%(69/88)，其中浸潤癌占5.68%(5/88)；多重高危HPV16感染的宮頸病變79.61%(82/103)，其中浸潤癌占5.82%(6/103)。單一HPV16感染與多重高危HPV亞型感染(HPV16與其他)相比對宮頸病變的影響差異有統計學意義(P<0.05)，與高低危混合HPV感染(HPV16和低危)對宮頸病變的影響相比差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2HPV感染與宮頸病變關系

高危HPV感染784例(單一感染、多重感染和混合感染)，HPV16感染共193例(24.61%)，HPV16檢出率最高。

2.2.1HPV單一感染與宮頸病變關系單一感染檢出率(由高及低)的亞型：HPV16，HPV56，HPV18，HPV51，HPV52，HPV53，HPV35，HPV31，HPV39，HPV45，HPV66，HPV33，HPV58，HPV68單一高危HPV亞型中宮頸癌8例分別為：5例HPV16，3例HPV18。

表1各亞型高危HPV感染率分布情況例(%)

Table 1The incidence of cervical lesions in different types of HPV infectioncases(%)

HPV型別炎癥CINⅠCINⅡ-CINⅢ浸潤癌合計單一高危HPV感染202(32.90)210(34.20)194(1.60) 8(1.30)614(78.32) HPV1619(2.42)33(4.21)31(3.95)5(0.64)88(11.22) HPV1816(2.04)15(1.91)17(2.17)3(0.38)51(6.51) HPV3111(1.40)17(2.17)8(1.02)0(0) 36(4.59) HPV3311(1.40)10(0.78)7(0.89)0(0) 28(3.57) HPV3521(2.68)6(0.77)11(1.40)0(0) 38(4.85) HPV3917(2.17)7(0.89)11(1.40)0(0) 35(4.46) HPV4510(0.78)16(2.04)8(1.02)0(0) 34(4.34) HPV518(1.02)18(2.30)21(2.68)0(0) 47(6.00) HPV5215(1.91)15(1.91)16(2.04)0(0) 46(5.87) HPV539(1.15)11(1.40)21(2.68)0(0) 41(5.23) HPV5621(2.68)25(3.19)11(1.40)0(0) 57(7.27) HPV5813(1.66)7(0.89)7(0.89)0(0) 27(3.44) HPV5911(1.40)15(1.91)6(0.77)0(0) 32(4.08) HPV6613(1.66)5(0.64)12(1.53)0(0) 30(3.83) HPV687(0.89)10(0.78)7(0.89)0(0) 24(3.06)多重高危HPV感染21(2.68)47(3.70)29(3.20)6(0.76)103(13.14) HPV16和其他14(1.79)27(3.44)19(2.42)5(0.64)65(8.29) 除外HPV16其他多重高危7(0.89)20(0.26)10(0.78)1(0.12)38(4.85)高低危混合HPV感染11(1.41)30(3.82)25(3.19)1(0.12)67(8.54) HPV16和低危6(0.77)19(2.42)14(1.79)1(0.12)40(5.10) 除外HPV16其他高危和低危5(0.64)11(1.40)11(1.40)0(0) 27(3.44)合計234(29.85)287(36.61) 248(31.51)15(1.91)784(100)

2.2.2HPV多重感染與宮頸病變關系多重HPV感染170例占21.68%，多重高危亞型HPV感染檢出率為13.14%，高低危混合亞型HPV感染檢出率為8.54%，HPV16在多重感染中占61.67%；多重高危HPV感染103例，炎癥14.07%，CINⅠ45.63%，CINⅡ-Ⅲ28.16%，浸潤癌5.83%；高低危混合HPV感染67例，炎癥12.64%，CINⅠ44.48%，CINⅡ-Ⅲ24.27%，浸潤癌0.97%。多重高危HPV感染率在炎癥、CIN級別及浸潤癌中差異有統計學意義(P<0.05)；高低危混合HPV感染率在炎癥、CIN級別及浸潤癌中差異無統計學意義(P>0.05)。

多重HPV亞型中宮頸癌7例,其中6例HPV16感染；3例其余型HPV感染。

2.2.3單一高危型HPV感染與非單一高危HPV感染(多重高危HPV及高低危混合HPV)對宮頸病變的影響單一高危HPV亞型感染比較與多重高危HPV亞型感染對宮頸病變影響的差異有統計學意義(χ2=57.628,P<0.05)；多重高危HPV亞型感染與高低危混合HPV亞型感染對宮頸病變影響的差異有統計學意義(χ2=9.259,P<0.05)；單一高危HPV亞型感染與高低危混合HPV亞型感染對宮頸病變影響的差異無統計學意義(χ2=7.993,P=0.050，見表2)。

表2單一高危型HPV感染與多重高危HPV感染及高低危混合HPV感染對宮頸病變影響的組間比較例(%)

Table 2Incidence of cervical lesions in single high risk-HPV infection,multiple high risk-HPV infection,high and low risk-HPV infection groupscases(%)

組別n炎癥CINⅠCINⅡ-Ⅲ浸潤癌χ2P①單一高危HPV感染614202(32.90)210(34.20)194(31.60)8(1.30)57.628*0.000*②多重高危HPV感染10321(24.27)47(45.63)29(28.16)6(5.83)9.259△0.026△③高低危混合HPV感染6711(16.42)30(44.48)25(24.27)1(0.97)7.793☆0.050☆

“*”表示①與②相比；“△”表示②與③相比；“☆”表示①與③相比

3討論

Sandri等[9]發現，HPV基因型與宮頸病變程度明顯相關，不同的HPV亞型感染，其致病性存在差異。本研究結果顯示高危HPV16，HPV56，HPV18這3個HPV亞型感染，在所有784例HPV感染中位列前三，HPV16感染率最高(12.16%，64/526)，其次HPV56感染率為8.80%(57/614)。在784例HPV感染中單一高危感染比例為78.32%，多重感染比例為21.68%，在HPV陽性的不同程度宮頸病變以單一感染為主，這與唐霄等[7]研究相一致；在所有單一高危感染病例中，單一HPV16感染的宮頸病變占78.40%(69/88)，其中浸潤癌占5.68%(5/88)；多重高危HPV16感染的宮頸病變占79.61%(82/103)，其中浸潤癌占5.82%(6/103)。宮頸高級別病變中以HPV16感染率最高，提示HPVl6感染與宮頸高級別病變密切相關，這與許雪等[10]研究相一致。

有學者[5]認為，HPV多重感染并不增加宮頸癌的發生，HPV感染的型別數與宮頸病變的級別無關。有的學者[6]認為，HPV的多重感染出現持續性感染的危險性更大，而HPV的持續感染是宮頸病變發生的直接原因，認為多重感染易導致宮頸病變。本研究結果與后者觀點較為一致。在HPV陽性的宮頸病變中，單一高危感染在CINⅠ和CINⅡ-Ⅲ中占65.80%，宮頸浸潤癌1.30%，多重高危HPV感染在CINⅠ和CINⅡ-Ⅲ中占73.79%，宮頸浸潤癌5.83%，兩者相比對宮頸病變影響差異有統計學意義(P<0.05)；單一HPV16感染的宮頸病變占78.40%(浸潤癌占5.68%)，多重高危HPV16感染的宮頸病變占78.46%(浸潤癌占7.69%)，單一HPVl6與多重HPV亞型感染(HPV16與其他)對宮頸病變的影響相比差異有統計學意義(P<0.05)，這提示多重HPV16感染與單一HPV16感染相比，多重高危感染會增加對宮頸病變的影響。這在一定程度上可說明多重高危HPV感染較單一高危HPV感染可以促進宮頸病變的發展，但具體機制尚待更多深入的研究。

Leesa等[8]研究多重HPV感染與宮頸癌的關系發現，單一HPV感染使宮頸癌的患病風險增加19.9倍，而多重HPV感染則使該風險增加31.8倍。在本研究中單一高危HPV亞型感染與多重高危HPV亞型感染對宮頸病變的影響差異有統計學意義(χ2=57.628,P<0.05)；多重高危HPV亞型感染與高低危混合高危HPV亞型感染對宮頸病變的影響差異有統計學意義(χ2=9.259,P<0.05)。本研究中比較高低危混合感染與單純高危感染對宮頸病變的影響，兩者差異無明顯統計學意義。可能因為低危HPV亞型多引起生殖道、肛周皮膚和陰道下部的外生殖器濕疣類病變、扁平濕疣類病變和CIN Ⅰ，很少引起高級宮頸病變。

目前多重高危HPV感染對宮頸病變的影響尚無一致性的結論，還應進行長時間、深入、大樣本量以及多個地區的探討研究。另外，對于宮頸多重高危HPV感染的轉歸、預后以及治療后的隨訪篩查等還應做進一步的研究。

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Influence of single and multiple high risk HPV genotype infection on cervical lesion

CHEN Xue*, ZHANG Min, ZHANG Qingxiu, SONG Yinghui

(DepartmentofGynecology,CangzhouCentralHospital,Cangzhou061000,China;*Correspondingauthor,E-mail：chenxuexingji@163.com)

Abstract：ObjectiveTo explore the effects of single and multiple high risk HPV genotype infection on cervical lesion.MethodsA total of 1 302 outpatients with atypical squamous cell were performed colposcopy and HPV genotype in Department of Gynecology in Cangzhou Central Hospital from January 2012 to October 2014. There were totally 784 cases of HPV infection, including 234 cases of chronic cervicitis,287 cases of CIN I, 248 cases of CIN Ⅱ-Ⅲ, and 15 cases of invasive cervical cancer. The HPV infection patients were divided into three groups: single high risk HPV infection, multiple high risk-HPV infection, high and low risk-HPV infection. The difference of influence on cervical lesion was compared between three groups.ResultsThe rate of HPV infection was 60.21%(784/1 302), the rate of single high risk-HPV infection was 78.32%(614/784), the rate of multiple high risk-HPV infection was 13.14%(103/784), and the rate of high and low risk-HPV infection was 8.54%(67/784). In all infection cases，HPVl6 was the highest(24.61%,193/784)．The top three of HPV infection was HPV16,HPV56, and HPV18. The single high risk-HPV and multiple HPV(multiple high risk-HPV and high and low risk-HPVinfection) had significantly different effect on cervical lesion(χ2=102.749，P<0.05). There was significant difference in the incidence of cervical lesions between single high risk-HPV infection and multiple high risk-HPV infection(χ2=57.628,P<0.05), between high and low risk-HPV infection and multiple high risk-HPV infection groups(χ2=9.259,P<0.05), but not between single high risk-HPV infection and high and low risk-HPV infection groups(χ2=7.993,P=0.050).ConclusionCompared with single high risk-HPV infection, the multiple high risk-HPV infection may induce more high grade cervical lesions．Key words:human papillomavirus;cervical intraepithelial neoplasia;cervical lesions

[收稿日期：2015-11-09]

作者簡介：陳雪，女，1973-11生，碩士，主治醫師，E-mail：chenxuexingji@163.com.

中圖分類號：R711.74

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)02-0157-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.013