Turner綜合征患者的聽力學(xué)特點(diǎn)分析

郝津生　張　杰

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科, 北京 100045)

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Turner綜合征患者的聽力學(xué)特點(diǎn)分析

郝津生張杰*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科, 北京 100045)

【摘要】Turner綜合征(Turner syndrome，TS)由X染色體異常所導(dǎo)致。其臨床特點(diǎn)主要不僅是由于卵巢發(fā)育異常和雌激素分泌減少或缺如導(dǎo)致的不孕不育、身材矮小，而且常常存在聽力異常。在不同基因型的患者中聽力損失形式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文就Turner綜合征患者的耳部和聽力學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)因素進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】Turner綜合征；耳聾；聽力的

Turner綜合征(Turner syndrome，TS)在新生女嬰中的發(fā)病率大概為1/20 000[1]。1959年Fork等[2]發(fā)現(xiàn)Turner綜合征許多病例X染色體異常，并有卵巢發(fā)育不全，從而確診該病是由X染色體異常所導(dǎo)致的。X染色體異?？蔀槿旧w整條缺失或部分異常改變。該病中最常見的核型為單體型45,X，占所有核型中近50%；其他為嵌合型，如45,X/47,XXX，45,X/46,XX，45,X/46,XY等約占30%～40%；另外一些則由于X染色體結(jié)構(gòu)異常，如X染色體長臂等臂Xi(Xq)，短臂等臂Xi(Xp)，長臂或短臂缺失XXq-，XXp-，形成環(huán)形Xxr或易位。正常性染色體占多數(shù)，則異常體征較少；反之，若異常染色體占多數(shù)，則典型的異常體征較多。

TS主要導(dǎo)致身材矮小和卵巢發(fā)育異常。常見的臨床體征為身材矮小、出生身長/體質(zhì)量落后，2～3 歲生長顯著緩慢，青春期落后明顯，骨成熟和骨骺融合延遲；呈女性外陰，發(fā)育幼稚，有陰道，子宮小或缺如；腭弓高、后發(fā)際低、頸短而寬、有頸蹼、胸廓桶狀或盾形、乳頭間距大、乳房及乳頭均不發(fā)育、肘外翻、下肢淋巴水腫、腎發(fā)育畸形、主動(dòng)脈弓狹窄、智力發(fā)育程度不一。罹患TS的患者易合并心血管異常、甲狀腺功能低下、糖尿病、血脂異常、高血壓及骨質(zhì)疏松等疾病[3]。而大部分患兒智力正常。發(fā)病機(jī)制主要有兩種：其一，精原細(xì)胞或卵原細(xì)胞在減數(shù)分裂的過程中受到多種因素的影響，性染色體不分離，形成了不正常的生殖細(xì)胞，造成X性染色體缺失；其二，在卵裂過程中受精卵的性染色體不分離，導(dǎo)致全部或部分體細(xì)胞中一條X染色體部分或完全缺失。除此之外，TS患者常伴有耳部疾病及聽力學(xué)異常。

1耳部疾病

外耳畸形可見于耳位低、杯狀耳及外耳道狹窄[4-5]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，TS患者合并反復(fù)中耳炎病史的發(fā)生率為12%[6]至91%[7]不等。近期，Verver等[8]的文章中罹患耳部疾病的TS患者占到了68%，因慢性或反復(fù)發(fā)作的中耳炎而鼓膜置管的患者高達(dá)65%，其中鼓膜形態(tài)改變最常見的是鼓膜增厚，占22%，更有5%的患者合并中耳表皮樣囊腫。源自第一、二鰓弓先天發(fā)育異常的顱面部形態(tài)學(xué)改變導(dǎo)致乳突腔含氣不良及咽鼓管功能障礙，可能是TS患者合并反復(fù)中耳炎發(fā)作的原因之一[9-10]。Van Borsel等[11]及Serra等[12]均指出低年齡及未成年TS患者更易罹患慢性或反復(fù)發(fā)作的中耳炎，從而造成言語-語言發(fā)育障礙最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力的下降，故Hall等[13]提倡早期積極地給予這部分患兒鼓膜置管治療是必要而有效的措施。

2聽力學(xué)改變

2.1 傳導(dǎo)性耳聾

2.1.1TS合并傳導(dǎo)性耳聾的發(fā)生率

TS患者傳導(dǎo)性耳聾的發(fā)生率為6%[14]～43%[12]，常繼發(fā)于慢性或反復(fù)發(fā)作的中耳炎，而在年幼及青春期前的女性中最為多見，分析其發(fā)生率差別較大原因應(yīng)與其年齡構(gòu)成比有關(guān)。

2.1.2傳導(dǎo)性耳聾與TS染色體異常核型間的關(guān)系

2004年，Ostberg等[15](138例)指出傳導(dǎo)性耳聾與單體型45,X及q嵌合體45,X/46,Xi(Xq) 有著密切相關(guān)性，而Bergamaschi等[16](176例)也提出了同樣觀點(diǎn)。然而Chan等[17](46例)在研究中只發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)性耳聾與反復(fù)中耳炎存在較為緊密的聯(lián)系，并未發(fā)現(xiàn)與單體型45,X的關(guān)聯(lián)性，考慮其原因可能與樣本量較小有關(guān)。

2.2 感音神經(jīng)性耳聾

2.2.1TS合并感音神經(jīng)性耳聾發(fā)病率

關(guān)于TS患者合并感音神經(jīng)性耳聾的發(fā)生率各家報(bào)道不一。澳大利亞的Makishima等[7]報(bào)道感音神經(jīng)性耳聾的發(fā)生率為9%，而瑞典Hultcrantz等[18]研究中的數(shù)據(jù)高達(dá)83%。TS患者合并感音神經(jīng)性耳聾從形式上主要存在兩種：一種為高頻聽力損失，另一種是中頻聽力損失。綜合分析各家報(bào)道的數(shù)據(jù)差別較大主要有以下幾個(gè)原因：①關(guān)于感音神經(jīng)性耳聾的確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一。如有的學(xué)者將中頻聽力下降單獨(dú)作為一種聽力損失形式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；②關(guān)于中頻范圍的定義不同，如Chan等[17]所謂中頻特指1～2 kHz，而Verver等[8]規(guī)定中頻的范圍是0.5～2 kHz；③認(rèn)定聽力損失的程度標(biāo)準(zhǔn)不同，Chan等[17]認(rèn)為聽力損失≥15 dB HL有意義，但是 Verver等[8]則認(rèn)為聽閾≥20 dB HL才是聽力下降；④文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中的年齡構(gòu)成差別較大。Hederstierna等[19]發(fā)現(xiàn)的TS患者在青少年時(shí)期即可伴有感音神經(jīng)性耳聾，且隨年齡增長，發(fā)病率逐漸增高，而高頻聽力下降的年長者遠(yuǎn)多于青少年。此外，Güng?r等[10]指出進(jìn)行性的高頻聽力損失有時(shí)遮掩了中頻聽力下降。

2.2.2感音神經(jīng)性耳聾與TS染色體異常核型間的關(guān)系

Barren?s等[20]指出感音神經(jīng)性耳聾與X染色體斷臂缺失有關(guān)，而Gawron等[21]也認(rèn)為感音神經(jīng)性耳聾多見于單體型45X組。Verver等[8]通過線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)單體型及等臂染色體較嵌合型無論在氣導(dǎo)或骨導(dǎo)聽力損失都更為嚴(yán)重，同時(shí)單體型及等臂染色體隨著年齡增長聽力損失惡化也更為嚴(yán)重[4]。Morimoto等[6]也說明8 kHz上氣導(dǎo)和4 kHz上骨導(dǎo)與45X單體型的關(guān)聯(lián)性高于嵌合型。

2.2.3中頻下降的感音神經(jīng)性耳聾

TS患者中最具特征性的聽損形式為雙耳對(duì)稱性中頻下降的感音神經(jīng)性耳聾(midfrequency dip sensorineural hearing loss， MF-SNHL)，也稱之為“Turner型”感音神經(jīng)性耳聾。1997年Hultcrantz等[22]報(bào)道了40例年齡16～34歲的TS患者聽力損失形式中，MF-SNHL占了50%，降低最大幅值常常在2 kHz，平均聽力損失為35 dB HL。其核型多為45,X或45,X/46Xi(Xq)。此種聽力損失常見于青少年和早期成年人，而發(fā)現(xiàn)最小的患者為6歲[9]。2011年，Verver 等[8]在TS患者112耳研究中發(fā)現(xiàn)MF-SNHL為19耳，占全部的17%，骨導(dǎo)平均下降25 dB HL,。以下分別就5～9歲及14～20歲兩個(gè)年齡組段MF-SNHL聽力損失進(jìn)行了描述，詳見圖1及圖2。而Watkin等[23]在其TS患者研究中發(fā)現(xiàn)中頻聽力損失最大幅值出現(xiàn)在1 kHz，骨導(dǎo)平均下降45 dB HL。然而，這些合并MF-SNHL的TS患者今后是否會(huì)出現(xiàn)高頻聽力障礙尚不得而知，仍需長期隨訪工作。

圖1　5～9歲TS兒童中頻感音神經(jīng)聾骨導(dǎo)聽閾(12耳)

2.3 混合性耳聾

混合性耳聾在TS患者中的發(fā)病率為3%[14]～23%[24]。

3TS患者聽力學(xué)異常的發(fā)病機(jī)制

3.1雌激素

雌激素是一種多功能的激素，在細(xì)胞分化、記憶儲(chǔ)存、骨骼生長等方面發(fā)揮著重要的作用，關(guān)于雌激素是否會(huì)影響耳的發(fā)育和聽力功能，目前還沒有定論。雌激素對(duì)聽力的保護(hù)作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)[25]。因此推測雌激素可能會(huì)對(duì)聽力有保護(hù)作用。Ostberg等[15]對(duì)138個(gè)TS女性(年齡16～67歲)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過雌激素治療后，她們的聽力并沒有改善。同時(shí)也有些學(xué)者[26]認(rèn)為過多的雌激素會(huì)對(duì)聽力功能造成損害, 這種給藥劑量過高造成聽力的不良反應(yīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。研究[27-29]發(fā)現(xiàn)，雌激素是通過其在內(nèi)耳中的受體發(fā)揮著對(duì)聽力的影響。此外，雌激素還可以通過促進(jìn)細(xì)胞再生來影響聽力[30]。然而，2002年一項(xiàng)由美國多中心進(jìn)行的試驗(yàn)[31]指出，應(yīng)用雌激素并不能直接提高聽力水平。

3.2染色體

Therman等[32]認(rèn)為TS患者出現(xiàn)的臨床癥狀如卵巢發(fā)育不良、身材矮小等，都與X染色體重排有關(guān)。正常情況下，失活的X染色體上的基因并非全都失去了活性；但是TS患者由于X染色體重排的影響，導(dǎo)致這條X染色體的基因全部失活，造成其異常癥狀。同樣，Crocker[33]也認(rèn)為由于染色體的重排，導(dǎo)致了X染色體上的某些基因活性降低而無法逃避失活，造成相關(guān)的TS癥狀。這種聽力損害可能與X染色體的短臂缺失有關(guān)。X染色體短臂上某些基因可能對(duì)聽力功能有調(diào)控作用。X染色體短臂不同部位的缺失，造成聽力喪失的表現(xiàn)型也不一樣[18, 20]

3.3基因

Barren?s等[4]于1999年提出了細(xì)胞周期延長(cell cycle delay，CCD)假說。即由于細(xì)胞代謝周期延長和缺乏控制生長的基因，如位于X染色體短臂上的矮小同源盒基因(short stature homeobox containing gene，SHOX)，會(huì)造成第一第二咽弓異常，繼而導(dǎo)致耳廓、顳骨、耳蝸及咽鼓管發(fā)育異常，引發(fā)中耳炎。據(jù)此假說，由于單體型或等臂染色體短臂缺失較多，故耳部及聽力異常發(fā)病率顯著高于嵌合體。早在1993年，Ogata[34]通過研究分析將這一基因定位于人類性染色體的偽常染色體區(qū)域，該區(qū)即PARl區(qū)。TS患者造成內(nèi)耳骨畸形可能與SHOX的缺失(Xp22.33)有關(guān)。隨著對(duì)遺傳學(xué)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)了一種稱為基因印記的非孟德爾遺傳現(xiàn)象，它指在配子或合子的發(fā)生期間，來自親本的等位基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生專一性的加工修飾，導(dǎo)致后代體細(xì)胞中兩個(gè)親本來源的等位基因有不同的表達(dá)方式，又稱遺傳印記或配子印記。它是一種伴有基因組改變的非孟德爾遺傳形式，可遺傳給子代細(xì)胞，但并不包括DNA序列的改變。2006年，Hamelin等[35]研究基因印記對(duì)于TS患者聽力的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)擁有母源性X染色體的患者比其他患者患SNHL的比率低，為基因印記對(duì)于TS患者發(fā)生SNHL的作用提供了證據(jù)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了在X染色體長臂上有3個(gè)聾病相關(guān)位點(diǎn)，分別為DFNI、Xq22(TIMM8A)、DFN2、Xq22、DFN3、Xq21.1(POU3F4)?；蛴∮泴?duì)TS患者聽力的影響，可能源自母源性的X染色體上存在著X連鎖基因，它對(duì)于聽力有重要的保護(hù)作用，能夠防止聽力的逐漸喪失，所以母源性的X染色體上基因剩余的多少和患者的聽力狀況有關(guān)，這解釋了與X染色體缺失很少的患者相比，核型為45,X和46,i(Xq)的患者聽力惡化速度加快的原因。2003年，F(xiàn)riedman等[36]在X染色體短臂上發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與非綜合征性耳聾相關(guān)的位點(diǎn)，DFN6在Xp22.2和Xp22.1l間，DFN4在Xp21.2。

TS患者在治療過程中往往會(huì)應(yīng)用到生長激素，研究[15，37]表明生長激素的使用并不會(huì)對(duì)感音神經(jīng)性聾有所幫助，但對(duì)于部分中耳炎導(dǎo)致的傳導(dǎo)性聾會(huì)有積極的作用[31]。

綜上所述，TS所造成的聽力障礙的具體機(jī)制尚未研究清楚，可能是雌激素、染色體及基因等多因素造成的結(jié)果。隨著更廣泛、更深入的研究，希望最終探明聽力障礙的發(fā)病機(jī)制，從而更好地對(duì)患者進(jìn)行診斷和治療。

目前，在世界范圍內(nèi)關(guān)于TS患者聽力學(xué)的文獻(xiàn)多集中在歐美地區(qū)，亞洲只有2006年日本20例[6]及2012年中國臺(tái)灣地區(qū)46例[17]的病例總結(jié)，而國內(nèi)目前尚無系統(tǒng)地關(guān)于TS患者聽力學(xué)的研究。按TS的發(fā)病率，中國患者應(yīng)不在少數(shù)，積極地關(guān)注他們的聽力情況并給予及時(shí)、適當(dāng)及有效的治療，不僅對(duì)于TS患者本身，對(duì)于其家庭乃至整個(gè)國家更是有著重要的意義。

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編輯孫超淵

Audiologic analysis of patients with Turner syndrome

Hao Jinsheng, Zhang Jie*

(DepartmentofOtorhinolaryngologyHeadandNeckSurgery,BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)

【Abstract】Tuner syndrome (TS) is one of the most frequently encountered sex chromosomal abnormalities. The features of the syndrome include infertility due to lack of ovaries and low or absent estrogen production, short stature and hearing problems. The association between auditory phenotype and karyotype remains inconsistent among TS patients. The purpose of the present study is to review the otologic and audiologic features among TS patients and to identify probable associated causative factors for hearing loss.

【Key words】Turner syndrome；hearing loss；audiologic

(收稿日期：2016-03-01)

【中圖分類號(hào)】R 72

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.009]

*Corresponding author， E-mail： stzhangj@263.net

基金項(xiàng)目：北京市醫(yī)管局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)(XM201409)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinnical Medicine Development of Special Funding Support(XM201409).

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-04-1221∶14網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2114.054.html

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