重癥急性腎損傷早期與晚期應用腎臟替代法療效的Meta分析

榮　光　胡佳卉　孟慶剛*　謝晴宇

(1.北京中醫藥大學基礎醫學院中醫藥系統復雜研究中心, 北京 100029；2.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所, 北京 100700)

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重癥急性腎損傷早期與晚期應用腎臟替代法療效的Meta分析

榮光1胡佳卉1孟慶剛1*謝晴宇2

(1.北京中醫藥大學基礎醫學院中醫藥系統復雜研究中心, 北京 100029；2.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所, 北京 100700)

【摘要】目的對比重癥急性腎損傷(acute kidney injury， AKI)早期與晚期應用腎臟替代法(renal replacement therapy， RRT)治療后的生存率與腎功能恢復情況。方法使用Meta分析方法，檢索中國知網、萬方、MEDLINE、PubMed、EMBASE、Web of Science(1985年1月至2015年5月)數據庫中相關隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)及觀察性研究文獻，并擴展至所有涉及的參考文獻，進行雙人交叉文獻納入、排除，提取最終獲得的文獻的效應量，使用STAT11.0進行合并、數據分析。結果獲得參考文獻1 494篇，經過納入、排除后，最終獲得符合要求的文獻15篇(2篇RCT、4篇前瞻隊列研究、9篇回顧隊列研究)。文獻整體方法學質量不高。早期應用腎臟替代法患者比晚期應用患者的28日存活率顯著提高(合并OR值=0.45，95%CI：0.28～0.72， P<0.001)。各研究間異質性較大(I2=78%)。以收治重癥加強護理病房(intensive care unit， ICU)類別、研究設計分別進行亞組分析未發現各亞組差異有統計學意義(P<0.05)。提取有次要結局指標的報道(7篇)的腎功能恢復效應量進行合并，并未發現早期應用比晚期應用腎臟替代法對腎功能恢復有顯著提升(OR=0.62，95%CI：0.34～1.13，I2=69.6%)。結論1)早期應用體外RRT治療重癥急性腎損傷，有助于提高患者存活率，提高幅度明顯；2)現有證據表明，早期開展RRT無助于重癥AKI患者腎功能恢復；3)提供現有證據的研究大部分樣本量較小，研究設計不統一，質量參差不齊。在設計合理的大規模多中心RCT證據出現之前，現有的關于RRT使用時機的結論并不一定能完全代表客觀事實；4)有必要展開相關研究，明確定義RRT治療時機中的“早期”與“晚期”。

【關鍵詞】急性腎損傷；體外腎臟替代法；重癥；病死率；腎功能恢復；使用時機

急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是多種危重疾患的合并癥，情況嚴重，往往導致病情惡化，甚至死亡[1-7]。體外腎臟替代療法(extracorporeal renal replacement therapy, RRT)長期應用于AKI的支持治療，其主要目的是防止患者發生危及生命的急重癥，如尿毒癥、體液潴留、高鉀血癥、代謝性酸中毒等，進而，為臟器損傷恢復爭取時間。一項多國多中心調查[7]稱，目前大約有6%的AKI患者可以得到RRT支持治療，這一比例還在持續上升。

目前，關于臨床醫生進行RRT治療決策的難點是，何時開展RRT更為合理。有數據[8-9]表明，早期開展RRT治療，有助于緩解由尿毒癥、體液潴留、全身感染導致的臟器損傷，進而提高患者存活率，幫助患者盡早恢復腎功能[9]。但是，目前對于急重癥AKI患者(表現為出現難治性酸血癥、高鉀血癥、血管內液體潴留等)，支持/反對早期開展RRT的證據尚未經過嚴謹、審慎的方法進行評估[10-25]，不足以指導臨床應用。

綜上，筆者進行了本次Meta分析，以明確在現有證據基礎下，在治療重癥AKI時，早期開展RRT比晚期開展RRT，是否有助于提高患者存活率，恢復腎功能。

1材料與方法

本研究基于系統綜述和Meta分析優先報告的條目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA)指南[26]中對于Meta分析流程的要求進行報告。

1.1檢索策略

檢索英文文獻數據庫包括MEDLINE、PubMed、EMBASE、Web of Science；中文文獻數據庫包括中國知網、萬方數據庫。檢索時間為1985年1月至2015年5月。起始點設定為1985年的原因在于，RRT在該年發生重大革新。革新后的技術基本成熟，一直沿用至今，1985年之前的RRT實際上并不能反映當今RRT技術的情況。此外，為求檢索結果完整反映真實情況，筆者進一步獲取了檢索所得所有文獻的全部參考文獻。具體檢索式為，英文庫：“Renal Replacement Therapy” (及所有MESH等位詞，各等位詞之間用“OR”連接)、“Acute kidney injury” (及所有MESH等位詞，各等位詞之間用“OR”連接)、“Critical illness” (及所有MESH等位詞，各等位詞之間用“OR”連接)、“Timing or initiation of therapy”。四部分之間用“AND”連接，進行檢索。中文庫：[“急性腎衰”OR“急性腎臟衰竭”OR “AKI”]AND [“腎臟替代療法”OR“腎替代療法”OR“RRT”]AND[“重癥”OR“危重”]AND[“時機”OR“開始時間”OR“治療時間”OR“早期應用” OR“晚期應用”]。

1.2研究篩選

采用雙人交叉納入排除文獻法進行。二名研究者首先針對標題、摘要(部分無摘要文獻只閱讀標題)進行交叉閱讀，將報道內容涉及RRT治療AKI患者原始數據的文獻納入。進而進行交叉全文閱讀，根據下述納入標準進行篩選：研究方法為觀察性隊列研究、隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、半隨機對照試驗(quasi-randomized clinical trial, quasi-RCT)；研究對象為成年患者，是重癥AKI患者；研究對象明確診斷為AKI；文獻涉及RRT的使用時機，涉及患者病死率和/或一些次要結局指標[如腎功能恢復情況、透析脫離情況、RRT周期、重癥加強護理病房(intensive care unit， ICU)治療時長]。二人之間有分歧的情況下，通過討論達成共識。仍不能解決的，由第三人裁定。

1.3數據提取

提取的數據包括：研究質量、人口統計學信息、患者基線理化指標、RRT模式[包括：持續靜脈血液濾過(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)、持續靜脈血液透析(continuous venovenous hemodialysis，CVVHD)、持續靜脈血液透析濾過(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)、間歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)]。確定主要結局指標為病死率；次要結局指標為腎功能恢復情況和/或透析依賴度脫離情況、RRT周期、ICU治療時長。

1.4研究方法質量評估

使用Jadad評分[27]進行隨機試驗的方法學質量評估，詳見表1。鑒于隊列研究并無國際規范的質量評價標準，本研究參考文獻[28-29]采用的方法進行評價，并且根據本研究具體情況，加入了一些考評維度。包括：是否明確記錄RRT起始時間、對照人群的確立、干預組與對照組的可比性(即是否兩群體基線水平一致)以及是否對脫落病例進行解釋。

1.5數據分析及偏倚評估

研究數據分析使用STATA 11.0。各研究之間的異質性，采用Q檢驗和I2檢驗進行量化評價。合并效應量過程采用隨機效應模型，在文中以比值比(odds ratio,OR)+95%置信區間(confidence intervals,CI)進行表述。若結果異質性較大，則采用meat回歸探索異質性來源(STATA中的“metareg”宏命令)[shu]，分別計算各亞組群回歸系數的Pregression值，若該值<0.05則認為亞組間差異有統計學意義，即可考慮該分組變量為異質性來源(之一)[30],計算的亞組群包括收治方式(外科ICU、綜合ICU)、研究設計(RCT研究、觀察性研究)、基于APACHE II評分的基線水平病情、是否開展RRT治療的決策原則(肌酐濃度、尿素濃度)。若文獻數量足夠，則使用Egger回歸模型[31]評估發表偏倚，并使用漏斗圖展示。

表1　隨機對照試驗質量評價表

RCTs：randamized controlled trials.

2結果

2.1納入文獻

文獻檢索與參考文獻擴展獲得1 494篇(1 480篇英文文獻+14篇中文文獻)文獻，經過雙人交叉納入排除，最終獲得符合本研究要求的文獻15篇(全部為英文文獻)。其中，2篇為RCT試驗[10，32]，4篇為前瞻性隊列研究[21,33-35]，9篇為回顧性隊列研究[13,15,36-42]。8篇文獻納入的是外科ICU收治患者，7篇納入的是綜合ICU收治患者，文獻篩選過程詳見圖1。

2.2 文獻質量評估

對2篇RCT研究文獻進行Jadad評價，結果顯示，1篇文獻10項Jadad評價指標全部達標[10]；另一篇文獻2項未達標。未達標項包括未說明其隨機方法、未進行意向性分析[32]，詳見表1。對13篇隊列研究文獻進行評價，如表2所示，5篇文獻有前瞻設計的對照組[21，33-35，41]，4篇文獻設計了早、晚期使用RRT的對比模式[15，38-39，41]，3篇對病例脫落情況進行了解釋說明。

圖1　文獻篩選過程

2.3 RRT的類型與早晚期分類方法

8篇文獻[10，13，15，32-33，38-39，41]采用了連續腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy， CRRT)，其余7篇文獻[21，34-37，40，42]結合使用了間歇性血液透析(intermittent hemodialysis， IHD)與CRRT；各研究定義RRT早晚期使用的依據有所不同，基于血清尿素臨界值的文獻有6篇[15，21，34-35，37，42]，基于血清肌酐的文獻有2篇[33,41]，基于“風險-損傷-衰竭-代償-終末標準”(即RIFLE標準)的文獻有1篇[3]，基于尿量的有4篇[10，32，38，40]，另有3篇文獻[13，36，39]采用多因素界定早、晚期；8篇文獻[10，13，15，33-34，38-40]報道RRT的周期(1～20 d)；7篇文獻[10，15，32，34-35，39，41]報道了腎功能恢復情況(即RRT擺脫情況)。

2.4 病死率

28日病死率(國際共識性終點事件)的OR值見圖2，15篇文獻整合后，總28日病死率為53.3% (1 431/2 684)。早期使用RRT干預人群的病死率比晚期干預的人群低(合并OR值=0.45；95%CI： 0.28～0.72，P<0.001)。但是各研究間異質性較大(I2=78%，Q=63.7)。

為了分析異質性的來源，進一步進行Meta回歸分析。依據ICU類別(綜合ICU、外科ICU)進行分析，結果見圖3。外科ICU亞組(OR=0.31，95%CI：0.16～0.58，8篇文獻)與綜合ICU亞組(OR=0.71，95%CI：0.40～1.24，7篇文獻)總體效應值差異無統計學意義(Pregression=0.060)，說明兩亞組效應差異無統計學意義，該分組方法無法解釋異質性來源。此外，依據研究設計(Pregression=0.060)、APACHE Ⅱ評分、開展RRT決策進行的亞組分析，均未見病死率的OR值差異有統計學意義。表明這些變量均不是異質性來源。因此，Meta回歸分析未能充分解讀各研究間較大的異質性。

表2　觀察性研究質量評價表

圖2　15項研究效應量合并森林圖

2.5次要結局指標

7篇文獻報道了次要結局指標。其中，5項研究[15，32，34，39，41]發現早期應用RRT可以提高患者獨立透析率(患者整體情況恢復良好，在無院內輔助情況下，于家中自行透析。獨立透析有助于改善患者生活質量[10, 15, 35]，在西方國家開展較為廣泛)，進而認為其有助于腎功能恢復(7篇文獻均將發生死亡事件患者納入分析，并作為未實現獨立透析者處理)。合并7篇文獻的效應量，發現早期開展RRT對腎功能恢復有益(OR=0.62，95%CI：0.34～1.13，I2=69.6%)，但合并效應置信區間跨過無效線，有益結果無充分把握，詳見圖4。此外，以次要結局指標衡量，各研究間也存在較大異質性(I2=69.6%,Q=53.1)。

2.6發表偏倚評估

使用Egger線性回歸檢驗發表偏倚，結果發現存在一定偏倚(β=-3.19，95%CI：-4.58～-1.81，PEgger=0.000 3)。偏倚的趨勢是，小樣本研究傾向于報道陽性結果，見圖5。

圖3　以收治方式(外科ICU對比綜合ICU)為維度進行的亞組分析

圖4　腎功能恢復(7篇有報道)情況效應量合并森林圖

圖5　15項研究效應量漏斗圖

X-axis is Log of risk ratio of death. Y-axis is Standard error of Log Risk ratio of death.

3討論

本研究對15篇文獻進行了Meta分析，探索在現有證據基礎上，早期對比晚期應用RRT治療重癥AKI患者的效果。研究結果表明其與提高患者存活率正相關。但目前的證據并不足以證明早期應用RRT有助于患者腎功能恢復。

本文探索了早期應用RRT治療重癥AKI患者是否對患者存活率、腎功能恢復有益，是該方向的首項Meta分析(最后檢索日期為2015年8月5日)。之前的類似研究并未著眼于ICU收治危重AKI患者[43]。本研究的另一項創新之處在于，排除了1985年之前發表的文獻。筆者的考慮是，RRT在1985年取得了技術層面的長足進步，無論在效果方面，還是在適應人群方面，都與1985年之前的技術不可同日而語，納入1985年以前的文獻，勢必對研究結果造成影響。因此，筆者嘗試著眼于1985年以后的文獻，以客觀反映現代RRT技術的效果。

本研究能夠獲得足夠的數據，進行早期對比晚期應用RRT治療重癥AKI患者的效果，得益于近年發表的多項研究，這說明探索RRT恰當的應用時間點已逐漸涌現為本領域熱點。盡管如此，本研究的結果與前人的類似研究[43]有一定的一致性。Seabra等[43]在其Meta分析中同樣遇到了異質性較高這一問題，進而該研究分別使用發表日期、RRT類型、隨訪時間、研究質量作為維度，進行亞組分析，但是未發現異質性來源。在其基礎上，本研究進一步納入ICU種類、病情、代謝損傷情況等維度進行了亞組分析，仍然未發現異質性來源。筆者推測，這種異質性最有可能來源于研究設計的差異、早晚期應用RRT的臨界點定義、醫者臨床行為中的某些差異。

相對于前人的研究，本研究的優勢在于：1)納入文獻更全，本次納入的8項研究[32-35，37，39-41]在前人的Meta分析中未涉及；2)筆者排除了無對照組的研究及與未使用現代RRT技術的研究[44-46]；3)通過研究發表偏倚分析，發現了一定發表偏倚情況，并確定偏倚的趨勢是小樣本量研究傾向于報道早期使用RRT有益，這可能對本類研究結果產生影響，提示下一步的研究設計考慮納入樣本量進行亞組分析。

通過對納入文獻研究質量的評估發現，針對筆者研究的問題，尚缺乏設計優秀的大規模RCT提供決定性的證據。而未來開展相關研究之前需要落實的重要問題是，學界如何就“早期”與“晚期”應用RRT的時間臨界點的定義取得共識，且共識結果要具備臨床合理性與科研可操作性。

隨著AKI發病率的逐年攀升[47]，AKI患者的病死率已接近60%[2，7]，臨床上，應用RRT治療重癥AKI不斷普及[7，48]。無論對于醫生還是患者，使用RRT治療并非是必選項。一方面，RRT的確可能提高患者的存活率，另一方面，RRT也加大了治療的復雜程度，加重了患者的經濟負擔。因此，對于RRT應用時機方面知識的空白，阻礙了醫生與患者做出正確的診療決策。加之，對于RRT治療時機的“早期”，各種定義方法大相徑庭，缺乏標準，相關研究開展難度大。本研究針對定義方法不同的文獻，具體方法具體分析，對研究時期做出了相對統一的歸類。同時，筆者也希望相關指南進一步得到完善，指導臨床與科研工作的開展。

4結論

1)早期應用RRT治療重癥AKI，有助于提高患者存活率，提高幅度明顯；2)現有證據表明，早期開展RRT無助于重癥AKI患者腎功能恢復；3)提供現有證據的研究大部分樣本量較小，研究設計不統一，質量參差不齊。在設計合理的大規模多中心RCT證據出現之前，現有的關于RRT使用時機的結論并不一定能完全代表客觀事實；4)有必要展開相關研究，明確定義RRT治療時機中的“早期”與“晚期”。

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編輯陳瑞芳

Treat severe acute kidney failure with renal replacement therapy in early or late stages-a Meta analysis

Rong Guang1, Hu Jiahui1, Meng Qinggang1*, Xie Qingyu2

(1.SystemsComplexityCentre,SchoolofPreclinicalResearch,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2.InstituteofBasicResearchinClinicalMedicine,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the impact of early versus late initiation of renal replacement therapy (RRT) on critically ill patients suffered from acute kidney injury (AKI). MethodsMeta-analysis including effect combination, subgroup analysis and meta-regression were used in the present study. CNKI, WANFANG, Pubmed, EMBASE, SCOPUS and Web of Science (January 1985 to May 2015) were searched. Cohort and randomized trials that assessed timing of initiation of RRT in critically ill adults with AKI were considered eligible.ResultsTotally 15 unique studies with 2 randomized, 4 prospective cohort and 9 retrospective cohort studies out of 1 494 retrieved citations were identified. The general methodological quality was roughly low. Early, compared with late therapy, was associated with a significant improvement in 28-day mortality [odds ratio (OR)=0.45; 95% confidence interval (CI): 0.28 to 0.72, P<0.001]. There was significant heterogeneity among the 15 pooled studies (I2=78%). In subgroup analyses, stratification was done by (intensive care unit, ICU) modality or study design, there was no impact on the overall summary estimate for mortality. Early RRT did not; however, it significantly affected the odds of kidney recovery beyond hospitalization (OR=0.62, 95% CI: 0.34 to 1.13, I2=69.6%). Conclusion1. Earlier institution of RRT in critically ill patients with AKI may have a significant beneficial impact on survival. 2. Merged evidence indicates such beneficial effect cannot be observed for the same population on renal function; 3. Current evidences are basically derived from small sample studies with varied designs and quality. Consequently, any findings about RRT timing cannot be conclusive until new evidence from large-sample, multi-center, sound-design trials have been conducted and reported; 4. Studies focusing on a standardized, plausible division between early and late stages of RRT may be particularly necessary.

【Key words】acute kidney injury; extracorporeal renal replacement therapy; critically ill; mortality; kidney recovery; timing of initiation

(收稿日期：2015-12-18)

【中圖分類號】R 692

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.016]

*Corresponding author， E-mail：mqgangzy@126.com

基金項目：國家自然科學基金面上項目(81273876,81473800)，“十二五”國家科技支撐計劃課題(2013BAI02B10)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81273876,81473800)， National 12th Five Year Science and Technology Program (2013BAI02B10)

網絡出版時間：2016-04-1221∶14網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2114.046.html

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