“白虎消遲湯”治療遲發性運動障礙療效總結

王　琳　袁海寧　賈竑曉　朱　虹　康玉春

(1. 北京鼓樓中醫醫院內科病房, 北京 100089; 2.首都醫科大學附屬北京安定醫院4區,北京 100088; 3. 北京中醫藥大學,北京 100029; 4.北京市朝陽區第三醫院門診,北京 100025)

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“白虎消遲湯”治療遲發性運動障礙療效總結

王琳1袁海寧2*賈竑曉2，3朱虹2康玉春4

(1. 北京鼓樓中醫醫院內科病房, 北京 100089; 2.首都醫科大學附屬北京安定醫院4區,北京 100088; 3. 北京中醫藥大學,北京 100029; 4.北京市朝陽區第三醫院門診,北京 100025)

【摘要】目的探討白虎消遲湯治療遲發性運動障礙的療效。方法共60例符合遲發性運動障礙診斷的患者隨機數字表法分入白虎消遲湯或異丙嗪治療組，療程8周，進行隨機對照研究。使用異常不自主運動評定量表評定治療前后不自主運動的變化情況。采用陽性和陰性綜合征量表 (Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)和不良反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale， TESS)進行精神癥狀、藥物不良反應的評定。對遲發性運動障礙的患者特征進行統計描述。結果與使用異丙嗪組相比，白虎消遲湯可以明顯改善遲發性運動障礙的癥狀(P<0.05)，治療8周末癥狀改善更為明顯。兩組患者治療前后 PANSS、TESS量表分值差異無統計學意義。結論白虎消遲湯對遲發性運動障礙有療效。

【關鍵詞】遲發性運動障礙；中藥治療；白虎消遲湯；異丙嗪

遲發性運動障礙(tardive dyskinesias,TD)是抗精神病藥物治療過程中一種特殊而持久的錐體外系反應。主要表現包括扭轉痙攣，角弓反張，斜頸，手足徐動，舞蹈樣動作等。一旦出現，治療較為困難，給患者帶來明顯的痛苦。臨床上常采用異丙嗪、銀杏葉制劑、維生素E等藥物治療遲發性運動障礙[1]，但僅僅少數患者有效，成為精神科治療的難點之一。王彥恒老中醫經過數十年臨床探索，提出遲發性運動障礙屬于中醫“藥毒”的范疇，為熱毒傷陰所致，臨床上使用 “清熱養陰解毒”法(主方白虎消遲湯)治療，取得了較好療效。

為了系統總結王老的臨床經驗，對2011年至2014年間在首都醫科大學附屬北京安定醫院中醫門診、鼓樓中醫院中醫門診治療的共60例遲發性運動障礙患者進行了研究，觀察使用白虎消遲湯治療后遲發性運動障礙的變化情況，為遲發性運動障礙患者的中醫藥治療提供臨床依據。

1資料和方法

1.1臨床資料

1) 入組標準：所有研究對象均為2011年9月至2014年9月在首都醫科大學附屬北京安定醫院、鼓樓中醫院名醫館就診的精神分裂癥患者。年齡18～80歲，根據國際疾病分類與診斷標準(International Classification of Diseases 10th Revision， ICD-10)[2]診斷為精神分裂癥。目前精神癥狀平穩，陽性和陰性癥狀量表 (Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)分值≤50分。治療過程中原有的抗精神病藥物不變。

2) TD 診斷工具與標準采用 Schooler和 Kane 制定的研究用持續性TD診斷標準 :即異常不自主運動評定量表(Abnormal Involuntary Movement Scale， AIMS)至少 1項評分≥3分或至少2項評分>2分,且持續時間≥ 3個月。

3)排除標準：排除其他原因所致的口面部異常運動及伴有腦部器質性疾病者，排除其他原因所致的不自主運動障礙。

1.2試驗分組

將入組患者根據隨機數字表分至白虎消遲湯治療組或異丙嗪治療組。所有患者治療過程中原有的抗精神病藥物保持不變。白虎消遲湯為中藥湯劑，主要成分有菊花、丹參、生石膏、生地、葛根、茵陳。每日1劑，早晚分服。異丙嗪治療組合并使用異丙嗪治療，25毫克每日3次。

1.3觀察指標及測定方法

在治療的基線、第4周末、第8周末采用國際常用的研究遲發性運動障礙的AIMS的分值變化來評估中藥治療遲發性運動障礙的療效；使用能全面覆蓋精神分裂癥癥狀的PANSS評定精神癥狀變化，使用美國國立精神衛生研究院(the National Institute of Mental Health， NIMH)編制的不良反應量表(Treatment Emergent Symptom Scale， TESS)進行全面不良反應的評估。

1.4統計學方法

2結果

2.1患者一般資料

研究組(白虎消遲湯治療組)共30例，其中男性8例(26.7%)，女性22例(73.3%),平均年齡(33.8±16.1)歲；病程為7～240個月，中位數為58.7個月；開始治療時TD持續時間為3～48個月，中位數為6個月。中途失訪者1例。

對照組(異丙嗪治療組)共30例，其中男性13例(43.3%)；女性17例(56.7%)；患者平均年齡為(35.5±18.1)歲；病程為12～241月，中位數為56.4個月；在進入研究前，患者的遲發性運動障礙持續時間從3～72個月不等，中位數為8.5個月。中途失訪者2例。

兩組患者的年齡、總病程、遲發性運動障礙持續時間差異無統計學意義(P>0.05),兩組患者的性別構成比差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2治療不同時間點AIMS、PANSS、TESS分值比較

對于AIMS分值，分組和時間的差異均有統計學意義(F分組=4.055，P分組<0.05；F時間=78.560,P時間<0.01)；而且時間與分組間有交互作用(F分組×時間=20.227,P分組×時間<0.01)。進一步分析表明，中藥組從第4周起各時點AIMS分值較基線有顯著性下降，到第8周這種差異有統計學意義(P<0.01)；異丙嗪組第4周AIMS分值與基線比差異無統計學意義，第8周明顯下降(P<0.01)。進行獨立樣本t檢驗的組間比較，兩組的基線AIMS分值差異無統計學意義，第8周治療組的 AIMS分值顯著低于對照組(P<0.017)。AIMS量表的減分值有臨床意義。詳見表1。

表1　合并中藥組與合并異丙嗪治療前后

*P<0.05，**P<0.01vscontrol group；##P<0.01vsbaseline; AIMS: Abnormal Involuntary Movement Scale.

對于PANSS量表分值，時間的差異有統計學意義(F時間=8.918,P時間<0.01)，分組的差異無統計學意義(F分組=0.369，P>0.05)，時間和分組有交互作用(F分組×時間=3.210，P分組×時間<0.05)。進一步分析表明，中藥組從第4周起各時點PANSS分值較基線降低(P<0.05)，到第8周降低更為明顯(P<0.01)；異丙嗪組第4周、第8周PANSS量表分值與基線相比差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2　合并中藥組與合并異丙嗪治療前后PANSS分值比較

#P<0.05，##P<0.01vsbaseline; PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale.

對于TESS量表分值，時間差異有統計學意義(F時間=43.541,P時間<0.01),分組差異無統計學意義(F分組=0.173,P>0.05)，時間和分組有交互作用(F分組×時間=11.845,P分組×時間<0.01)。組內比較，中藥組在第4周、第8周的TESS評分較基線均明顯降低，第8周TESS評分較第4周也明顯降低(P<0.01)，而西藥組在第4周、第8周TESS評分較基線有明顯降低，第8周較第4周差異無統計學意義。詳見表3。

表3　合并中藥組與合并異丙嗪治療前后TESS分值比較

##P<0.01vsbaseline； TESS: Treatment Emergent Symptom.

3討論

本研究顯示，與使用異丙嗪治療的患者相比，使用中藥湯劑白虎消遲湯治療的患者，遲發性運動障礙的改善更為顯著，治療的第4周末兩組患者的療效差異有統計學意義和臨床意義，到了第8周這種差異持續而且更為明顯。中藥組治療前后PANSS減分值在4分以內，缺乏臨床統計學意義，但是可以提示中藥組對于精神癥狀有潛在的改善作用。在治療的終點，研究組的藥物不良反應有較對照組更少的趨勢，更有利于患者的康復。

根據中醫理論，白虎消遲湯之所以有效在于它針對于產生遲發性運動障礙的病機，“藥物毒邪，始發于胃，并發于脾，侵及臟腑，病勢多途，筋骨受損，傷正毀形，諸病皆生”[3-4]。即遲發性運動障礙的產生，與體內藥物毒邪，損傷臟腑功能失調有關。其邪內侵，首犯脾胃，最終損傷肝腎，肝腎不足，筋脈失養，出現遲發性運動障礙的癥狀群。故使用白虎消遲湯治之。白虎消遲湯為經驗方，其組成：菊花、丹參、生石膏、生地、葛根、茵陳。方中首選生石膏，清熱存津，清除毒熱之邪；陽明熱盛必傷津液，故方中生地滋陰清熱，葛根清熱生津解痙，菊花、丹參、茵陳清熱涼血減毒，諸藥配伍下，使脾胃運化功能正常，則脾胃所運化津液內升至頭面四肢，頭面的口、舌、頰三聯征，及四肢不自主的運動癥狀得到緩解。其中，對于20～45歲的患者，病程不超過半年者療效較為理想，其因是正氣津液受損程度較輕有關。

遲發性運動障礙發病機制有多種學說，包括多巴胺受體超敏學說、神經毒性學說、γ-氨基丁酸學說、紋狀體功能紊亂學說等[5]。其中之一為神經毒性學說，即多巴胺在中樞由單胺氧化酶代謝為二羥苯乙酸,然后再進一步代謝為高香草酸。在前一步代謝中產生的副產品有過氧化氫,后者生成超氧自由基,對神經細胞膜、蛋白質以及其他細胞成分造成破壞,進而導致神經元功能異常，出現遲發性運動障礙。而現代藥理學研究已經證實，白虎消遲湯中的主要成分均有抗氧化，清除自由基的作用，如生石膏有消炎作用[6]，菊花有抗氧化作用[7]，配伍生地中的總多酚，也有較強的抗氧化作用[8]；丹參酮對羥基自由基、超氧陰離子自由基以及亞硝酸鹽具有不同程度的清除能力[9], 茵陳的有效成分有抗氧化和保肝作用[10]。而葛根是一種生津清熱解痙的傳統中藥，主要含有葛根素、大豆黃酮苷、花生素等化學成分。具有較強的抗氧化等多種藥理活性[11]。以上藥物配伍，增加機體的抗氧化，清除自由基的作用，推測因此能改善遲發性運動障礙的癥狀。

遲發性運動障礙主要見于長期服用大劑量抗精神病藥的患者，減量或停服后最易發生。Cloud等[12]回顧了其診所2006～2009年診斷的所有遲發綜合征患者，非典型抗精神病藥物導致遲發綜合征的風險較低，但仍然有一定風險——大約每年0.8%，而傳統抗精神病藥物的這一概率為5.4%。本研究中，引起遲發性運動障礙的藥物包括利培酮、奧氮平、齊拉西酮、帕利哌酮針劑、氨磺必利、阿立哌唑，涵蓋了大部分的非典型抗精神病藥物，提示臨床醫生應該對患者用藥早期的耐受情況加以密切關注[13]。

美國神經病學會在2013年發布了遲發性綜合征的循證治療指南，根據證據等級，主要推薦如下的治療措施[14]。氯硝西泮和銀杏葉可以改善癥狀，為B級證據。利培酮可能改善癥狀但是不作為推薦藥物；不推薦地爾硫卓作為TD的治療藥物(B級證據)。不推薦加蘭他敏和二十碳五烯酸作為治療藥物(C級證據)。其他的藥物治療措施包括肉毒素治療，電休克治療的證據尚不能支持或拒絕這些治療方式(U級證據)。停用致病的藥物或將典型多巴胺受體抑制劑改換成非典型多巴胺受體阻滯劑的臨床數據不足，尚不能采用或拒絕使用(U級證據)。因此，遲發性運動障礙實為難治。

本研究使用白虎消遲湯治療有效，說明遲發性運動障礙可以通過中藥得到治療，但對其潛在的機制需要進一步加以藥理學和實驗動物學等的研究，使研究結果得到進一步的推廣。

本研究的患者在治療8周時遲發性運動障礙的改善更為明顯，提示中藥治療需要長程治療，方可逐漸恢復。由于遲發性運動障礙相對病例較少，本研究為小樣本單中心的研究，有可能對研究結果產生影響，因此本研究結論需要進一步擴大樣本量，進行多中心雙盲對照研究，并延長觀察時間來加以更好的驗證。還需要對于白虎消遲湯的藥理作用機制加以深入研究，探討其療效與遲發性運動障礙發病原因的內在聯系。

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編輯孫超淵

Therapeutic effect of the decoction of Baihuxiaochi combined with promethazine in the treatment of tardive dyskinesias

Wang Lin1, Yuan Haining2*, Jia Hongxiao2,3, Zhu Hong2, Kang Yuchun4

(1.InternistoftheGuLouHospitalofTraditionalChineseMedicineofBeijing,Beijing100089，China; 2.TheFouthWardofBeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088，China；3.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029，China; 4.Out-patientDepartmentofBeijingChaoyangThirdHospital,Beijing100025，China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of the decoction of Baihuxiaochi combined with Promethazine in the treatment of tardive dyskinesias. MethodsTotally 60 cases of tardive dyskinesias were divided into the control group or study group randomly. The control group was treated with Promethazine, while study group with Chinese medicine. The scores of Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS)and Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)，Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were observed and compared.ResultsAfter treatment，the scores of AIMS in study group decreased significantly in contract with control group (P<0.01).The decrease of AIMS scores began in the fourth week and kept bigger till the end of study. While the scores of PANSS and TESS had not significantly changes at the ending point in contrast with contral group. ConclusionThe decoction of Baihuxiaochi could treat the tardive dyskinesias.

【Key words】tardive dyskinesias; Chinese medicine; the decoction of Baihuxiaochi; promethazine

(收稿日期：2015-02-26)

【中圖分類號】R 74

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.021]

*Corresponding author， E-mail：yuanhaining@hotmail.com

基金項目：國家中醫管理局2012全國名老中醫藥專家傳承工作室建設項目([2012]149)，國家臨床重點專科(中醫專業)建設項目(2100299)，國家中醫藥管理局“十二五”中醫藥重點學科([2012]174)， 中醫藥管理局科技發展基金項目(JJ2007-017)。This study was supported by National Natural Science Construction Program for Inheritance Office of National Famous Old Traditional Chinese Medicine Experts in 2012 ([2012]149), National Clinical Key Subject (Major of Chinese Medicine) Construction Project (2100299), Key Discipline of State Administration of Traditional Chinese Medicine in the ‘Twelfth Five-year’ Plan ([2012]174), State Administration of Traditional Chinese Medicine of People’s Republic of China(JJ2007-017).

網絡出版時間：2016-04-1221∶03網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.020.html

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