2型糖尿病腎病相關檢測指標的研究進展

張歡 石亞靜 李云翠 呂志偉 韓淑英

摘要：對于2型糖尿病腎病的檢測，廣大學者不斷研究，并不斷取得新的研究結果。文章對2型糖尿病腎病檢測指標的相關文獻進行歸納總結，從單項檢測指標和聯合檢測指標兩個方面進行闡述，單項檢測方面包括尿液檢測、細胞因子檢測、血管病變、血清檢測四項；聯合檢測方面為多個相關指標的聯合檢查，旨在為2型糖尿病腎病檢測指標的進一步研究提供參考。

關鍵詞：2型糖尿病腎病；腎病；檢測指標；單項檢測指標；聯合檢測指標 文獻標識碼：A

中圖分類號：R446 文章編號：1009-2374（2016）18-0070-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.18.035

糖尿病發病率近年來呈上升趨勢，我國糖尿病患者96%以上為2型糖尿病（T2DM）。2型糖尿病原名叫成人發病型糖尿病，可造成神經、血管等多組織炎癥，并可產生各種并發癥，使糖尿病患者的病死率增加。糖尿病腎病（DN）是2型糖尿病嚴重的微血管并發癥之一。DN是指糖尿病彌漫性或結節性腎小球硬化癥，是終末期腎病的主要病因，也是2型糖尿病的主要并發癥和死亡原因。及早發現并預防2型糖尿病腎病（T2DN）以及監測病程的發展十分重要。

2型糖尿病腎病通常表現為微血管病變和大血管病變。糖尿病病人臨床上出現腎臟損害應考慮糖尿病腎病，但是T2DN患者早期起病隱匿，常規檢查方法難以發現尿蛋白的陽性結果。近年來對T2DN檢測指標有了進一步研究和發現。

1 單項檢測

1.1 尿液檢測

微量白蛋白尿是診斷糖尿病腎病的標志。微量白蛋白尿指尿白蛋白排出率（UAER）持續升高20～200μg/min或尿白蛋白30～300mg/24h或尿白蛋白：尿肌酐為30～300μg/mg。UAER作為常用的發現早期糖尿病腎病的指標，可以較早地估計腎臟損害程度。任煥欣等收集并分析正常對照者及2型糖尿病腎病患者的一般臨床指標及生化指標，探討外周血血小板與淋巴細胞比值（PLR）與2型糖尿病腎病的相關性，發現PLR與微量白蛋白尿呈正相關，logistic回歸分析顯示PLR是2型糖尿病腎病的危險因素。張素華等發現T2DN患者尿“視黃醇結合蛋白（RBP）”陽性檢出率高達56.84%，尿RBP可以作為反映T2DM患者腎臟早期損傷靈敏、可靠的實驗室指標；在常規篩查中，T2DN患者晨尿查尿白蛋白/肌酐比值（ACR）較正常人高，此方法診斷早期2型糖尿病腎病簡單易行。劉義明等發現2型糖尿病腎病患者尿微量白蛋白、免疫球蛋白G、轉鐵蛋白、RBP 4項尿微量蛋白指標明顯高于健康人，提示DM患者的早期腎損害，在T2DN的早期診斷中有重要意義。

1.2 細胞因子

大量細胞因子的激活可導致T2DN的發病。細胞因子檢測能一定程度上反映疾病的發生發展。李敏州認為與T2DN發病機制有關的細胞因子包括：轉化生長因子-β（TGF-β）、結締組織生長因子（CTGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。

TGF-β由多種細胞分泌，參與調節多種生物學進程。TGF-β有3種異構體，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1對2型糖尿病腎病并發癥有明顯的調節作用，實驗過程中發現，腎臟TGF-β1基因表達及蛋白質分泌在糖尿病患者和糖尿病模型動物中均增加。傅長信發現TGF-β1含量隨T2DN的發生以及嚴重程度逐漸增高，所以，TGF-β1可作為早期診斷T2DN較敏感的指標。結締組織生長因子（CTGF）作為TGF-β的下游信號介質，其異常表達可導致腎臟的纖維化。在T2DN早期階段，腎小球CTGFmRNA和蛋白水平升高，并隨著疾病的發展而進一步增加。

血管內皮生長因子（VEGF）是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生。缺氧、高血糖、血管緊張素Ⅱ、晚期糖基化終末產物（AGEs）、蛋白激酶C（PKC）及各種生長因子及細胞因子等許多與T2DN發病有關的因素，均能引起VEGF的合成及作用。T2DN患者的VEGF水平明顯升高，且VEGF與UAER呈顯著的正相關，VEGF對于監測早期T2DN的發生和病情發展程度有重要意義。

TNF-α是由單核細胞、巨噬細胞集及T細胞產生的炎癥因子，可作用于血管內皮細胞，損傷內皮細胞，導致血管功能紊亂。在T2DN患者血漿及尿液中，TNF-α濃度隨臨床腎小球及間質損傷程度的加深而上升，因此TNF-α高水平可以判斷T2DN進展程度。趨化因子能夠吸引白細胞移行到感染部位，在炎癥反應中具有重要作用，研究發現單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）和趨化因子CCL5（RANT ES）可通過募集單核巨噬細胞在腎小球或間質浸潤參與T2DN發生的早期事件。胰島素樣生長因子-1（IGF-1）具有胰島樣活力，2型糖尿病患者IGF-1水平的升高與糖尿病腎病的進展密切相關，C肽是胰島β細胞的分泌產物，孫麗娟等發現IGF-1可作為T2DN的發病因素之一，并可能通過下調C肽水平促進T2DN的發展。

血小板來源生長因子（PDGF）可啟動并加速組織創傷修復，促進血管的形成與再生，為創傷修復提供保證。T2DN患者血清PDGF水平明顯升高，但杜俊文發現血清PDGF的水平并不隨T2DN的進展而增加，血清PDGF-水平的升高，可能是T2DN患者體內高糖環境誘導所致。

白細胞介素6（IL-6）可作為急性反應的始發因子通過與胰島素的相互作用而影響T2DN的發病。林昱等通過實驗發現IL-6是2型糖尿病腎病發生的重要炎性反應介質，2型糖尿病腎病患者IL-6水平明顯增高。IL-6水平增高的同時，T2DN患者血清NO的水平降低，即IL-6可導致NO水平異常。NO含量的減少與T2DN患者腎小球基底膜增厚、系膜基質增生有關，從而導致腎小球血管壁結構和功能紊亂，最終使微血管損傷及腎小球硬化。

2型糖尿病腎病時也往往同時合并其他器官或系統的微血管病，細胞因子在不同組織或器官病變的發生發展中有著各自的作用特點，張慧嫦等根據其特點將其大致歸納為：（1）參與細胞凋亡：TGF-β；（2）參與細胞肥大：轉化生長因子-β、胰島素樣生長因子-1；（3）參與細胞外基質（ECM）代謝：TGF-β、IGF-1、血小板來源生長因子（PDGF）；（4）參與細胞增殖：PDGF；（5）影響胰島素信號傳導：腫瘤壞死因子-β（TNF-β）、IGF-1；（6）參與腎小球血流動力學改變：IGF-1、PDGF。

1.3 血管病變

2型糖尿病腎病患者的頸動脈彈性功能隨病程的發展而發生不同程度的改變，周小愛等發現頸動脈彈性能夠反映2型糖尿病患腎病患者微血管的病變進程，為預防和治療患者心腦血管并發癥提供可靠的依據。

1.4 血清檢測

血清肌酐（Scr）為小分子物質，可被腎小球濾過，而且在腎小管內很少吸收，健康人體內每日產生的肌酐幾乎全部隨尿排出。血清肌酐水平的檢測是了解腎功能的常用方法之一，是腎臟功能的重要指標，血清肌酐升高意味著腎功能的損害。血尿素氮（BUN）可反應腎小球的濾過功能，當腎小球濾過率下降到正常的50%以下時，血尿素氮的濃度明顯升高。血尿素氮與肌酐之比（BUN/Scr）具有臨床價值，腎臟損害可使該比值增高。但近年來的研究發現在2型糖尿病腎病早期階段，血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平改變不明顯，而血清胱抑素C（CysC）水平隨2型糖尿病腎病的發展而顯著增高，CysC對早期2型糖尿病腎病的敏感性明顯高于Scr、BUN。

血清胱抑素C能自由通過（濾過）腎小球，且腎小管上皮細胞不分泌亦不重吸收，主要用作腎功能的生物標記。盤榮棠發現，糖尿病腎病早期血清肌酐和血尿素氮雖然升高，但腎功能無明顯變化，而血清胱抑素C以及β2微球蛋白（β2-MG）顯著上升，說明CysC和β2-MG能夠敏感的提示糖尿病腎病早期腎功能損害的發生，并且隨著T2DN進一步進展，CysC和β2-MG的水平逐漸升高，與腎功能損傷情況呈負相關。但由于血清β2-MG的濃度在炎癥、腫瘤和其他一些免疫疾病發生時會出現升高，存在較多的影響因素，因此不能夠理想地反映腎小球濾過功能；而CysC的生成相對穩定，腎小球濾過后不再重新進入循環，因此能夠較為準確地反映腎小球濾過膜通透性的早期變化，對于早期發現T2DN具有重要意義。

研究發現伴有大量白蛋白尿的2型糖尿病腎病患者血清25-羥維生素D3水平較伴有微量白蛋白尿者水平降低，血清25-羥維生素D3水平的檢測有利于T2DN的早期發現以及病情診斷。王衍晶等發現T2DN血清Lp（a）水平升高，所以測定糖尿病患者血清LP（a）水平有助于判定和監測T2DN的發生和發展。

2 聯合檢測

單項檢測指標有一定的準確性，但是新發現的聯合檢測方法對于2型糖尿病腎病的確診及對疾病的發展情況更具有說服力。白細胞介素8（IL-8），白細胞介素18（IL-18），脂聯素（ADPN），超敏C-反應蛋白（hs-CRP），肝細胞生長因子（HGF）等指標的聯合檢測近幾年有了進一步的發展。

黃建芳等通過對T2DN患者血清IL-18、脂聯素、超敏C-反應蛋白和血清胱抑素C相關性分析，發現血清IL-18、ADPN、hs-CRP和Cys-C均與UAER呈正相關，且與腎臟慢性損害程度相一致，說明聯合檢測T2DN患者血清ADPN、hs-CRP、Cys-C對T2DN的早期診斷、病程評估有著重要的臨床價值。

血清內高半胱氨酸（hcy）的高水平是心血管疾病及中風的風險因素，侯斌等還發現高同型半胱氨酸、TNF-α、IL-6和IL-8這四種炎癥因子濃度水平隨著T2DN病情的加重而不斷升高，四種因子之間相互協同，共同完成了腎小球的病變過程。史春林也認為hs-CRP、TNF-α和hcy在T2DN的發生、發展中起重要作用，其水平與T2DN的程度呈一致性，三者可作為T2DN病情的監測指標。李新勝等通過實驗發現超敏C-反應蛋白、IL-6、TNF-α、白細胞計數（WBC）的測定可作為判斷2型糖尿病腎損害程度及預后的指標。

在2型糖尿病早期腎臟損傷時，孫春秀等發現單項檢測血清肝細胞生長因子、hcy、尿微量白蛋白（UmAlb）和尿肌酐（UCr）的陽性率偏低，3種聯合檢測的陽性率明顯高于單項檢測。因此，聯合檢測血清HGF、hcy、UmAlb和UCr對于T2DN的早期監測和早期干預具有重要的臨床意義。

血漿網膜素是新發現的一類由網膜脂肪組織分泌的脂肪因子，對機體的內分泌、能量代謝及炎癥的發生發展有調控作用，網膜素可以促進脂肪細胞對胰島素介導的葡萄糖的攝取作用，其次，具有抗炎作用和舒張血管作用。孫娜將70例T2DM患者分為三組：臨床蛋白尿組（CA組）24例、微量白蛋白組（MA組）21例、正常蛋白尿組（NA組）25例；正常對照者30例（NC組）。檢測所有受試者血漿網膜素、TNF-α水平，比較各組間指標的差異性。結果發現2型糖尿病腎病患者血漿網膜素水平低于正常對照者，TNF-α水平高于正常對照者；患者蛋白尿排泄率越高，血漿網膜素水平越低，TNF-α水平逐越高。這說明低水平的血漿網膜素和高水平的TNF-α可反映T2DN的發生發展。

3 結語

糖尿病腎病在2型糖尿病患者中的并發率僅次于冠心病、腦血管動脈粥樣硬化病變，是2型糖尿病最常見，也是最嚴重的并發癥之一，糖尿病腎病屬于2型糖尿病發展到遠期時所出現的并發癥，是糖尿病患者死亡的最主要因素。單項指標的檢測和多個指標的聯合檢測為2型糖尿病腎病的確診提供了更為可靠的保障，并為以后的治療提供更多種依據。

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基金項目：國家級大學生創新實驗計劃項目（201510081006）

作者簡介：張歡（1994-），男，華北理工大學基礎醫學院學生，研究方向：糖尿病；呂志偉（1979-），男，華北理工大學教務處講師，碩士。

（責任編輯：蔣建華）