房間隔結構異常致缺血性卒中患者的介入封堵治療

付　強　趙　敏　張　倩　丁則昱　杜麗娟　王伊龍　曲　輝董可輝　陳步星*　王擁軍*

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院心血管內科， 北京 100050； 2. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院血管神經病學中心， 北京 100050； 3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院超聲科， 北京 100050)

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房間隔結構異常致缺血性卒中患者的介入封堵治療

付強1趙敏1張倩2丁則昱2杜麗娟3王伊龍2曲輝2董可輝2陳步星1*王擁軍2*

(1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院心血管內科， 北京 100050； 2. 首都醫科大學附屬北京天壇醫院血管神經病學中心， 北京 100050； 3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院超聲科， 北京 100050)

【摘要】目的探討經導管房間隔結構異常封堵治療缺血性卒中患者的臨床效果及預后。方法以2015年5月至11月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院接受房間隔結構異常封堵治療的缺血性卒中患者為研究對象。封堵術前，所有入選患者均經經顱多普勒超聲(contrast transcranial Doppler ultrasound， cTCD)發泡試驗證實有右向左分流(right-left shunt， RLS)以及經食管超聲證實存在卵圓孔未閉(patent foramen ovale， PFO)或房間隔缺損(atrial septal defect， ASD)。封堵術后復查cTCD發泡試驗及經胸超聲心動圖，觀察手術效果，完全封堵及合并癥情況，評價療效及安全性。結果本研究共納入10例患者，平均年齡(48±14)歲，其中男性8例，女性2例， PFO患者8例，ASD患者2例。所有患者術前cTCD發泡試驗均證實為大量RLS。PFO直徑1.1～2.0 mm，平均(1.7±0.3)mm。ASD直徑分別為4.5 mm和3.4 mm。手術成功率100%。8例PFO患者使用的封堵器型號均為18/25 mm，2例ASD封堵器的型號分別為12 mm和10 mm。封堵術后僅1例PFO患者在cTCD發泡試驗中有中等量殘余分流，完全封堵率90%。術后1、3、6個月隨訪，未見封堵器移位及表面血栓形成，未見腦缺血事件復發。結論經導管PFO/ASD封堵術在缺血性卒中患者中應用是安全、有效的，能顯著減少右向左分流，但需注意封堵術后中遠期殘余右向左分流的隨訪觀察。

【關鍵詞】缺血性卒中；卵圓孔未閉；房間隔缺損；經導管封堵

腦卒中與房間隔結構異常相關聯，特別是卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、房間隔缺損(atrial septal defect， ASD)和房間隔瘤 (atrial septal aneurysm， ASA)。PFO是心臟房間隔胚胎時期遺留下來的一個孔道，成人發生率約為25%～34%[1]。有研究[2-4]顯示，原因不明腦卒中與PFO之間存在著密切相關性，特別是合并有ASA患者。原因不明腦卒中還可發生在ASD的患者，因為在一過性右房壓升高時，也可能發生右向左分流，介入封堵PFO或ASD能有效減少腦卒中再發。本文對缺血性卒中合并房間隔結構異常，并且接受PFO/ASD封堵治療的患者進行臨床資料分析，報告在缺血性卒中患者PFO/ASD封堵治療的有效性及安全性。

1研究對象與方法

1.1研究對象

本研究入選2015年5月至11月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院接受房間隔結構異常介入封堵治療的缺血性卒中患者10例，其中PFO患者8例，ASD患者2例，缺血性卒中的病因均為反常栓塞。

缺血性卒中的診斷基于臨床表現、體征、結合頭CT及磁共振檢查確診。反常栓塞的診斷在常規檢查基礎上行頸動脈超聲，雙下肢動靜脈超聲及24 h動態心電圖檢查等，排除其他腦卒中病因，由神經內科醫生確定。所有患者均經經食道超聲心動圖(transesophageal echocardiography， TEE)證實存在房間隔結構異常(PFO或ASD)，并經經顱多普勒超聲(transcranial Doppler， TCD)發泡試驗發現右向左分流(right-left shunt， RLS)。

接受封堵治療患者的入選標準：①年齡>20歲；②TEE證實存在PFO或ASD；③cTCD發泡試驗證實存在中-大量RLS者；④無經皮PFO或ASD封堵術禁忌證； ⑤接受PFO或ASD封堵治療并簽署知情同意書。

1.2反常性栓塞風險 (Risk of Paradoxical Embolism， RoPE)評分[5]

RoPE評分共10分: 無高血壓病史1分，無糖尿病史1分，無腦卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)病史1分，無吸煙史1分，皮質梗死1分，年齡(18～29歲/5分；30～39歲/4分；40～49歲/3分； 50～59歲/2分；60～69歲/1分；≥70歲/0分)。

1.3cTCD發泡試驗

采用TCD檢測儀，監測患者大腦中動脈血流信號，探頭頻率為2MHz。將1 mL空氣與9 mL 0.9%(質量分數)氯化鈉注射液充分混合為激活 0.9%(質量分數)氯化鈉注射液，將配制好的激活 0.9%(質量分數)氯化鈉注射液經肘靜脈快速注入。推注激活 0.9%(質量分數)氯化鈉注射液10 s內觀察大腦中動脈微泡出現的時間及數量。如果靜息狀態未檢測到微泡信號，則再次注射激活 0.9%(質量分數)氯化鈉注射液5 s后囑患者完成Valsalva動作并堅持10 s，觀察Valsalva動作時10 s內微泡出現的時間及程度。大腦中動脈發現微泡栓子信號為試驗陽性(圖1)。

圖1　經顱多普勒超聲發泡試驗結果

1.4TEE

多切面觀察房間隔及PFO的形態、結構特征、測量PFO大小及長度，確定有無合并房間隔瘤，小ASD。除外引起腦卒中的其他心源性因素，如左心耳血栓、肺動脈高壓等。

1.5RLS分級標準

cTCD根據微泡的數量將RLS分為5個等級[6]。0級：沒有微泡信號，無RLS； I級：1個微泡信號，為微量RLS；Ⅱ級：2～5個微泡信號，為少量RLS；Ⅲ級：6～20個微泡信號，為中量RLS；Ⅳ級：>20個微泡信號，為大量RLS。Ⅳ級又分為Ⅳa級：>20個微泡信號，但非雨簾狀或淋浴型；Ⅳb級：微泡信號呈淋浴型；Ⅳc級：微泡信號呈雨簾狀。

1.6經皮PFO/ASD封堵術

所有患者均使用北京華醫圣杰科技有限公司生產的封堵器。具體操作如下：患者在局部麻醉下穿刺右側股靜脈，送入5F多功能導管通過未閉的卵圓孔/ASD至左心房，最后達左上肺靜脈。交換直頭加硬導絲置于左上肺靜脈，沿加硬導絲送輸送鞘至左心房，撤出擴張鞘。將體外裝配好的PFO/ASD封堵器通過輸送鞘送至左心房，在左心房打開左心房傘盤后回撤封堵器至房間隔，打開右心房傘盤。在X線透視下及經胸超聲心動圖觀察封堵器的位置及形態，并行牽拉試驗確定封堵器位置合適，釋放封堵器(圖2)。以上全部操作在肝素化下進行。所有患者封堵術后均給予低分子肝素0.6 mL，q12 h皮下注射抗凝48 h，拜阿司匹林200 mg/d，或拜阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d口服，連續6個月。

圖2　卵圓孔未閉封堵術后

1.7手術及封堵效果評價

監測出血，栓塞，股動靜脈瘺，封堵器移位、脫落，心臟壓塞等合并癥。術中應用經胸超聲觀察封堵器形態及位置，評價介入手術效果。術后24 h，應用cTCD發泡試驗評價封堵效果。

1.8術后隨訪

術后1、3、6個月隨訪經胸超聲心動圖，心電圖以及cTCD發泡試驗，觀察封堵器位置、形態，表面有無血栓形成，有無新發心律失常，以及評價殘余分流情況。

2結果

2.1患者基線特征

10例患者中，男性8例，女性2例，年齡27～66歲，平均年齡(48±14)歲。腦梗死發生至封堵治療時間0.5～6.5個月。皮質梗死6例。術前cTCD發泡試驗證實所有患者均為大量RLS(圖1)：Ⅳa級1例，Ⅳb級1例，Ⅳc級8例。RoPE評分為3～10分，平均為(6±2)分。PFO直徑1.1～2.0 mm，平均(1.7±0.3)mm。ASD直徑分別為4.5和3.4 mm。詳見表1。

2.2手術及封堵結果

10例患者均接受房間隔異常封堵手術，其中8例PFO患者使用PFO封堵器，型號均為18/25 mm，2例ASD患者使用ASD封堵器，型號分別為12 mm和 10 mm。術中經胸超聲示封堵器形態、位置良好(圖2)，手術成功率為100%。僅1例PFO患者進行封堵術后，cTCD發泡試驗有殘余分流(Ⅲ級)，完全封堵率90%。所有患者術后2 d出院。詳見表2。

2.3圍術期合并癥

圍術期無感染、出血、心房顫動、冠狀動脈栓塞、股動靜脈瘺、假性動脈瘤、封堵器移位、脫落，心臟壓塞等合并癥發生。

2.4隨訪

目前患者隨訪1～6個月(平均2.9個月)，所有患者封堵術后均無不適癥狀，封堵器位置良好，未見封堵器移位，封堵器表面無血栓形成，無新發心律失常。封堵術后1個月cTCD發泡試驗顯示所有患者均無殘余分流。原術后1 d未完全封堵的1例PFO患者，中等量殘余分流消失(Ⅲ級→0級)。

表1　患者基線特征

PFO:patent foramen ovale；ASD: atrial septal defect；RLS: right-to-left shunt； RoPE: risk of paradoxical embolism.

表2　手術及封堵結果

PFO: patent foramen ovale；ASD:atrial septal defect.

3討論

近年來，青年人缺血性卒中的發病率在逐年上升。部分患者通常既無高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、顱內動脈狹窄等腦卒中危險因素，又無心房纖顫、左心房血栓等心源性栓塞的病因，這部分患者的腦卒中被稱為原因不明腦卒中[7-11]。已有研究[4，12-14]表明，房間隔結構異常，特別是PFO、ASD及房間隔瘤與原因不明腦卒中關系密切。

卵圓孔是胚胎時期維持左右心房間血液循環的重要通道。含氧血從臍靜脈通過下腔靜脈進入到右心房，然后通過卵圓孔分流到左心房，從而繞過尚未膨脹的肺。出生后，左房壓升高，關閉并黏附這個活瓣，形成房間隔。但在大約25%的成年人，卵圓孔仍開放，導致一個潛在的心房間分流。同樣，ASD也在左右心房間形成持續開放的交通。這些房間隔結構異常，在右房壓持續升高時，可出現右向左分流，從靜脈來源的栓子通過PFO或ASD進入體循環造成的反常栓塞則是原因不明腦卒中的重要原因。

臨床上對于年齡<55歲，缺乏動脈粥樣硬化危險因素，突然出現的缺血性卒中患者應懷疑PFO或ASD為其病因。Kent等[5]用RoPE評分分析原因不明腦卒中與PFO的關聯性。按年齡、皮質梗死、無糖尿病史、無高血壓史、無吸煙史、無既往腦卒中及短暫腦缺血發作病史計算分值，發現RoPE評分分值越高，原因不明腦卒中與PFO關聯性越大，0～3分時PFO病因貢獻率為0%， 4分時為38%，5分時為34%，6分時為62%，7分時為72%，8分時為84%，9～10分時為88%。本研究中，RoPE評分平均為6分，提示缺血性卒中可能與PFO相關。

PFO的結構特征與缺血性卒中的風險增加密切相關。這些特征包括：大PFO，PFO伴有大量RLS(>20個微泡信號)或自發的RLS，以及合并有ASA[15-17]。因此，對于合并有ASA以及大量RLS的高危PFO患者應行PFO封堵治療，從而阻斷右向左分流，預防腦卒中復發。目前已完成3項PFO封堵與藥物治療的隨機對照研究，CLOSURE I、PC和RESPECT試驗[18]。雖然3項試驗的主要終點均未達到統計學意義，但RESPECT研究的亞組分析證實合并ASA或大量RLS的PFO患者可從封堵術中獲益[19]。根據《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》[20]，原因不明腦卒中合并中/大量RLS；或有明確深部靜脈血栓形成；或使用抗血小板、抗凝治療仍有復發者，推薦PFO介入封堵治療。本研究入選的患者均為已經發生缺血性卒中事件，經cTCD證實伴有大量RLS，為PFO封堵治療的適應證。并且本研究中的患者，PFO均非長隧道型，且未合并ASA，為簡單型PFO。結合PFO的解剖特點及右向左分流量，所有PFO封堵采用18/25 mm中等大小的PFO封堵器，封堵器植入成功率達100%。另外，在本研究中，ASD的治療采用ASD封堵器進行封堵治療，因為小ASD(<5 mm)與典型的PFO不同，介入治療時采用ASD封堵器更為適宜[21]。

PFO封堵治療雖然具有較高的成功率，但封堵后仍普遍存在右向左的殘余分流，中等量以上的殘余分流占10%左右[22]。國外研究[23]顯示PFO封堵治療術后6個月、12 個月，殘余分流分別為19.5%(78例/401例)及18.2%(36例/198例)，但1年后大量殘余分流發生率低于3%。Van de Bruaene等[24]研究顯示，PFO與ASD封堵術后6年隨訪，中等量的殘余分流率分別為10%和6%。并且，ASA的存在與PFO封堵術后殘余分流的發生密切相關(HR=0.57，95%CI=0.33～0.96，P=0.031)。Marchese等[25]應用Amplazter封堵器封堵127例PFO患者，在術后3個月和12個月經cTCD監測的右向左殘余分流(II級以上)的發生率分別為21.6%和13.6%。李世軍等[26]報告，PFO封堵術后6個月存在殘余分流率為14.3%(3例/21例)，大量殘余分流率為4.8%(1例/21例)。本研究也發現PFO封堵術后1 d約10%(1例/10例)患者存在中等量殘余分流(Ⅲ級)，與文獻報道相似。由此可見，PFO封堵術后的殘余右向左分流并非罕見，但大量殘余分流少見。此外，封堵術后顯著殘余分流的治療尚存爭議。目前，殘余分流的治療方法包括：①藥物治療，即抗血小板藥或口服抗凝藥；②經導管再封堵治療；③外科修復。本研究中，封堵術后發生殘余分流的1例患者，考慮其殘余分流量僅為中等量，并且根據以往研究[27]，隨著封堵器的內皮化，殘余分流亦會隨之改善。因此筆者給予阿司匹林和氯吡格雷的雙聯抗血小板治療，并且術后1個月復查cTCD發泡試驗，中等量殘余分流消失。

綜上所述，經皮PFO/ASD封堵術在缺血性卒中患者中應用是安全、有效的，能顯著減少右向左分流，有助于降低腦卒中的復發。但需注意封堵術后中遠期殘余右向左分流的隨訪觀察。

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編輯陳瑞芳

Transcatheter closure of atrial septal abnormalities (PFO， ASD) in patients with ischemic stroke

Fu Qiang1，Zhao Min1， Zhang Qian2，Ding Zeyu2，Du Lijuan3， Wang Yilong2， Qyu Hui2，Dong Kehui2，

Chen Buxing1*，Wang Yongjun2*

(1.DepartmentofCardiology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050,China； 2.DepartmentofNeurology，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China； 3.DepartmentofUltrasonography，BeijingTiantanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100050，China)

【Abstract】ObjectiveTo evaluate effective transcatheter atrial septal abnormalities (patent foramen ovale， PFO or atrial septal defect， ASD) closure rate and outcome in patients with ischemic stroke. MethodsIschemic stroke patients who underwent transcatheter closure of atrial septal abnormalities at Beijing Tiantan Hospital between May 2015 and November 2015 were enrolled. Right-left shunts (RLS) were confirmed by contrast transcranial Doppler ultrasound， and PFO or ASD were detected by transesophageal echocardiograph before transcatheter closure. Success rate of device implantation， completed closure rate and complications were evaluated. ResultsTen patients [(48 ± 14) years， 8 male and 2 female， 8 PFO and 2 ASD] were included in the study. Before closure， severe RLSs were detected in all patients. PFO size was (1.7±0.3) mm and ASD size was 4.5 mm and 3.4 mm. The procedure of device placement was successful in all patients. The 18/25 mm of PFO occluders were implanted in 8 PFO patients. The 12 mm and 10 mm ASD occluders were implanted in 2 ASD patients. Moderate residual RLS was present in 1 patient after PFO closure， and thus completed closure rate was 90%. Neither occluder malposition and thrombus，nor neurological recurrences were observed at 1， 3， and 6 months. ConclusionTranscatheter PFO or ASD closure is an effective and safe procedure in patients with ischemic stroke and can decrease RLS. However， it is necessary to evaluate residual RLS in mid-and long-term follow-up.

【Key words】ischemic stroke; patent foramen ovale; atrial septal defect； transcatheter closure

(收稿日期：2015-12-10)

【中圖分類號】R 541.1

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.01.010]

基金項目：首都特色臨床應用研究(Z131107002213106)，北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃(2011-3-026)。 This study was supported by Capital Special Study of Clinical Application(Z13117002213106), Beijing Health System High Level Health Technical Personnel Training Plan(2011-3-026).

* Corresponding author， E-mail：chbux@126.com； yongjunwang62@gmail.com

網絡出版時間：2016-01-2718∶00網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20160127.1800.010.html

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