把癌癥變成慢性病

袁越

癌癥是多細胞生命的內在特性，幾乎無法預防，我們所能做的就是控制癌細胞的生長和擴散，使之成為一種可以控制的慢性病，這就是抗癌的終極目標。腫瘤免疫治療的出現標志著人類抗癌斗爭進入了第三個階段，已經無限接近這個目標了。

癌癥的歷史很長，我們的祖先嘗試過很多種辦法對付癌癥，但都失敗了，原因在于癌細胞是人體自身的健康細胞變來的，兩者之間的差別非常小，很難找到一種武器只殺癌細胞而對健康細胞無害。一位美國醫生曾經在1945年時發出過這樣的慨嘆：“那些沒有受過生化或者醫學訓練的人很難理解癌癥為什么那么難以攻克，這就好比說要找到一種溶劑，只溶解左邊的耳朵，而不損害右邊的那只。”

既然找不到這樣的溶劑，便只能靠肉眼來辨別腫瘤，所以早期癌癥治療唯一的辦法就是醫生憑經驗做手術切除癌組織。但這個方法只能用于尚未擴散的實體腫瘤，適用范圍有限，而且醫生很難保證切除干凈，復發的現象時有發生。

世界上第一種能夠分辨出左耳右耳的溶劑就是化療和放療，它們的出現開啟了人類抗癌斗爭的第一個階段。這兩種療法背后的邏輯很簡單：當時的科學家根本不知道癌細胞和健康細胞有哪些本質區別，唯一可以利用的差別就是癌細胞比正常細胞分裂的快。于是醫生們只能借助化學藥物和輻射這兩種“毒藥”的力量，殺死所有正在分裂的細胞。對付癌癥這樣厲害的敵人，只要能殺敵一千，自損八百也無所謂了。

癌癥治療的第二個階段開始于1953年，這一年DNA雙螺旋結構被發現，遺傳的秘密隨之大白于天下。科學家們很快就意識到，正常細胞之所以會變成癌細胞，原因就在于細胞內的基因發生了變化。

1970年，第一個致癌基因（Oncogene）被發現。顧名思義，這個基因一旦被激活，就會讓正常細胞的分裂失去控制，成為癌細胞。1984年，科學家們又發現了第一個腫瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）。這個基因和致癌基因正相反，它的正常功能是抑制腫瘤細胞的生長，所以一旦它被抑制，癌細胞便開始瘋長，癌癥就出現了。

找到了致癌基因和腫瘤抑制基因，就相當于找到了癌細胞和健康細胞的不同之處。換句話說，科學家們終于找到了左耳和右耳之間的區別，可以對癥下藥，開發出只針對癌細胞，同時又不會傷害健康細胞的所謂抗癌“靶向藥物”。

靶向藥物的優點在于作用位點專一，只對癌細胞有殺傷，醫生可以大劑量給藥，不用過分擔心副作用。但也正因為作用位點專一，導致靶向藥物的適應癥范圍往往也比較窄。制藥廠辛辛苦苦把一種靶向藥物開發出來，又花了很多錢申請上市，卻只能用于很少的一類病人，所以靶向藥物的價格大都極為昂貴，給醫保帶來很大壓力。

這還不是最關鍵的。由于靶向藥物作用位點的專一性，癌細胞只要在靶子的位置稍微發生一點變異，就可以躲過靶向藥物的攻擊，繼續為非作歹。目前市面上大部分癌癥靶向藥物通常在用藥一段時間后療效就會明顯下降，原因就在于癌細胞已經對它產生了耐藥性。當然了，理論上病人可以換一種新的靶向藥繼續治療，但這就等于進一步增加了病人的經濟負擔，經濟不夠寬裕的病人往往只能放棄治療。

考慮到靶向治療固有的弊端很難根除，一些富有想象力的科學家靈機一動，為什么不利用人體自身的免疫系統去對付癌細胞呢？

這個想法并不新鮮，已經有100多年的歷史了。根據文獻記載，早在1891年就有一位名叫威廉·科里（William Coley）的紐約醫生嘗試用細菌感染的方法治療癌癥，他認為細菌感染可以激活病人的免疫系統，從內部對癌細胞發動攻擊。但這個方法在理論上存在很多漏洞，操作起來危險性太大，所以很快就被放化療代替，很長時間都沒有人使用過了。

隨著放化療的局限性逐漸凸顯出來，又有人想起了免疫系統。新的研究發現，人體免疫系統不光能對付病菌和病毒這些外來之敵，同時也肩負著監視和清理自身變異細胞的使命。事實上，人體內每時每刻都可能有健康細胞轉化成癌細胞，清理這些癌細胞是免疫系統的日常工作之一，甚至比對付外來之敵更重要。

新一輪癌癥免疫治療熱就這樣開始了。1984年，美國科學家史蒂夫·羅森博格（Steve Rosenberg）用高劑量的白細胞介素激活病人的免疫系統，在一部分癌癥病人身上獲得了成功。與此同時又有人嘗試用干擾素來激活免疫系統，同樣有少數癌癥病人獲益。這些療法本質上就是科里療法的翻版，只不過醫生們不再用病菌了，而是用一些已知的免疫調節因子來激活免疫系統，可惜效果并不像希望的那樣好。

更重要的是，后續研究發現，免疫系統不但能夠被激活，還能夠被抑制。如果把免疫系統比作一輛車的話，要想讓它跑起來，不但要踩油門，還要松開剎車才行。很多癌細胞之所以逃過了免疫系統的圍剿，不是因為免疫系統沒有識別出癌細胞，也不是因為免疫系統沒有被激活，而是因為癌細胞進化出了一種特殊手段，偷偷踩下了剎車！

第一個重要的剎車系統是法國科學家于1984年首先發現的，這套系統的主角是一種名叫CTLA-4的蛋白質，這個蛋白位于T細胞表面，平時不起作用，但如果它和CD80或者CD86這兩種蛋白質發生特異性結合的話，便會啟動剎車功能，阻止T細胞被激活。

第二個重要的剎車系統是由日本和華人科學家分別發現的。先是日本京都大學的本庶佑教授于1992年在T細胞表面發現了另一個具有剎車的蛋白質，取名為PD-1。之后，美籍華裔科學家陳列平教授于1999 年發現了和PD-1配對的受體蛋白，取名PD-L1。這套系統比上一套系統更厲害，當PD-1和PD-L1發生特異性結合后，T細胞便會啟動自殺程序，還沒等奔赴前線呢就自己先把自己搞死了。

最先意識到剎車蛋白抗癌潛力的是美國免疫學家詹姆斯·阿里森（James Allison）教授。CTLA-4蛋白剛被發現的時候，大家都把它當做是眾多免疫調節分子之一，沒有引起足夠的重視。阿里森是極少數例外，他發現這個分子和其他免疫活性分子不一樣，被激活后反而抑制了T細胞的活性。于是他想到，免疫系統之所以對體內出現的癌細胞睜一只眼閉一只眼，無論怎樣刺激都沒反應，原因很可能就在于癌細胞偷偷踩下了剎車，讓那些原本專門負責監視癌細胞的免疫細胞無法被激活。

1996年，阿里森教授在《科學》（Science）期刊上發表論文，首次證明針對CTLA-4的抗體能夠治愈實驗小鼠體內的惡性腫瘤。他把這個治療思路稱為“檢查點阻斷”（Checkpoint Blockade），大意是說，免疫系統在發動大規模攻擊之前先要經過好幾個檢查點的檢查，以防攻錯目標。癌細胞盜取了這套系統，讓免疫系統一直通不過檢查點，醫生所要做的就是將這個檢查點去掉（阻斷），釋放免疫系統的活力。

阿里森教授提出的這個思路太過超前，直到1999年才有一家名為Medarex的小生物技術公司將阿里森研制的CTLA-4抗體買了下來，著手進行人體試驗。試驗結果表明，新一代基于‘檢查點阻斷的免疫治療藥物已經可以讓70-80%的病人腫瘤體積縮小，40%多的病人部分緩解，甚至有10%左右的病人可以達到完全緩解。

迄今為止，至少有6種基于檢查點阻斷的腫瘤免疫治療藥物在美國上市，一共積累了超過5萬個病例，總的有效率在30%左右，其中有5-10%的病人療效維持的時間相當長，不少病人已經存活了超過10年，說明他們體內的T細胞已經獲得了某種免疫記憶力，就像種痘一樣，即使停藥后療效也能繼續維持下去。

換句話說，第三代抗癌藥物已經把很多癌癥變成了可控的慢性病，這是一項了不起的成就。