探討鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療慢性高血壓合并妊娠

蔣娜劉琴楊偉文劉麗

探討鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療慢性高血壓合并妊娠

蔣娜1劉琴1楊偉文1劉麗2

目的探討鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療慢性高血壓合并妊娠的臨床結局。材料與方法收集2011年3月-2013-年5月在我院圍產期建卡的68例慢性高血壓合并妊娠的病人口服鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療。根據血壓分級分兩組：血壓≥150/96mmHg者口服拜新同30mg/天加小劑量阿司匹林50mg/天，共34例，為治療組。血壓140/90mmHg者不服藥，單用小劑量阿司匹林50mg/天，共34例為對照組；回顧分析兩組妊娠期間的妊娠并發癥和圍分娩期結局。結果平均年齡（30.4±5.4歲），其中初產婦34例，經產婦34例。治療組13例（39.4%）并發子癇前期，對照組5例（15.6%）并發子癇前期；兩組均沒有子癇、HELLP綜合征，胎盤早剝和腦血管意外的并發癥發生。兩組血壓用藥前后比較：治療組（146.3±12.1/93.8±7.9mmHg vs 148.7±16.4/97.9±12.6）,對照組(135.0±11.1/88.7±6.5 mmHg vs 142.1±21.8/88.5±10.8mmHg),兩組自身對照無明顯統計學意義。平均分娩孕齡：與對照組相比（36.9±1.6周vs38.0±2.1）.治療組：早產10例（30.3%），對照組3例（9.4%）(P＜0.05).剖宮產率：與對照組相比（84.8% vs 56.3%）;新生兒平均體重：治療組；3008.8±629.6g,其中78.8%新生兒體重≥2500g，對照組，90.6%新生兒體重≥2500 g.新生兒Apgar Scoring均8-10/1-5分鐘；，治療組有5例SGA（15.1%）兩組無1例新死。結論鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療慢性高血壓合并妊娠均能明顯降低子癇、HELLP綜合征，胎盤早剝和腦血管意外的發生。對有2級慢性高血壓孕婦需加用降壓藥治療；對1級慢性高血壓孕婦可不用降壓藥，單用阿司匹林治療并加強圍產管理，母兒結局可明顯改善。

慢性高血壓；子癇前期；鈣離子拮抗劑；阿司匹林；妊娠并發癥

1 引論

妊娠期高血壓與妊娠合并慢性高血壓易被混淆。妊娠合并慢性高血壓是指第二十孕周前出現的高血壓。確立高血壓的臨界值為：收縮壓大于140mm Hg，舒張壓大于90mm Hg，或者兩者并存。在門診上，為了確診妊娠合并慢性高血壓，通常在第十二孕周前測量血壓為最佳，因為高血壓值可能會被第十六孕周至第十八孕周的谷底血壓掩蓋[1]。但是，如果在谷底時，血壓測量值已達到高血壓診斷的臨界值，那么將能更明顯地確診為妊娠合并慢性高血壓。

患有妊娠合并慢性高血壓的孕婦比其他孕婦更容易出現并發癥，其主要的并發癥為并發子癇前期[2]。妊娠合并慢性高血壓還與其他不良的妊娠結果相關聯，比如：胎盤早剝、HELLP、早產、胎兒生長受限、死胎、剖宮產[3]。所以，盡管某些降壓藥帶有一定的風險，對妊娠合并慢性高血壓孕婦進行抗高血壓的用藥治療仍不失為一個行之有效的選擇，當然，這需要謹慎的試驗與評估。

鈣離子阻斷劑是針對妊娠合并慢性高血壓的二線用藥。對它的效果存在著一些爭議：它可能引起血壓過低. 而Ellen及Jeffrey的另一個研究卻發現：盡管短效的鈣離子阻斷劑有導致血壓過低的風險，但長效的鈣離子阻斷劑可以被安全的使用[4]。

2 方法

自2011年3月至2013年六月，68位在昆山第一人民醫院建卡的孕婦被選擇來參加這次試驗。她們被分成兩組:治療組和對照組。歸入對照組的診斷標準為：在二十孕周前，監測到的收縮壓大于140mm Hg但小于 150mm Hg, 或舒張壓大于90mm Hg但小于95mm Hg,或者倆者并存，并且孕婦沒有出現并發癥癥兆或其他檢驗項目異常。這是一些妊娠合并慢性高血壓較輕微的孕婦。對照組只口服阿司匹林50mg qn，不服用任何降壓藥物。納入對照組的標準為：收縮壓大于150mm Hg, 或舒張壓大于95mm Hg,或者倆者并存，或者血壓與對照組在同一個范圍，并伴有以下檢驗項目異常：腎臟B超，心電圖，心超，眼科檢驗，血糖，血細胞比容，肝腎功能，尿蛋白。治療組中 1位診斷為腎上腺腫瘤,2位視網膜病變, 以及7位合并妊娠糖尿病.還有3位心超提示左心房肥大。治療組的用藥是：拜新同（硝苯地平控釋片）30mg p.o qd，外加阿司匹林50mg p.o qn及維生素C100mg p.o tid。用藥從她們首次門診確診為妊娠合并慢性高血壓開始，持續到分娩。

只有對兩位孕婦的診斷時間是在20周之后，她們是在第22孕周首次門診就診時被監測到高血壓的。但根據她們的主訴，她們在懷孕之前就已經是高血壓患者。另外，3位中途退出：治療組中的一位由于胎兒畸型而退出，對照組中的二例退出（一例為羊水過少、另一例為胎兒畸形）。

3 結果

表1中的數據是在孕婦首次產檢門診時監測到數據；表2是孕婦分娩時采集到的數據。從表1中，可以看出：平均年齡（30.4±5.4歲），其中初產婦34例，經產婦34例；孕前體重指數（BMI）:治療組與對照組相比（26.4±4.8 vs 25.8±4.5）；兩組文化水平無差異，大學水平治療組與對照組相比（57.58% vs 56.25）；建冊孕周兩組無統計學差異，治療組與對照組相比（16.0±4.0 vs 13.8±5.1）；兩組孕婦首次門診時的收縮壓存在差異（P值=0.01），但是，在治療組接受了降壓治療后，兩組孕婦分娩時采集到的數據呈現為無差異,（P=0.108）。而舒張壓在治療前后均存在差異（P值在兩個表中都為0.01）, 對照組的舒張壓在兩個表里都比治療組低。兩組自身對照無明顯統計學意義。治療組13例（39.4%）并發子癇前期，對照組5例（15.6%）并發子癇前期；兩組均沒有子癇、HELLP綜合征，胎盤早剝和腦血管意外的并發癥發生。平均分娩孕周：與對照組相比（36.9±1.6周vs38.0±2.1）. 治療組：早產10例（30.3%），對照組3例（9.4%）(P＜0.05).剖宮產率：與對照組相比（84.8% vs 56.3%）;新生兒平均體重：治療組；3008.8±629.6g, 其中78.8%新生兒體重≥2500g，對照組，90.6%新生兒體重≥2500g.新生兒Apgar Scoring均8-10/1-5分鐘；，治療組有5例SGA（15.1%）兩組無1例新死。

4 討論

硝苯地平是一種強有力的動脈擴張劑, 所以它在降低血壓方面有很強的功效,但存在著導致血壓過低的風險[5].所以,我們建議使用長效制劑：拜新同。拜新同（拜心通）ADLAT GITS成份：硝苯地平藥理作用：硝苯地平是，4二氫吡啶類鈣離子 抗劑，減少鈣離子經過慢鈣通道進入細胞。作用心肌細胞，擴張冠狀動脈[6]。尤其是大血管，甚至能擴張不完全阻塞區的健全血管。降低冠狀動脈平滑肌的張力。通常用藥劑量開始為30mg每天一次。不能咬碎；副反應：面紅，熱感，便秘，頭暈等。禁忌癥：過敏者，心源性休克。

阿司匹林通過血小板內環氧化酶第530位絲氨酸殘基乙酰化，破壞酶的活性中心，阻止血栓素(TXA2)的合成，抑制TXA2誘發的血小板活化；同時通過抑制血管內皮上環氧化酶，使前列環素（PGI2）合成減少，改善和保護血管內皮，從而有效預防血管并發癥[7]。妊娠早期應用阿司匹林能夠預防子癇前期的發生，正被越來越多的試驗證實。

表1：治療組與對照組的基礎數據對比

表2：治療組與對照組妊娠結局對照

我們認為硝苯地平聯合阿司匹林可更好的降血壓、預防子癇前期的發生。

對妊娠合并慢性高血壓進行治療的一個主要的原因來是為了降低孕婦并發癥的發病率, 并發子癇前期是其最主要的并發癥。由于缺乏結論性的數據, 所以即便在支持對妊娠合并慢性高血壓進行降壓治療的人當中,也沒有對何時開始治療及血壓控制目標形成統一意見. 只有一些專業人士提供的不多的指導建議。但主流的建議還是: 只對嚴重的高血壓進行降壓治療;克制對溫和的高血壓進行降壓治療.例如,美國婦產科學院2001版的抗高血壓治療的指導意見建議:對收縮壓達到或高于180mm Hg,舒張壓達到或大于110mm Hg的孕婦應給與降壓治療;在其2012年2月的更新版中,用藥的臨界點被調低到:收縮壓達到或高于150-160mm Hg, 舒張壓達到或大于100mg-110mm Hg時,應給與降壓治療[8]。而我們在此次的試驗中采取更為溫和的臨界點來啟動用藥(詳見方法一段中的用藥標準描述)。

我們之所采取如此溫和的血壓值為臨界點是因為我們相信高血壓狀態持續的時間長短與高血壓的嚴重程度對導致不良妊娠結果的作用是一樣重要的;降低其持續的時間將會緩和其發展成為更嚴重高血壓的進程,同時有助于降低導致不良妊娠結果的可能.我們的試驗結果支持了我們的這種設想:治療組的血壓得到很好的控制,盡管治療組中39.4%的孕婦出現了并發子癇前期,但是她們中沒有一位進一部發展為更嚴重的并發癥比如: 胎盤早剝、子癇。孕婦的血壓在服藥后也沒有明顯的增長,所以鈣離子阻斷劑作為降壓治療的手段,確實有效地降低了演化為更嚴重高血壓的風險。

我們將慢性高血壓分成不同的階段，采取不同的治療措施：1.輕微高血壓（收縮壓＜160mmHg，舒張壓＜95 mmH）予以阿司匹林+門診密切隨訪+自我監測血壓；2.中度高血壓（收縮壓＜180mmHg，95 mmH＜ 舒 張 壓＜110 mmH）或輕微高血壓合并靶器官損害者，予以降壓藥+阿司匹林，同時增加產檢頻率（中孕期兩周一次，晚孕期每周一次，近足月或有病情變化時三天一次）；3嚴重高血壓（收縮壓＞180mmHg或舒張壓＞110 mmH）或中度高血壓合并靶器官損害者，建議終止妊娠。由試驗結果可得到這樣的結論：較早的使用降壓藥，使得血壓得到較好的控制，雖然沒有明顯降低子癇前期的發生，但是降低了嚴重高血壓及嚴重并發癥的發生，有利于母嬰預后的改善。

（作者單位：1江蘇大學附屬昆山第一人民醫院婦產科；2蘇州大學附屬蘇州市第一人民醫院婦產科）

[1]Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, The American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 1[2]Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine,365, 2011: 439

[3] Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, The American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2

[4]Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine,365, 2011: 440

[5]Adaptation by Di Wen and Ma Ding from original of Alan H. De De Cherney and Lauren Nathan. Textbook of Obstetrics & Gynecology, January, 2012:77

[6]Manual from Norvasc (Amlodipine Besylate Tablets) of Pfizer.

[7]Shakila T,Josie L,Ben W.Mol,et al.Prediction and primary prevention of pre-eclampsia.Best practice and research clinical obstetrics and gynaecology,2011,25:419-433

[8]John R,Barton,Baha M.Sibai.Prediction and prevention of recurrent preeclampsia.Clinical American college of obstetricians and gynecologists,2008,112:359-372