生物醫療邁入微納“芯”時代

蘇曉娟++賈巖++劉清

生物醫療因微納制造迎來“芯”時代，它正創造著下一個醫療技術奇跡。譬如“主動式芯片”“被動式芯片”……原本需要實驗室多個試管來做的反應實驗，一張芯片就搞定了！

何為生物芯片？

生物芯片就是應用于生命科學和醫學領域中，作用類似于計算機芯片的器件。它將生物醫學檢測相關的材料（如DNA、蛋白、細胞、組織等極微小材料）有序放入芯片上，或在芯片上制作各種微流體管道和反應池，形成像指甲蓋、郵票大小的器件，用其檢測人的體液（如血液、尿液、唾液）及環境中的一些微小物質。

?生物芯片技術的工作原理

生物芯片的制備主要依賴于微細加工、自動化及化學合成技術。根據不同的使用要求，可采用微加工技術在芯片的基底材料上加工出各種微細結構，再施加必要的生物化學物質并進行表面處理。該技術將生命科學實驗中許多不連續的過程如樣品制備、化學反應和檢測等步驟，移植到了芯片中，并使其連續化和微型化。

21世紀初，隨著研究的深入以及微納制造等技術的逐步完善，生物芯片的運用已滲透到人類生活、社會經濟發展等多個領域。美國、英國、德國、加拿大、俄羅斯、意大利、日本等發達國家，因生物芯片的重要性及巨大的商業價值，都對其重點投入，已取得了顯著成績，一批相關產業被帶動起來，并建立了完整的產業鏈。目前，全球已有幾十家公司專門從事生物芯片研發，且已有許多成熟產品問世。

來勢迅猛的中國生物芯片

中國的生物芯片研究始于20世紀90年代末，雖還不到20年時間，但在國家政策的大力支持和產業界的高度重視下，我國的生物芯片技術發展迅速。

? 生物芯片技術的應用領域

2000年9月，生物芯片北京國家工程研究中心（博奧生物集團有限公司）正式成立，這代表著中國的生物芯片產業的正式起步。如今，經過十余年的發展，我國已建立北京、上海兩個國家級生物芯片工程研究中心和國內數十家生物芯片企業共同成長的發展格局。

生物芯片最大的特點，就是可以高通量、快速、準確地分析數以千萬計的基因組信息，它常用于疾病的預測、診斷和治療、分子育種、食品安全、司法鑒定、環境檢測等領域。目前，我國僅在臨床醫療領域就有多款生物芯片產品成功入市，反響良好，筆者在這里就給大家介紹一些案例。

遺傳性耳聾基因檢測芯片

關于耳聾，可能很多人覺得事不關己。在傳統觀念里，好像只有聽力殘疾人才會生下聾兒。其實，社會上90%的聾兒是由正常人結合而生下的。更有甚者，很多人不會知道，有些小孩會因為被打了一針或一巴掌后，就再也聽不見了，還是終生聽不見那種。

中國現有聽力障礙者2054萬，其中0～6歲的兒童超過80萬人。60%以上的聽力障礙者是因為遺傳因素導致，而正常人中也有約5%的耳聾基因攜帶率，這是造成后天聾兒和生育下一代聾兒的主要原因。

目前國內已經研制出遺傳性耳聾基因檢測芯片，它能夠檢測先天性耳聾、藥物性耳聾、大前庭導水管綜合征相關的耳聾基因位點。該芯片自2009年起推廣應用，已在婚育指導、產前篩查、新生兒和高危人群遺傳性耳聾基因篩查等領域取得了良好的社會效益，現已推廣到全國包括臺灣在內的30個省市。鑒于其良好的市場反響，越南等東南亞國家也開始陸續引進該項技術，美國專家也在尋求與中方的合作，并已開發出適合白種人的耳聾基因檢測芯片。

?微流控碟式芯片及配套儀器

避免藥物致聾的神器

2005年春晚表演《千手觀音》節目的21位年輕的聾人舞蹈演員中，就有18位是小時候打針致聾的，也就是科學家們界定的藥物致聾。

藥物致聾基因突變位點通常由母親遺傳給下一代，且為100%遺傳，攜帶該類基因突變位點，需慎用氨基糖甙類抗生素，否則很可能導致“一針致聾”。遺傳性耳聾基因檢測芯片的出現，即可提前為孩子檢測出是否攜帶此種藥物性致聾基因，從而避免錯誤用藥。

《千手觀音》的演員們，若能早遇上遺傳性耳聾基因檢測芯片技術，就有可能避免當年的悲劇了。

地中海貧血基因檢測芯片

“地中海貧血”，簡稱“地貧”，是一種由于基因缺陷導致的溶血性貧血疾病，屬于常染色體隱性遺傳性疾病，多發于我國廣東、廣西、四川、云南、貴州、福建、海南等省和自治區。據統計，在廣東省，地貧基因攜帶者的概率高達16.83%。

目前，造血干細胞移植是根治地中海貧血的唯一方法，但難以找到合適的配型，因此，做好婚檢、孕檢、產檢，是預防重型地中海貧血患兒出生最有效的措施。

目前，地中海貧血篩查的方法主要有血常規篩查、紅細胞脆性檢測、血紅蛋白電泳等傳統方法，這些方法雖然操作簡便，但屬于初步篩查方法，不能有效檢出地中海貧血基因攜帶者，有可能造成重癥地中海貧血患兒的出生。而通過地中海貧血基因檢測芯片，可以明確地中海貧血的基因突變類型，對地中海貧血患者在基因層面進行確診，結果更加全面、可靠。

神奇的微流控芯片

2016年3月，內蒙古巴彥淖爾市臨河區的一名2歲男童，因咳嗽久治不愈，病情不斷加重，被轉入了ICU病房，且已被下達了病危通知書。情況緊急，但院方苦于傳統的檢測手段一直未找出該男童感染的是何種致病菌？

當院方嘗試用微流控碟式芯片做呼吸道病原菌核酸檢測后，該名男童呼吸困難的罪魁禍首——嗜肺軍團菌等細菌終于被精準地檢測出來。這次的救治，生物芯片立了大功，為醫生快速制定準確的治療方案提供了重要依據。

?辛追夫人的復原塑像，她也曾感染過結核病

呼吸道病原菌核酸檢測芯片

下呼吸道感染是我國臨床上最常見的疾病之一，患者中絕大多數為細菌性下呼吸道感染。據2013年世界衛生組織發布的統計結果顯示，因下呼吸道感染而死亡的情況（5.9%），在世界十大死因中位列第三位（前兩位為冠心病和中風）。

臨床常規的生化指標分析通常難以準確鑒定患者到底感染了哪一種病原菌種，大多數臨床治療仍處于經驗抗菌素應用階段，廣譜抗生素濫用的現象十分嚴重。而依靠細菌培養法來鑒定病原菌，又得花費較長時間（一周左右），很多重癥呼吸道感染者、尤其是老人和幼兒都等不起。

面對這一難題，目前，國內科學界已經研發出一款針對呼吸道病原菌核酸檢測的微流控碟式芯片，可一次性檢測肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等8種臨床常見的下呼吸道病原菌，且將從取得病人樣本到給出檢測報告的時間縮短至2小時以內。

這種生物芯片與常規檢驗手段相比，具有技術平臺檢測速度快、靈敏度高、結果準確、可多指標并行檢測等優勢，為感染性疾病快速診斷、精準治療及應對重大突發公共衛生事件提供了一種有效的新工具。

結核病快速診斷芯片系統

結核病是一種有著悠久歷史的疾病。古埃及金字塔的木乃伊和中國馬王堆出土的辛追夫人身上，都被查到感染過結核病的痕跡。

結核病是由結核桿菌感染引起的慢性傳染病。結核菌可能侵入人體全身各種器官，但主要侵犯肺臟，也被稱為肺結核病?！都t樓夢》里的林黛玉，小仲馬筆下的茶花女，魯迅筆下吃人血饅頭治病的華小栓，都是結核病患者。

據2015年北京結核病控制研究所資料顯示，中國有5.5億人感染結核分枝桿菌，現有結核病人近 450萬，每年新發病例200萬，其中因結核病而死亡的有13萬，是其他各種傳染病死亡總和的2倍。由于感染結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌的臨床癥狀很相似，如果診斷方式不夠精準，會非常容易造成錯誤用藥，此外，近些年，耐藥結核菌株的出現，也讓結核病治療變得更復雜。

針對這種情形，國內生物芯片公司也研發了一套結核病分子診斷整體解決方案，它可以精準、快速地診斷結核病和結核病的耐藥情況，以方便且有針對性地為患者施藥。

曾在第三軍醫大學西南醫院就診的趙女士，是一名中年結核病患者，她被診斷為結核分枝桿菌感染，但常規用藥治療及手術清創后的2個多月，一直不見好轉。主治醫生當時就懷疑其可能屬于耐藥結核病的情況，通過使用結核分枝桿菌耐藥基因芯片對趙女士進行檢測，很快就調整了用藥，成功使她康復出院了。

基因檢測芯片“預知未來”

兩千多年前，中國最早的醫學典籍《黃帝內經》就曾提出“上醫治未病、中醫治欲病、下醫治已病”的醫學觀，即面對疾病，最有效的解決方案是“防患于未然”！也就是說，及早地發現你未來有患哪種疾病的風險，從而提前干預，能最大程度地降低風險。

面對這種類似“預知未來”的問題，生物芯片也大有用武之地。國內研發的愛身譜基因檢測芯片，就是一種專門針對中國人群設計開發的疾病風險評估產品，能夠幫助我們找到基因中影響健康的隱患，從而指導醫生為病人提供個性化的健康管理方案及遺傳咨詢服務，提前規避致病的危險因素，預防疾病的發生。

現在，國內的這種生物芯片產品，已可以檢測出13大類、140余種疾?。ㄆ渲心惺?40項、女士146項），涵蓋中國人群常見的慢性復雜性疾病，如腫瘤疾病、心腦血管疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病、血液系統疾病等。

目前，以DNA 芯片為代表的生物芯片技術，其理論研究與實際應用在國內外已迅速開花結果，生物醫療也將邁入微納“芯”時代！