化痰通絡方對急性腦梗死溶栓后內質網應激未折疊蛋白反應相關因子的影響

劉　爽　周　震　張玉蓮　張琳琳　宋宛珊　王　凱　孫偉明

(天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津　300150)

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化痰通絡方對急性腦梗死溶栓后內質網應激未折疊蛋白反應相關因子的影響

劉爽周震張玉蓮張琳琳宋宛珊1王凱1孫偉明1

(天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津300150)

〔摘要〕目的觀察化痰通絡方對急性腦梗死大鼠重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓后內質網應激(ERS)未折疊蛋白反應(UPR)相關分子基因和蛋白表達的影響，探討化痰通絡方調控急性腦梗死溶栓后內質網穩態的作用機制。方法將160只健康SD大鼠隨機分為假手術組、模型組、rt-PA 組、rt-PA+化痰通絡組，每組40只，采用自身栓子法制備大鼠大腦中動脈栓塞模型(MCAO)，rt-PA組與rt-PA+化痰通絡組于血栓注入后3 h一次性予以rt-PA溶栓治療，后者聯合給予9 ml/kg化痰通絡方濃縮劑灌胃治療，每日2次，分別于造模后6 h，1 d，3 d，7 d 4個時點，應用Western印跡法及熒光定量PCR檢測UPR相關信號轉導途徑中關鍵靶點IRE1、PERK、ATF6蛋白和基因及GRP78/BiP基因表達水平。結果同一組內，與6 h相比，各組IRE1基因和蛋白均以6 h時表達量最高(P<0.05)，各組PERK、ATF6基因和蛋白與BiP蛋白以1 d時表達量最高(P<0.05)；與假手術組相比，模型組在4個時相中各指標的表達量均較假手術組明顯增加(P<0.05)；與模型組相比，rt-PA組、rt-PA+化痰通絡組IRE1基因和蛋白、BiP基因表達量增高(P<0.05)，PERK、ATF6基因和蛋白表達量降低(P<0.05)；rt-PA+化痰通絡組IRE1基因和蛋白、BiP蛋白表達量高于rt-PA組，且以6 h、1 d、3 d差異顯著(P<0.05)；PERK基因和蛋白表達與rt-PA組無明顯差異(P>0.05)；rt-PA+化痰通絡組ATF6基因和蛋白表達量低于rt-PA組，且以3、7 d差異顯著(P<0.05)。結論化痰通絡方可能通過調控急性腦梗死溶栓后大鼠腦組織ERS中 UPR靶分子IREI、BiP的表達，進而起到防止缺血再灌注損傷的保護作用。

〔關鍵詞〕化痰通絡方；缺血再灌注；內質網應激；未折疊蛋白反應

早期溶栓是治療急性腦梗死最有效的方法〔1，2〕，可以有效降低腦梗死死亡率與致殘率〔3〕。然而，腦缺血再灌注繼發性損傷嚴重限制了急性腦梗死溶栓治療的推廣應用。腦缺血再灌注損傷可導致內質網腔內未折疊或錯誤折疊蛋白堆積，即內質網應激(ERS)〔4〕。而作為對ERS的響應，細胞在進化過程中形成了一條高度自我保護的信號轉導通路，稱為未折疊蛋白反應(UPR)，包括誘導分子伴侶的產生和蛋白質翻譯減少等〔5，6〕。UPR的作用具有雙重性，即在ERS早期恢復內質網(ER)穩態、維持生存，以保護細胞；但是長時間過強的刺激則會啟動細胞凋亡途徑，即在晚期產生病理損害〔7〕。我們前期研究發現化痰通絡方聯合溶栓治療可減輕神經細胞水腫，明顯縮小大鼠腦梗死的面積和體積，減少腦組織含水量，改善急性腦梗死大鼠腦組織形態學的變化〔8～10〕，但對于急性腦梗死溶栓后缺血再灌注損傷大鼠大腦梗死部位腦組織UPR重要靶點的影響未予報道。本實驗觀察化痰通絡方中藥對缺血半暗帶區ERS后UPR相關信號轉導途徑中關鍵靶點表達的影響。

1材料與方法

1.1實驗動物清潔級健康SD大鼠160只，雌雄各半，體重200～250 g，購自北京華阜康生物科技股份有限公司，合格證號：SCXK(京)2014-0004。

1.2實驗藥物化痰通絡方中藥處方：天麻10 g，半夏10 g，膽南星5 g，丹參30 g，川芎10 g，地龍10 g，酒大黃5 g。以上藥物400 g(5付)，加10倍水，煎煮3次，每次0.5 h，煎煮液濃縮至500 ml，生藥濃度為0.8 g/ml。以上均由天津中醫藥大學第二附屬醫院制劑室制備，4℃保存備用。注射用重組組織纖溶酶原激活劑(rt-PA，批號005765201304，德國勃林格殷格翰公司)，血栓誘導劑(批號20081218，長春國奧藥業有限公司)。

1.3主要實驗儀器DYY-6C型電泳儀(北京市六一儀器廠)、54型紫外分光光度儀(上海光譜儀器有限公司)、Linegene9620(BIOER)熒光定量PCR儀、Neofuge13R型高速冷凍離心機(HealForce上海力申科學儀器有限公司)、TGL-16C型離心機(上海安亭科學儀器廠)、WD-9405B型水平搖床(北京市六一儀器廠)、AL104型電子天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)、DW-86L628型超低溫保存箱(Haier)。

1.4模型制備取大鼠股動脈血3 ml制備3.5～5 mm的自體血栓條5～8塊備用。參照張新江等〔11〕方法制備大腦中動脈栓塞(MCAO)模型大鼠。模型組、rt-PA組和rt-PA+化痰通絡組大鼠均以上述方法造模。假手術組手術注射時以生理鹽水0.3 ml代替栓子溶液，余過程相同。

1.5動物分組與處理方法按隨機數字表隨機分為假手術組、模型組、rt-PA組和rt-PA+化痰通絡組。每組40只，各組再分為6 h、1 d、3 d、7 d 4個時相〔12〕，每個時相各取10只大鼠進行相關檢測。其中rt-PA組、rt-PA+化痰通絡組在造模成功后予以rt-PA 5.67 mg/kg〔13〕加入0.9% 生理鹽水2 ml中，一次性于20 min內由尾靜脈緩慢注入以溶栓治療；rt-PA+化痰通絡組大鼠在此基礎上每日需予9 ml/kg濃煎劑〔13〕，每日分2次灌胃，每次約0.9～1.4 ml藥液(200～250 g大鼠)，其中6 h取材組于造模成功后給予中藥1次，均采用灌胃方法給藥。假手術組及模型組于相同時間點采用與rt-PA相等劑量生理鹽水于溶栓由尾靜脈緩慢注入，并且于灌服中藥相同時間點，用與中藥相等劑量的蒸餾水進行灌胃。

1.6觀察指標與檢測方法

1.6.1Western印跡法檢測UPR相關信號轉導途徑中關鍵靶點IRE1、PERK、ATF6和葡萄糖調節蛋白78/免疫球蛋白結合蛋白(GRP78/BiP)蛋白水平各組大鼠在相應時間點斷頭取腦，并選取梗死部位腦組織勻漿。按照核蛋白和胞質蛋白提取試劑盒說明抽提組織的總蛋白質，并進行蛋白質定量、電泳、轉膜、封閉；加一抗(使用TBS稀釋，濃度為1∶200～1∶1 000)，搖床上孵育2 h，TBST洗膜；加二抗(使用TBS 稀釋，濃度為1∶2 000)，搖床上孵育2 h后，TBST洗膜。化學發光檢測顯影、定影、洗片，得到圖像結果后應用專業軟件測量灰密度值。

1.6.2熒光定量PCR檢測UPR相關信號轉導途徑中關鍵靶點IRE1、PERK、ATF6基因水平各組大鼠在相應時間點斷頭取腦，并選取梗死部位腦組織勻漿。按照Trizol試劑盒(Gibco公司)說明提取總RNA，測定總RNA濃度。紫外分光光度計測量吸光度(A)值，A260/A280>1.8，將在0.1 g瓊脂糖凝膠電泳上顯示，證實含有18 s和28 s兩條帶的標本用于反轉錄步驟。按照逆轉錄試劑盒說明書，逆轉錄合成cDNA。采用25 μl反應體系：分別加入MasterMix 12.5 μl、5 μmol/L正義、反義引物各0.25 μl、Template 2.5 μl和Deionized水9.5 μl混勻(正義引物與反義引物分別為IRE1、PERK、ATF6引物序列)。放入熒光定量PCR儀中，條件為95℃、10 min后執行95℃，15 s，60℃，1 min，40個循環，以觀察熒光定量熔解度。

1.7統計學方法采用SPSS11.5軟件進行方差分析及t檢驗。

2結果

2.1各組大鼠腦梗死部位腦組織IRE1蛋白和基因表達的比較同一組內，與6 h相比，模型組7 d時、rt-PA+化痰通絡組1 d和7 d時IRE1蛋白的相對豐度值明顯降低(P<0.05)，且各組均以6 h相對豐度值最高，符合腦梗死發展規律。同一時相內，與假手術組相比，模型組在4個時相IRE1蛋白相對豐度值均明顯增加(P<0.05)；與模型組相比，rt-PA組6 h、rt-PA+化痰通絡組6 h、7 d時IRE1蛋白的相對豐度值均明顯增高(P<0.05)；與rt-PA組相比，rt-PA+化痰通絡組在6 h IRE1蛋白的相對豐度值明顯增加(P<0.05)，見表1，圖1。同一組內，與6 h相比，rt-PA+化痰通絡組1 d和3 d時IRE1 mRNA表達量均明顯降低(P<0.05)，且均以6 h時為最高，符合腦梗死發展規律。同一時相內，與假手術組相比，模型組在6 h、1 d和3 d時IRE1 mRNA表達量均明顯增加(P<0.05)；與模型組相比，rt-PA組3 d時和rt-PA+化痰通絡組6 h、1 d和3 d的IRE1 mRNA表達量均明顯增加(P<0.05)；與rt-PA組相比，rt-PA+化痰通絡組在6 h、1 d和3 d時IRE1 mRNA表達量均明顯增加(P<0.05)，見表2。

表1　不同時相大腦梗死組織IRE1蛋白的

同一組內，與6 h相比：1)P<0.05；同一時相內，與假手術組相比：2)P<0.05；與模型組相比：3)P<0.05；與rt-PA組相比：4)P<0.05；表2同

圖1　不同時相大腦梗死組織IRE1蛋白的相對豐度值

表2　不同時相大腦梗死組織IRE1 mRNA

2.2各組大鼠腦梗死部位腦組織PERK蛋白和基因表達的比較同一組內，與6 h相比，各時相PERK蛋白的相對豐度值均無明顯差異(P>0.05)，但均以1 d時相對豐度值最高，符合腦梗死發展規律；同一時相內，與假手術組相比，模型組在4個時相中PERK蛋白的相對豐度值明顯增加(P<0.05)；與模型組相比，僅有rt-PA+化痰通絡組1 d時PERK蛋白的相對豐度值均明顯降低(P<0.05)；與rt-PA組相比，rt-PA+化痰通絡組在各時相PERK蛋白的相對豐度值均無明顯差異(P>0.05)，見表3，圖2。同一組內，與6 h相比，模型組、rt-PA組和rt-PA+化痰通絡組1 d時的PERK mRNA表達量均有明顯差異(P<0.05)，且均以1 d時為最高，符合腦梗死發展規律；同一時相內，與假手術組相比，模型組在各時相中PERK mRNA表達量均明顯增加(P<0.05)；與模型組相比，rt-PA組和rt-PA+化痰通絡組除7 d之外，各時相的PERK mRNA表達量均明顯降低(P<0.05)；與rt-PA組相比，rt-PA+化痰通絡組在4時相PERK mRNA表達量均無明顯差異(P>0.05)，見表4。

2.3各組大鼠腦梗死部位腦組織ATF6蛋白與基因表達的比較同一組內，與6 h相比，各組ATF6蛋白的相對豐度值均無明顯差異(P>0.05)，但均以1 d時相對豐度值最高，符合腦梗死發展規律；同一時相內，與假手術組相比，模型組在4個時相中ATF6蛋白的相對豐度值均明顯增加(P<0.05)；與模型組相比，rt-PA組3 d、rt-PA+化痰通絡組1、3、7 d時ATF6蛋白的相對豐度值均明顯降低(P<0.05)；與rt-PA組相比，rt-PA+化痰通絡組在7 d時ATF6蛋白的相對豐度值有明顯降低(P<0.05)，見表5，圖3。同一組內，與6 h相比，模型組、rt-PA組和rt-PA+化痰通絡組1 d時的ATF6 mRNA表達量均明顯增加(P<0.05)，且均以1 d時為最高，符合腦梗死發展規律；同一時相內，與假手術組相比，模型組在各時相中ATF6 mRNA表達量均明顯增加(P<0.05)；與模型組相比，rt-PA組1 d、3 d和rt-PA+化痰通絡組各時相的ATF6 mRNA表達量均明顯降低(P<0.05)；與rt-PA組相比，rt-PA+化痰通絡組在3 d和7 d時相ATF6 mRNA表達量均有明顯降低(P<0.05)，見表6。

表3　不同時相大腦梗死組織PERK蛋白的

與假手術組相比：1)P<0.05；與模型組相比：2)P<0.05

圖2　不同時相大腦梗死組織PERK蛋白的相對豐度值

表4　不同時相大腦梗死組織PERK mRNA

同一組內，與6 h相比：1)P<0.05；同一時相內，與假手術組相比：2)P<0.05；與模型組相比：3)P<0.05

表5　不同時相大腦梗死組織ATF6蛋白的

同一時相內，與假手術組相比：1)P<0.05；與模型組相比：2)P<0.05；與rt-PA組相比：3)P<0.05

圖3　不同時相大腦梗死組織ATF6蛋白的相對豐度值

組別6h1d3d7d假手術組0.78±0.082)0.89±0.150.70±0.090.61±0.09模型組1.53±0.052.60±0.201)2)1.58±0.172)1.46±0.102)rt-PA組1.43±0.041.69±0.131)3)1.42±0.173)1.41±0.10rt-PA+化痰通絡組1.22±0.173)1.61±0.161)3)1.21±0.023)4)1.00±0.143)4)

同一組內與6 h相比：1)P<0.05；同一時相內，與假手術組相比：2)P<0.05；與模型組相比：3)P<0.05；與rt-PA組相比：4)P<0.05

2.4各組大鼠腦梗死部位腦組織BiP蛋白表達的比較同一組內，與6 h相比，各組BiP蛋白的相對豐度值均無明顯差異，但均以1 d時相對豐度值最高，符合腦梗死發展規律；同一時相內，與假手術組相比，模型組在4個時相中BiP蛋白的相對豐度值均明顯增加(P<0.05)；與模型組相比，rt-PA組除7 d外的各時相和rt-PA+化痰通絡組各時相BiP蛋白的相對豐度值均明顯增加(P<0.05)；與rt-PA組相比，rt-PA+化痰通絡組各時相BiP蛋白的相對豐度值無明顯差異(P>0.05)，見表7，圖4。

表7　不同時相大腦梗死組織BiP蛋白的

同一時相內，與假手術組相比：1)P<0.05；與模型組相比：2)P<0.05

圖4　不同時相大腦梗死組織BiP蛋白的相對豐度值

3討論

急性腦梗死溶栓后缺血再灌注損傷，限制溶栓療法廣泛開展最直接、最主要的原因之一。目前尚無有效干預手段，而其機制與ERS密切相關。UPR，是細胞進化過程中在ERS早期形成了高度保守的自我保護的信號轉導通路，也是ERS早期所活化的主要信號轉導通路〔14〕。UPR的激活主要通過3個不同的內質網跨膜蛋白進行調節：肌醇需要酶1(IRE1)、雙鏈RNA活化蛋白激酶樣內質網激酶(PERK)和轉錄活化因子(ATF6)。無應激狀態下，這3種跨膜蛋白分別與GRP78/BiP結合而處于失活狀態。但當腦缺血再灌注等情況下，引起ERS，錯誤折疊蛋白在內質網腔內的蓄積可導致GRP78/BiP從三種跨膜蛋白上解離并激活，作為ERS早期的標志物大量表達，促進內質網中未折疊蛋白正確折疊、修飾，恢復蛋白質的正確構象，達到維持內質網穩態的作用〔14〕。而各跨膜蛋白在感應應激后，分別將信號傳遞給下游信號通路。

IRE1通路的中間產物與內質網應激反應元件(ERSE)和未折疊蛋白反應元件(UPRE)結合，通路能促進UPR靶分子(如GRP78/BiP和GRP94)的基因轉錄，上調GRP78/BiP和GRP94等的表達，進而促進內質網功能恢復〔15〕。PERK通路能特異磷酸化真核細胞蛋白翻譯啟動因子eIF2α，快速阻止了新生蛋白向內質網腔的轉運，減輕了內質網的蛋白折疊壓力〔16〕。ATF6是未折疊蛋白的感受器，應激時ATF6被切割成50 kD N端片段，并轉移到細胞核內，作為轉錄因子促進含ERSE的轉錄因子XBP1和UPR靶分子BiP等基因轉錄〔17〕。

本實驗研究考慮化痰通絡法中藥聯合rt-PA溶栓治療可能最先影響IRE1的表達量，進而影響其他指標發生變化〔18，19〕。rt-PA溶栓聯合化痰通絡方中藥治療急性腦梗死，可能通過增加梗死區域UPR靶分子IRE1基因和蛋白、BiP基因的表達，發揮內質網自穩功能，恢復內質網穩態，使細胞適應應激而存活，達到改善疾病預后的作用。

腦梗死屬祖國醫學“中風病”范疇，風痰瘀阻證在缺血性中風急性期起病中占絕對多數。根據中醫學“急則治其標”的治療原則，早期投以化痰瀉濁、祛瘀通絡方藥切中病機。我們在臨床工作中對于急性腦梗死風痰瘀阻證患者，采用化痰通絡法聯合溶栓治療取得了滿意療效〔20，21〕。

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〔2015-10-07修回〕

(編輯李相軍)

Effects of Huatan Tongluo on related factors of unfolded protein response in ERS after thrombolytic therapy in acute cerebral infarction

LIU Shuang, ZHOU Zhen, ZHANG Yu-Lian,et al.

The Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300150, China

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of Huatan Tongluo therapy on related factors of unfolded protein response in ERS after thrombolytic therapy in acute cerebral infarction and investigate the mechanism of Huatan Tongluo for endoplasmic reticulum homeostasis after acute cerebral infarction after thrombolysis therapy.Methods160 healthy SD rats were randomly divided into 4 groups, sham operation, model, rt-PA and rt-PA combined with Huatan Tongluo groups, 40 rats in each group. The middle cerebral artery occlusion (MCAO) rat model was prepared by autologous blood clots. Rats in rt-PA group and rt-PA combined with Huatan Tongluo groups were treated with rt-PA thrombolytic therapy after thrombosis, rats in rt-PA combined with Huatan Tongluo group were also given 9 ml/kg Huatan Tongluo prescription by gavage, two times a day. The expressions of IRE-1, PERK, ATF6 and GRP78/Bip in rat cortex and hippocampus were detected by Western blot and RT-PCR at 6 h,1 d,3 d and 7 d respectively.ResultsIRE1 gene and protein were the highest expression level in 6 h (P<0.05), PERK, ATF6 gene and protein and Bip protein expression were the highest in 1 d in the same group (P<0.05). At the same time point, compared with the sham operation group, the expressions of above indexes in the model group were significantly increased (P<0.05). Compared with the model group, expressions of IRE1 gene and protein, BiP gene were increased (P<0.05), the expressions of PERK, ATF6 gene and protein were decreased in rt-PA and rt-PA+ Huatan Tongluo groups(P<0.05). Compared with rt-PA group, expressions of IRE1 gene and protein, Bip protein were higher, and there were significant differences at 6 h, 1 d, 3 d in rt-PA+ Huatan Tongluo group (P<0.05). There were no significant differences in PERK gene and protein between rt-PA and rt-PA+ Huatan Tongluo groups (P>0.05). Compared with rt-PA group, the expressions of ATF6 gene and protein were lower in rt-PA+ Huatan Tongluo group and there were significant differences at 3 d, 7 d (P<0.05).ConclusionsHuatan Tongluo has protective effects on ischemia reperfusion injury induced by acute cerebral infarction after thrombolysis, which may relate to the regulation of the expression of, the related factors unfolded protein response in ERS such as IRE1 gene and protein, BiP gene and so on.

【Key words】Huatan Tongluo; Ischemia-reperfusion; ERS; Unfolded protein response (UPR)

基金項目：國家自然科學基金項目(81273942)；天津市應用基礎及前沿技術研究計劃(12JCZDJC25300)

通訊作者：周震(1974-)，男，醫學博士，副主任醫師，碩士生導師，主要從事中西醫結合神經內科臨床與科研工作。

〔中圖分類號〕R25

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2052-05；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.002

1天津中醫藥大學

第一作者：劉爽(1984-)，女，醫學碩士，主治醫師，主要從事中西醫結合治療腦病臨床、科研及教學工作。