雙環醇片聯合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎療效和安全性Meta分析

王愛華，馮 欣

首都醫科大學附屬北京婦產醫院藥事部， 北京 100006

雙環醇片聯合核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎療效和安全性Meta分析

王愛華，馮 欣

首都醫科大學附屬北京婦產醫院藥事部， 北京 100006

目的 系統性評價雙環醇片聯合核苷(酸)類[nucleot(s)ide analogues，NUA]抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的療效和安全性。 方法 通過檢索Cochrane圖書館臨床試驗數據庫、PubMed、OVID、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫，獲得雙環醇片聯合NUA抗病毒藥物治療CHB的隨機臨床試驗(randomized controlled trials，RCTs)文獻，對納入資料完成質量標準評估后，以Cochrane協作網提供的RevMan 5.3統計軟件進行薈萃分析。結果 共12項RCTs(1 678例患者，試驗組863例，對照組815例)符合入選標準。研究的偏倚風險為高。雙環醇片聯合NUA組ALT復常率為90.42%(774/856)，優于單用NUA組的74.75%(601/804)(OR=3.43，95%CI:2.56～4.59，P<0.00001,Z=8.28)。雙環醇片聯合NUA組AST復常率為77.26%(214/277)，優于單用NUA組的57.25%(154/269)，(OR=3.06，95%CI:1.50～6.25，P=0.002,Z=3.07)。無嚴重不良反應報道。結論 雙環醇片與NUA抗病毒藥物聯合用于CHB的治療，可進一步改善患者肝功能，并取得更好的綜合療效。

雙環醇片；核苷(酸)類似物；慢性乙型肝炎；薈萃分析；隨機對照試驗

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)治療策略主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療[1-2]。本研究采用Meta分析方法對抗炎保肝藥物雙環醇片聯合抗病毒核苷(酸)類似物[nucleot(s)ide analogues,NUA]治療CHB的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)進行了系統評價，以了解其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索詞：雙環醇片、慢性乙型肝炎、隨機對照試驗、肝功能、bicyclol、CHB、chronic hepatitis B、randomized controlled trials、liver function等。檢索數據庫：Cochrane圖書館臨床試驗數據庫、PubMed、OVID、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫。年限為2001年1月-2012年12月。

1.2 納入與排除標準納入標準：(1)包括雙環醇片治療CHB的RCTs論文，無論是否采用盲法；(2)英文和中文文獻；(3)入選文獻中所觀察的病例診斷符合中華醫學會肝病學分會和中華醫學會感染病學分會分別于2000年、2005年、2010年發布的《慢性乙型肝炎防治指南》中診斷標準[1,3]；(4)研究對象：療程、基線情況具有均衡可比性；(5)干預措施：試驗組采用雙環醇片聯合NUA藥物；對照組為單獨應用NUA藥物。排除標準：(1)單純描述性研究或采用自身對照的研究；(2)重復報道、報道信息太少無法利用。

1.3 資料提取方法與研究質量評價由2名評價員獨立采用統一的資料提取表提取資料數據。表格內容為：第一作者、文獻發表時間、文獻研究病例數、干預措施、觀測指標、研究結果、不良反應發生種類與病例數等。如遇分歧則通過協商討論解決或由第3名研究者決定。文章評價采用RCTs的質量評價標準。納入研究的方法學質量使用Cochrane系統評價員手冊5.0.1版推薦的質量評價標準評價納入研究的質量[4]：(1)隨機方法是否正確；(2)是否采用隱蔽分組；(3)是否采用盲法；(4)失訪及其處理是否恰當。將研究的風險偏倚判定為低風險、不清楚和高風險：(1)低偏倚風險：完全滿足以上4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小；(2)不清楚，其中一條或一條以上的標準為不清楚；(3)高偏倚風險，其中一條或一條以上的標準為高偏倚風險。質量評價由2位研究者獨立進行，若遇分歧，則通過討論最終達成一致。

1.4 觀測指標包括血清生化指標、臨床療效綜合評價和不良反應。

1.5 統計學方法采用Cochrane協作網制作的專用RevMan 5.3 統計軟件，對各獨立試驗完成24周和(或)以上治療后的相關數據進行系統評價。ALT復常率采用優勢比(odds ratio，OR)及其95%CI為療效分析統計量,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻特征及質量評價按檢索策略共檢索到52篇文獻，通過其他資源補充，閱讀題目和摘要初篩后獲得45篇文獻，進一步閱讀全文篩查，排除11篇，剩余34篇，按照入選標準和質量評價表，排除22篇文獻，其中非隨機對照研究2篇，療效和判斷標準不一致者18篇，無法提取試驗結果數據者2篇。最終納入12篇文獻[5-16](見圖1)，共計1 678例患者納入研究，其中試驗組(T)863例，對照組(C)815例。12項研究的患者基線情況具有可比性，干預措施平行，試驗組為雙環醇片聯合NUA治療；對照組為單用NUA治療。12項研究的基本特征見表1。偏倚風險參照Cochrane手冊的文獻質量評價標準[4]。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 療效Meta分析

2.2.1 ALT復常率：采用固定效應模型顯示，雙環醇片聯合NUA治療與單用NUA對比研究：12項研究[5-16]報道，18例患者因失訪脫落，最終統計1 660例患者(試驗組856例，對照組804例)，雙環醇片聯合NUA組ALT復常率為90.42%(774/856)，優于單用NUA組的74.75%(601/804)(OR=3.43，95%CI：2.56～4.59，P<0.00001，Z=8.28，見圖2)。

2.2.2 AST復常率：采用隨機效應模型顯示，雙環醇片聯合NUA治療與單用NUA對比研究：4項研究[5,11-13]報道，18例患者因失訪脫落，最終統計546例患者(試驗組277例，對照組269例)，雙環醇片聯合NUA組AST復常率為77.26%(214/277)，優于單用NUA組的57.25%(154/269)(OR=3.06，95%CI: 1.50～6.25，P=0.002，Z=3.07，見圖3)。

2.3 藥品的臨床安全性評價雙環醇片有關安全性的文獻顯示，文獻報道的不良反應/事件均是在正常劑量下出現的，無超劑量用藥發生的不良事件。不良反應/事件主要涉及皮膚、神經系統、消化系統。統計12項研究，5篇文獻[6-7,9,14-15]未描述不良反應；4篇文獻[5,8,10,16]未見不良反應；3篇文獻[11-13]描述不良事件： 雙環醇片聯合NUA組累計發生不良事件的病例數為21例，均為非特異性不良事件，包括腹瀉、腹脹、皮疹、呼吸道反應、上呼吸道感染、下肢疼痛、牙齦出血、失眠、頭痛、頭暈，均為輕度，患者可耐受繼續用藥，或停藥后癥狀逐漸消退，或停藥后對癥處理后可好轉。

表1 納入文獻的基本特征

續表1

納入文獻年份例數干預措施觀察指標療程研究結果不良反應偏倚風險高遠征等[13]2012T：67C：66D血清生化和病毒學指標104周兩組血清均明顯下降，試驗組更為顯著(P<0．01)。試驗組HBeAg轉陰率及血清學轉換均高于對照組，差異均有統計學意義。兩組HBVDNA水平均出現明顯下降，差異無統計學意義(P>0．05)。輕度頭痛、頭暈、腹脹高呂俊娜等[14]2013T：50C：50B血清ALT復常率；HBeAg和HBVDNA陰轉率48周治療48周后兩組ALT復常率、HBeAg及HBVDNA轉陰率比較，差異均有統計學意義(P<0．05)，試驗組優于對照組。 未描述高呂曉芳等[15]2013T：150C：150BALT；HBeAg和HBVDNA48周試驗組ALT復常率、HBeAg和HBVDNA陰轉率均優于對照組(P<0．05)。 未描述高李桂勇等[16]2012T：30C：30B血清ALT、血漿BUN和血肌酐48周試驗組ALT水平的降低、ALT復常率、HBVDNA陰轉率均優于對照組(P<0．05)。兩組治療后BUN和Cr水平與治療前相比無明顯改變。 未見高

注：A：T：拉米夫定(100 mg,p.o.,q.d.)+雙環醇片(25 mg,p.o.,t.i.d.)；C：拉米夫定(100 mg, p.o., q.d.)。B：T：恩替卡韋(0.5 mg,p.o.,q.d.)+雙環醇片(25 mg,p.o.,t.i.d.)；C：恩替卡韋(0.5 mg,p.o.,q.d.)。C：T：阿德福韋酯(10 mg,p.o.,q.d.)+雙環醇片(25 mg,p.o.,t.i.d.)；C：阿德福韋酯(10 mg, p.o., q.d.)。D：T：替比夫定(600 mg,p.o.,q.d.)+雙環醇片(25 mg,p.o.,t.i.d.)；C：替比夫定(600 mg,p.o.,q.d.)。

圖2 試驗組與對照組ALT復常率比較

圖3 試驗組與對照組AST復常率比較

3 討論

在抗病毒藥物出現之前，抗炎保肝藥物在我國CHB治療中起到了重要作用。目前主要的藥物包括甘草酸制劑、水飛薊素類、五味子制劑類等。證據表明，抗病毒藥物聯合抗炎保肝藥物治療CHB療效確切，已經成為未來治療方向之一[17]。

雙環醇片可抑制肝損傷后誘導多個炎性調控因子，包括核轉錄因子-κB(NF-κB)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-18、轉化生長因子(TGF-β1)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)等的表達和活性；抑制氧自由基(ROS)和一氧化氮(NO)的生成，提高體內抗氧化物如谷胱甘肽的水平，以減輕炎癥和氧化及硝化損傷、抑制肝細胞凋亡[18-19]，從而穩定肝細胞膜、改善線粒體功能及保護肝細胞核DNA的結構和功能[20-22]，達到抗炎保肝的作用。多項RCTs評價了雙環醇片用于治療慢性病毒性肝炎[13]、脂肪性肝病[23-24]、藥物性肝損傷[25-28]的療效和安全性。

本研究對雙環醇片治療CHB的療效和不良反應進行了Meta分析。結果顯示，與對照組相比，口服雙環醇片聯合抗病毒治療，能更顯著改善患者的血清生化水平，且不影響抗病毒藥物的療效。所有納入文獻未顯示嚴重的不良事件。

本項Meta分析納入的文獻存在以下問題：(1)多項研究未具體描述隨機的方法，且多將隨機方案隱藏，故導致選擇性偏倚；(2)部分病例未描述是否有脫落或失訪病例，導致無法針對隨訪做詳細評估；(3)納入研究的病例數偏少，從而影響了研究人群的代表性和統計性能。希望能在進一步的研究中加以完善。除雙環醇片外其他抗炎保肝藥物均無組織學應答相關文獻，故本研究中未對組織學應答作評價。

本研究結果證實，雙環醇片聯合各種抗病毒藥物治療CHB，對血清生化學的改善作用明顯，不影響抗病毒治療的療效，且無與研究藥物相關的嚴重不良事件發生。

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(責任編輯：王全楚)

The efficacy and safety of bicyclol combined with nucleot(s)ide analogues in the treatment of patients with chronic hepatitis B: a Meta-analysis

WANG Aihua, FENG Xin

Department of Pharmacy, Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100006, China

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of bicyclol combined with nucleot (s) ide analogues (NUA) in the treatment of patients with chronic hepatitis B (CHB).Methods A systematic search of literatures in Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PubMed, OVID, CNKI, CBM, VIP and Wanfang Database was performed， and randomized controlled trials (RCTs) of bicyclol for CHB treatment were retrieved; RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis．Results A total of 12 RCTs involved 1 678 patients with CHB were included. The risk of bias of the included studies was assessed as high. Meta-analysis showed that the recovery rate of serum ALT of bicyclol combined NUA group (90.42%) was better than that in the control group (74.75%) (OR=3.43，95%CI: 2.56-4.59，P<0.00001,Z=8.28)； the recovery rate of serum AST of bicyclol combined NUA group (77.26%) was better than that in the control group (57.25%)(OR=3.06，95%CI: 1.50-6.25,P=0.002，Z=3.07).No serious adverse reactions were reported.Conclusion Bicyclol might be effective in improving liver function without clinically significant adverse effects in patients with CHB．

Bicyclol; Nucleot(s)ide analogues; Chronic hepatitis B; Meta-analysis; Randomized controlled trial

國家科技支撐計劃(2013BAI06B04Y023019)

王愛華，副主任藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail: aihuacat@126.com

馮欣，主任藥師，研究方向：藥理學和醫院藥學。E-mail:fengxin1115@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.06.015

R575.1

A

1006-5709(2016)06-0652-06

2015-09-23