血清人附睪蛋白4和糖類抗原125檢測在早期卵巢癌診斷中的應用

江　濤　周芳芳　李　軍　王昌富

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血清人附睪蛋白4和糖類抗原125檢測在早期卵巢癌診斷中的應用

江濤1周芳芳2李軍1王昌富1

【摘要】目的：檢測分析腫瘤標志物人附睪蛋白4(HE4)和糖類抗原125(CA125)在早期卵巢癌診斷中的應用價值。方法：臨床病檢確診早期卵巢癌患者32例為卵巢癌組，女性良性腫塊患者79例為良性腫塊組，另選30例健康女性作為健康對照組。術前采血，應用電化學發光法平行檢測各組血清HE4和CA125水平，分析HE4、CA125單獨和聯合檢測對卵巢癌的診斷效能。結果：卵巢癌組HE4和CA125水平均顯著高于良性腫塊組和健康對照組(P均<0.01)；HE4和CA125診斷卵巢癌的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.935和0.896，差異無統計學意義(P>0.05)；HE4、 CA125單獨和聯合檢測診斷卵巢癌的敏感度分別為84.38%、87.50%和81.25%，差異無統計學意義(P>0.05)，HE4單獨和HE4、CA125兩者聯合檢測的特異性分別為96.20%和98.73%，均顯著高于CA125單獨檢測(P<0.01)。結論：HE4是特異性較高的卵巢癌血清標志物，其與CA125聯用可以提高對早期卵巢癌的診斷準確性。

【關鍵詞】HE4；CA125；卵巢癌

卵巢癌的死亡率居婦科癌癥之首，其晚期5年生存率僅約30%，而早期卵巢癌患者的5年生存率可達90%，因此早期診斷對改善預后有重要意義。卵巢癌早期大多僅表現為影像學檢查發現盆腔包塊，但其性質難以鑒別。糖類抗原125(CA125)是目前用于卵巢癌診斷的首選腫瘤標志物(TM)，但由于炎癥和部分良性病變也可導致其血清水平升高，單獨應用時診斷特異性較差[1]。人附睪蛋白4(Human Epididymis Protein 4，HE4)是新近應用于臨床的卵巢癌TM，研究發現其在卵巢癌中高表達，在良性腫瘤和正常組織中低表達[2]。本文通過檢測女性盆腔腫塊患者的血清HE4和CA125水平，評估HE4和CA125聯合檢測在卵巢癌早期診斷中的應用價值。

1資料與方法

1.1對象和分組

2014-10-2015-07在本院婦科行盆腔腫塊切除術女性患者111例，根據術后病檢結果將患者分為：卵巢癌組32例(均未出現轉移的早期患者)，年齡38-73歲，平均(54.9±9.5)歲，其中漿液性腺癌21例，黏液性腺癌6例，子宮內膜樣癌3例，卵泡膜纖維細胞瘤2例；良性腫塊組79例，年齡20-80歲，平均(40.3±13.7)歲，其中子宮內膜異位癥21例，卵巢單純囊腫20例，卵巢成熟囊性畸胎瘤23例、漿液性囊腺瘤8例、黏液性囊腺瘤7例。另選本院體檢中心同期體檢健康女性30例作為正常對照組，年齡30-64歲，平均(47.4±8.2)歲。三組間年齡差異無統計學意義(F=2.78，P>0.05)。排除中晚期卵巢癌患者、近期懷孕、慢性疾病及患其它類型腫瘤患者，且三組對象在納入研究前均未應用任何藥物。

1.2檢測指標和方法

所有患者于術前2天、正常對照組于體檢當天，空腹采集靜脈血3ml，2h內3 000r/min離心10min分離血清。血清HE4和CA125水平測定采用Roche公司cobase 601電化學發光分析系統及原裝配套試劑(批號分別為185359和184436)。血清HE4、CA125水平高于臨界值(分別為70pmol/L和36U/ml)即為陽性。

1.3統計學處理

2結果

2.1各組血清HE4和CA125水平及陽性率比較

卵巢癌組、良性腫塊組及正常對照組間血清HE4水平差異有統計學意義(F=58.18，P<0.01)，其中卵巢癌組HE4水平顯著高于正常對照組和良性腫塊組(t=8.20、10.38，P<0.01)；良性腫塊組和正常對照組間HE4水平差異無統計學意義(P>0.05)；三組間CA125水平差異亦有統計學意義(F=63.15，P<0.01)，其中良性腫塊組和卵巢癌組均高于正常對照組(t=2.62、9.94，P<0.01)，卵巢癌組更高于良性腫塊組(t=9.72，P<0.01)。三組間HE4和CA125陽性率差異均有統計學意義(χ2=98.58、60.31，P均<0.01)，且良性腫塊組中CA125的陽性率顯著高于HE4(χ2=12.50，P<0.01)。見表1。

表1　各組血清HE4和CA125水平及陽性率比較

注：與正常對照組比較，1)P<0.01；與良性腫塊組比較，2)P<0.01；與該組HE4陽性率比較，3)P<0.01

2.2血清HE4和CA125水平檢測對卵巢癌的診斷效能

HE4和CA125診斷卵巢癌的ROC曲線見圖1，AUC分別為0.935(95%CI 0.880-0.989)和0.896(95%CI 0.829-0.964)，兩者差異無統計學意義(z=1.05，P>0.05)；在約登指數最大處，HE4和CA125的最佳診斷臨界值分別為70pmol/L和36U/ml。以HE4≥70pmol/L為臨界值診斷卵巢癌的特異性和準確性高于以CA125≥36U/ml為臨界值診斷卵巢癌的特異性和準確性，差異有統計學意義(χ2=3.84、2.90，P<0.01)；低于HE4和CA125聯合檢測診斷卵巢癌的特異性和準確性，但差異無統計學意義(χ2=0.15，P>0.05)。HE4、CA125單獨和聯合檢測診斷卵巢癌的敏感度差異無統計學意義(χ2=0.47，P>0.05)。見表2。

圖1　HE4和CA125診斷卵巢癌的ROC曲線

指 標敏感度(%)特異性(%)診斷準確性(%)HE484.3896.201)92.791)CA12587.5075.9579.28HE4+CA12581.2598.731)93.691)

注：與CA125比較，1)P<0.01

3討論

HE4是一種與細胞外蛋白酶抑制劑有同源性的酸性蛋白，Kirchhoff等[3]于1991年從男性附睪遠端上皮細胞中發現了HE4基因。HE4在正常生殖道上皮呈低表達，但在上皮性卵巢癌組織中，其表達水平明顯升高[2]。由于HE4可以經腫瘤組織分泌進入血液，因此卵巢癌患者的血清中可出現高水平HE4，可能對早期卵巢癌有較好的診斷和鑒別診斷作用[4]。CA125是目前為止應用最多的卵巢癌血清標志物，但其不僅高表達于卵巢癌，在良性腫瘤組織也能高表達，因此對惡性和良性腫瘤的鑒別診斷產生影響[1]。已有文獻報道，雖然有80%的卵巢癌患者CA125水平升高，但由于CA125在某些婦科良性病變如輸卵管炎等中均可升高， 導致其對卵巢癌的鑒別診斷能力下降[5]。

本文結果表明，卵巢癌組HE4水平顯著高于良性腫塊組(P<0.01)，且其在卵巢癌組中的陽性率為84.38%，而在良性腫塊組中的陽性率僅為3.80%，卵巢癌組的CA125水平雖顯著高于良性腫塊組和正常對照組(P<0.01)，但良性腫塊組CA125水平也高于正常對照組(P<0.01)，從陽性率來看，CA125在卵巢癌組的陽性率與HE4相近，但在良性腫塊組，其陽性率為24.05%，顯著高于HE4(P<0.01)。ROC分析顯示，若以CA125≥36U/ml，HE4≥70pmol/L為診斷臨界值，單用CA125診斷卵巢癌的特異性和準確性明顯低于HE4(75.95% Vs 96.20%和79.28% Vs 92.79%)。提示臨床早期輔助診斷卵巢癌應選擇HE4.

由于卵巢癌組織的生物多樣性導致各腫瘤標志物表達水平差異，通過不同生物學來源卵巢腫瘤標志物聯合應用可以發揮互補的優勢[6]。本研究聯合檢測HE4和CA125診斷卵巢癌的敏感度雖與單用HE4或CA125相近，但其特異性和診斷準確性均顯著高于單用CA125(P<0.01)，也比單用HE4的特異性和診斷準確性稍高(差異無統計學意義)，很好地彌補了CA125特異性和準確性的不足，與Cho等[7]的研究結論相同。但Hamed等[8]報道聯合檢測HE4和CA125的敏感度高于單獨檢測HE4或CA125，有待于大樣本實驗證實。

綜上所述，作為一種新的卵巢癌診斷指標，HE4在早期卵巢癌的鑒別診斷中具有很好的應用價值，其與CA125聯用可以提高對早期卵巢癌的診斷特異性和準確性。

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江濤(1979-)，男，漢族，碩士，副主任技師，主要從事免疫學檢驗

參考文獻

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8Hamed EO,Ahmed H,Sedeek OB,et al.Significance of HE4 estimation in comparison with CA125 in diagnosis of ovarian cancer and assessment of treatment response[J]. Diagn Pathol,2013,8:11-19.

The Application Value of Combined Detection of Serum Human Epididymis Protein 4 and CA125 in the Diagnosis of Early Ovarian Carcinoma

JIANG Tao1,ZHOU Fangfang2,LI Jun1,WANG Changfu1

1Department of Clinical Laboratory, Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,China;2Department of Gynecology,Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,China

【Abstract】Objective: To explore the value of combined detection of serum human epididymis protein 4 (HE4)and CA125 in the diagnosis of early ovarian carcinoma. Method: HE4 and CA125 were determined by Roche electrical chemiluminescence immunoassay in 32 ovarian cancer patients，79 pelvic benign tumors patients and 30 health controls．Results: The serum levels of HE4 and CA125 in ovarian cancer group were statistically significantly higher than those in benign pelvic masses group and healthy women(P<0.01).The area under ROC curve of HE4 and CA125 to distinguish between malignant versus benign ovarian masses were 0.935 and 0.896,there was no statistically significant difference(P>0.05).The specificity of HE4, CA125, combined HE4 and CA125 were 84.38%,87.50% and 81.25%,respectively. The sensitivity of HE4 and combined HE4 and CA125 were 96.20% and 98.73%, compared with single detection of CA125,there was a statistically significant rise(P<0.05). Conclusion: HE4 is a useful marker for ovarian carcinoma with higher specificity, combined detection of HE4 and CA125 can increase the accuracy.

【Key words】Human epididymis protein 4；Carbohydrate antigen 125；Ovarian carcinoma

[中圖分類號]R737.31

[文獻標識碼]A

[文章編號]1005-1740(2016)02-0063-04

第一作者簡介：本文

[作者單位]湖北省荊州市中心醫院，荊州434020;1檢驗醫學部；2婦科

本文2015-10-08收到，2016-02-16修回