宮腔鏡診治在反復種植失敗患者中的臨床療效

徐千花，陳奧博，徐玉萍，邢瓊，賀小進，曹云霞

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，合肥　230022；2. 安徽醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，合肥　230022)

宮腔鏡診治在反復種植失敗患者中的臨床療效

徐千花1*，陳奧博2，徐玉萍1，邢瓊1，賀小進1，曹云霞1

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，合肥230022；2. 安徽醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，合肥230022)

【摘要】目的探討宮腔鏡診治在反復種植失敗(RIF)患者中的臨床應用療效。方法回顧性分析2014年1月至2015年6月在我院行宮腔鏡檢查及治療的RIF患者105例，根據(jù)宮腔是否異常及是否行宮腔搔刮術將患者分為3組：A組，43例，患者宮腔正常，行診刮術；B組，28例，患者宮腔正常，未行診刮術；C組，34例，患者宮腔異常，行診刮術。比較3組患者宮腔鏡診治后的生化妊娠率、臨床妊娠率及著床率等。結果RIF患者宮腔鏡檢查宮腔異常的檢出率為32.38%。3組患者宮腔鏡診治后的臨床結局均有所改善，105例RIF患者共94個移植周期，有56例患者獲得生化妊娠，47例患者獲得臨床妊娠，6例流產(chǎn)。3組間的生化妊娠率(60.0% vs. 52.0% vs. 65.5%)、臨床妊娠率(50.0% vs. 48.0% vs. 51.7%)及著床率(29.6% vs. 22.6% vs. 31.5%)比較均無顯著性差異(P>0.05)。結論宮腔鏡診治能夠提高RIF患者的臨床妊娠率。對于宮腔正常的患者，宮腔鏡檢查的同時行宮腔搔刮術與單純宮腔鏡檢查相比并未提高妊娠率。

【關鍵詞】宮腔鏡檢查；宮腔搔刮術；反復種植失敗

Objective： To explore the clinical effect of hysteroscopy combined with endometrial scratching for the patients with repeated implantation failure (RIF).

Methods： The data of 105 RIF patients treated by hysteroscopy in our hospital from Jan. 2014 to Jun. 2015 were retrospectively analyzed. The patients were divided into three groups：the patients with normal uterine cavity & endometrial scratching in group A (n=43)；the patients with normal uterine cavity & without endometrial scratching in group B (n=28)；the patients with abnormal uterine cavity & endometrial scratching in group C (n=34). The biochemical pregnancy rate，clinical pregnancy rate and implantation rate were compared among the three groups.

Results： The incidence of abnormal uterine cavity in RIF patients discovered by hysteroscopy was 32.38%. There were 94 implantation cycles in 105 patients. There were 56 biochemical pregnancies and 47 clinical pregnancies，and 6 abortions. The clinical outcomes in the three groups were improved，but there were no significant differences in their biochemical pregnancy rate(60.0% vs. 52.0% vs. 65.5%)，clinical pregnancy rate(50.0% vs. 48.0% vs. 51.7%)and implantation rate (29.6% vs. 22.6% vs. 31.5%)(P>0.05).

Conclusions： Hysteroscopy can improve the clinical pregnancy rate of RIF patients. The clinical pregnancy rate was not improved in the patients with normal uterine cavity and undergone hysteroscopy examination & endometrial scratching compared with the patients only undergone hysteroscopy examination.

Key words： Hysteroscopy；Endometrial scratching；Repeated implantation failure (RIF)

(J Reprod Med 2016，25(5)：406-410)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是一項花費較高、耗時較長的治療，但也是目前不孕不育癥最為有效的治療方法。雖然IVF-ET妊娠率逐年升高，累積成功率達40%左右[1]。但仍有不少患者經(jīng)過多次嘗試IVF-ET治療后未能成功妊娠，這不僅給他們帶來了巨大的經(jīng)濟壓力，還增加了精神壓力。胚胎成功著床主要取決于兩個方面因素：母體的內環(huán)境和胚胎的質量，任何影響母胎對話的不利因素都會導致著床失敗，其中母體環(huán)境最重要的是子宮內膜容受性。子宮內膜具有正常的功能和容受性對于胚胎著床至關重要。資料顯示反復種植失敗(RIF)患者宮腔鏡檢查宮腔異常率為25%～50%[2]。宮腔鏡檢查屬于微創(chuàng)操作，簡單易行、預后良好，且其并發(fā)癥較少、幾乎無遠期并發(fā)癥，其不僅可以發(fā)現(xiàn)宮腔病變，還可以治療宮腔異常，已被推薦為RIF患者的常規(guī)檢查[3]。近年來已有不少研究報道宮腔搔刮即機械刺激子宮內膜，可改善RIF患者的妊娠率[4]。本研究回顧性分析本中心105例RIF患者再次凍融胚胎移植(FET)前行宮腔鏡檢查聯(lián)合宮腔搔刮術的臨床療效。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2014年1月至2015年6月于我中心行宮腔鏡檢查的RIF患者105例，年齡22～39歲，曾于本中心行IVF-ET治療2個周期(包括新鮮周期及冷凍周期)及以上，且每次移植胚胎中至少有1枚優(yōu)質胚胎(均為囊胚，依據(jù)Gardner囊胚評分分級法[5])，但胚胎均著床失敗(包括生化妊娠)；既往無宮腔結核或宮腔粘連病史；既往B超檢查未發(fā)現(xiàn)明顯宮腔異常；既往移植時內膜厚度≥7 mm。根據(jù)宮腔檢查時有無宮腔異常及有無行宮腔搔刮術分為3組：A組，43例，宮腔正常，行診刮術；B組，28例，宮腔正常，未行診刮術；C組，34例，宮腔異常，行診刮術。

二、宮腔鏡檢查方法

采用日本奧林巴斯纖維宮腔鏡(型號HYF-XP)及攝像系統(tǒng)。于月經(jīng)干凈后3～7 d進行宮腔鏡檢查；5%葡萄糖液作為膨宮介質，膨宮壓力為22 KPa；術前阿托品1.0 mg肌肉注射，并排空膀胱。宮腔鏡檢查內容依次包括：宮腔形態(tài)、內膜顏色及厚度、雙側輸卵管開口及宮頸管。對于有子宮內膜息肉、較小粘膜下肌瘤、輕度宮腔粘連者同時行宮腔鏡下治療(如息肉或肌瘤摘除術、連分解術)；較大粘膜下肌瘤、中重度宮腔粘連者則收住院治療；對于部分宮腔正常患者輕輕搔刮宮腔兩周。所有宮腔刮出組織均送病理檢查，術后常規(guī)口服抗生素預防感染。

三、胚胎移植方案

既往月經(jīng)周期正常的患者，于月經(jīng)周期第10天來我中心行經(jīng)陰道B超監(jiān)測排卵及了解內膜情況，于排卵當日開始每天給予地屈孕酮(達芙通，雅培，荷蘭)20～40 mg黃體支持，排卵后第5天行囊胚解凍移植術。既往月經(jīng)不規(guī)律者，于月經(jīng)第2天開始每天口服戊酸雌二醇(補佳樂，拜耳制藥，德國)4～6 mg，月經(jīng)第10天監(jiān)測內膜，當內膜厚度達8～10 mm以上時，每天給予黃體酮(浙江仙琚制藥)40 mg和地屈孕酮(達芙通，雅培，荷蘭)20 mg行黃體支持，并于黃體酮用藥后第5天行囊胚解凍移植術。所有患者均于胚胎移植術后2周抽血檢測血清β-HCG水平，當血清β-HCG>5 U/L時視為生化妊娠；移植術后30 d行B超檢查，宮腔內見孕囊者定義為臨床妊娠。

四、診斷標準及觀察指標

子宮內膜息肉、子宮內膜增生、粘膜下肌瘤、宮腔粘連、子宮縱隔等宮腔鏡診斷標準參考《婦科內鏡學》內容[6]，術后經(jīng)病理證實。

觀察FET后的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎著床率、繼續(xù)妊娠率及流產(chǎn)率。生化妊娠率=生化妊娠例數(shù)/總移植例數(shù)；臨床妊娠率=臨床妊娠例數(shù)/總移植例數(shù)；胚胎著床率=總孕囊數(shù)/移植總胚胎數(shù)；繼續(xù)妊娠率=截至隨訪日妊娠孕周大于12周的例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)；流產(chǎn)率=流產(chǎn)例數(shù)/臨床妊娠例數(shù)。

五、統(tǒng)計學分析

結果

行宮腔鏡檢查的105例RIF患者中，宮腔正常者71例，宮腔異常者34例(C組)，宮腔異常的檢出率為32.38%(34/105)；宮腔正常患者中有43例(A組)在宮腔鏡檢查同時行宮腔搔刮術，其余28例(B組)未行宮腔搔刮術。C組宮腔異常的患者中，子宮內膜息肉23例(67.64%)、子宮內膜增生6例(17.65%)、子宮內膜炎3例(8.82%)、子宮內膜損傷1例(2.94%)及不全子宮縱隔1例(2.94%)。105例RIF患者的不育原因以盆腔因素為主，主要包括輸卵管因素、子宮內膜異位癥，其次為男性因素。

一、3組患者的一般資料比較

3組患者的年齡、原發(fā)性不育比例、不育年限、基礎性激素水平、行FET前的子宮內膜準備方案[自然周期或人工周期(HRT)所占比例]、移植胚胎數(shù)、第5天(D5)胚胎比例及優(yōu)質胚胎比例比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、3組患者的臨床結局比較

105例RIF患者共94個移植周期，有56例患者獲得生化妊娠，47例患者獲得臨床妊娠，6例流產(chǎn)。3組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率、繼續(xù)妊娠率及流產(chǎn)率比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1　3組患者的一般資料比較 [(x-±s)，n(%)]

表2　3組患者的臨床結局比較 [n(%)]

討論

RIF是指患者經(jīng)過多次IVF-ET后均未著床或生化妊娠，目前RIF診斷標準中的移植次數(shù)尚未統(tǒng)一，之前一般指經(jīng)過2～6次IVF周期，累計移植胚胎數(shù)不少于10枚；但隨著IVF-ET妊娠率的提高，單次移植胚胎數(shù)目的減少，目前不少學者提出RIF指至少經(jīng)過3次以上胚胎移植，且每次至少有1枚優(yōu)質胚胎，仍未獲得著床或生化妊娠者。也有學者認為每個生殖中心患者的年齡層次及所采用的治療方案不同，RIF的診斷標準應根據(jù)自己中心的治療情況決定[7]。

胚胎質量和子宮內膜容受性共同決定著胚胎能否成功著床。有研究認為，宮腔鏡可直觀了解宮腔內情況，是評價子宮內膜最準確可靠的方法，且其屬于微創(chuàng)操作，預后好、并發(fā)癥少，無遠期并發(fā)癥，對宮腔病變的檢出敏感度為98%，特異度為83%，陽性預測值為96%，陰性預測值為91%，可作為診斷宮腔病變的金標準[8-9]，但其對于不孕癥治療的評估仍然存在爭議。根據(jù)英國皇家學院婦產(chǎn)科的推薦，宮腔鏡檢查在繼發(fā)性不孕癥治療中的推薦分級為B級[10]，即不應常規(guī)用于原發(fā)性不孕癥的診治范疇，除非存在臨床指征。歐洲人類生殖與胚胎學會也發(fā)出了關于宮腔鏡在不孕癥診治中的應用指南[11]。Lorusso等[12]指出宮腔鏡在不孕癥患者中宮腔病變檢出率為40.6%，應作為一項常規(guī)的不孕癥檢查方法，可在發(fā)現(xiàn)宮腔病變的同時進行治療，修復病理性子宮內膜，但在IVF-ET前行宮腔鏡檢查并不能顯著提高臨床妊娠率。然而一項資料薈萃分析顯示，宮腔鏡檢查可顯著提高再次IVF-ET的臨床妊娠率，因為宮腔鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)25%～50% B超發(fā)現(xiàn)不了的宮腔異常，并且可以糾正宮腔病理狀態(tài)，從而改善臨床妊娠率；與未行宮腔鏡檢查的RIF患者相比，宮腔鏡檢查可以顯著提高RIF患者的妊娠率，而且有證據(jù)表明，即使宮腔鏡檢查宮腔正常者，其隨后的妊娠率也顯著高于未行宮腔鏡者，因此宮腔鏡應被推薦為再次IVF前的常規(guī)檢查[8]。Hosseini等[13]也證實了同樣的結論：宮腔鏡檢查可以提高RIF患者再次鮮胚移植和FET周期的妊娠率。本研究結果顯示，宮腔鏡檢查異常宮腔的檢出率為32.38%，與文獻[8]報道一致，即能查出既往B超未能發(fā)現(xiàn)的宮腔病變。通過宮腔鏡下治療，恢復正常宮腔生理結構，這部分(C組)患者在隨后的FET周期中獲得了較好的臨床妊娠率(50%)，與正常宮腔RIF患者(A組與B組)比較無顯著性差異，且C組的種植率(31.5%)略高于A、B兩組，但亦無顯著性差異，說明宮腔鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)并治療宮腔異常因素，提高RIF患者的妊娠率，與文獻[14-15]報道一致。

宮腔搔刮能否提高種植率仍然存在爭議。通過對小鼠的實驗發(fā)現(xiàn)，宮腔內其它機械性損傷如宮腔灌注油劑、局部搔刮均能使子宮內膜蛻膜化，改善子宮內膜容受狀態(tài)從而提高IVF成功率[16-17]。目前也有不少研究報道對于RIF患者，宮腔搔刮能夠提高其種植率，改善臨床妊娠率[18-19]。其機理可能是子宮內膜輕刮術可以去除內膜表面微小病變，促進新的子宮內膜生長，促進內膜蛻膜化及子宮內膜螺旋動脈增生，增加內膜血供；此外，在內膜愈合的過程中，還可釋放一些細胞因子和生長因子，如白血病抑制因子、白細胞介素-11、與類肝素結合表皮生長因子等，這些因子可以促進胚胎著床[20-23]。子宮內膜輕刮術可以調節(jié)子宮內膜在接受胚胎種植前相關基因表達[24]。但宮腔搔刮術仍有許多問題存在爭議，例如：患者的選擇、搔刮時間的選擇及搔刮次數(shù)如何界定等。有研究認為，子宮內膜輕刮術選擇在移植周期的上一周期黃體期比較合適，可能有助于胚胎的著床[25]。不少研究在行宮腔鏡檢查的同時無論宮腔有無病變均做子宮內膜搔刮或局部活檢[14]，但內膜搔刮對于正常宮腔的患者是否必要仍值得研究。Huang等[26]報道宮腔鏡下未發(fā)現(xiàn)病變者，于月經(jīng)周期的第4～7天，宮腔鏡下選取子宮后壁中線距宮底10～15 mm處子宮內膜活檢者臨床妊娠率較僅行宮腔鏡檢查而未活檢者明顯提高。盡管如此，也有研究持不同結論，Dain等[27]通過對供卵RIF患者行再次移植前一周期月經(jīng)第20～22天或者在用雌二醇前1～2周行子宮內膜輕刮術，與未行輕刮術的供卵RIF患者相比，臨床妊娠率與活胎分娩率并沒有顯著性差異。本研究結果顯示，宮腔鏡檢查提示宮腔正常者，同時行宮腔搔刮術(A組)，與未行宮腔搔刮(B組)相比，其胚胎種植率、生化妊娠率及臨床妊娠率均無顯著性差異(P>0.05)。因此對于宮腔鏡檢查宮腔正常者是否需要同時行搔刮術值得深思，從本研究結果看，宮腔正常者可以選擇不做搔刮術，這樣既可以減少患者手術費用，也可減輕患者痛苦，縮短手術時間，減少感染幾率。

宮腔鏡診治能夠提高RIF患者的臨床妊娠率。對于宮腔正常的患者，宮腔鏡檢查同時行診刮術與單純宮腔鏡檢查相比并未顯著提高其種植率和妊娠率；但對于宮腔異常者，宮腔鏡檢查的同時行搔刮術，可以有效去除內膜的微小病變等，有利于改善臨床結局。

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[編輯：谷炤]

Clinical effect of hysteroscopy combined with endometrial scratching for treatment of patients with repeated implantation failure

XU Qian-hua1*，CHEN Ao-bo2，XU Yu-ping1，XING Qiong1，HE Xiao-jin1，CAO Yun-xia1

1.Reproductive Medicine Center of The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei230022

2.Clinical Medicine College of Anhui Medical University，Hefei230022

【Abstract】

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.05.004

【收稿日期】2015-11-09；【修回日期】2016-01-10

【基金項目】國家大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目(9021352101)

【作者簡介】徐千花，女，安徽人，博士生，婦產(chǎn)科生殖內分泌專業(yè).(*通訊作者)