西羅莫司與依維莫司藥物洗脫支架治療非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征的療效比較

張娜娜，魏廣和，張韶輝，劉立新，王建軍，楊國良，高榮華，戴雯

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西羅莫司與依維莫司藥物洗脫支架治療非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征的療效比較

張娜娜，魏廣和，張韶輝，劉立新，王建軍，楊國良，高榮華，戴雯

摘要

目的：比較西羅莫司藥物洗脫支架（SES）和依維莫司藥物洗脫支架（EES）用于治療非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者的療效和安全性。

方法：對2013-09至2014-09在我院診斷為NSTE-ACS的400例患者，根據置入的支架不同分成SES組220例，EES組180例。進行隨訪1.5年的前瞻性研究分析，比較兩組主要心血管不良事件（MACE）發生率。對每例患者進行GRACE評分，并依據分值再進行分層：低危層＜109分，中危層109～140分，高危層＞140分。采用Kaplan-Meier法計算無MACE生存率曲線，用Long-rank 檢驗分析。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，驗證GRACE評分對患者1.5年終點事件的發生率的預測價值。

結果：355例患者完成隨訪，隨訪率89%，隨訪時間（16.7±5.7）個月，其中SES組205例，EES組150例；SES組1.5 年MACE發生率16.1%，EES組1.5年MACE發生率18.0%，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。根據GRACE評分危險分層分析：高危層SES組累積MACE 發生率高于EES組，差異有統計學意義（48.00% vs 16.00%，P＜0.05）；低危層（9.11% vs 12.86%）、中危層（14.49% vs 28.00%），兩組間差異無統計學意義（P均＞0.05）。GRACE評分ROC曲線分析結果：曲線下面積=0.762，95%可信區間：1.026～1.050，P＜0.001。

結論：對于GRACE評分高危層的NSTE-ACS患者置入EES比置入SES更加獲益。GRACE評分預測NSTE-ACS遠期預后有良好的預測價值。

關鍵詞急性冠狀動脈綜合征；藥物洗脫支架；西羅莫司；依維莫司

作者單位：272000山東省濟寧市，濟寧醫學院（張娜娜）； 濟寧醫學院附屬醫院（魏廣和、張韶輝、劉立新、王建軍、楊國良、高榮華、戴雯）

（Chinese Circulation Journal，2016；31：437.）

隨著我國老齡化的加劇，非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）的患病率逐年升高，應用藥物洗脫支架行經皮冠狀動脈介入治療術（PCI） 因其創傷小、治療效果顯著，近幾年被廣泛用于臨床治療中。目前最普遍使用的藥物洗脫支架主要是西羅莫司洗脫支架（SES）和依維莫司洗脫支架（EES），有些研究結果表明EES在支架內血栓形成率、或非致死性再次心肌梗死、或靶病變血運重建等方面優于SES［1-3］，也有一些研究認為兩者的療效和安全性無明顯差別［4，5］，并且EES在我國于2009-10才正式上市，因其在國內上市時間短，針對中國人群應用EES的臨床研究較少。因此尚缺乏EES在國人中廣泛應用的循證醫學證據。鑒于上述問題，我們初步探討了兩種藥物洗脫支架在NSTE-ACS治療中的療效和安全性差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

隨訪研究2013-09至2014-09來我院就診臨床診斷為NSTE-ACS的患者400例，所有患者均行冠狀動脈造影檢查并成功置入SES或EES。其中，EES采用雅培公司依維莫司藥物洗脫冠狀動脈支架；SES采用易生科技（北京）有限公司的愛立藥物洗脫冠狀動脈支架。剔除同時置入EES與SES的病例以及失隨訪的患者。入選標準：（1）年齡在18歲以上；（2）經冠狀動脈造影顯示未經干預的原位病變；（3）臨床癥狀和實驗室檢查、心電圖表現等符合NSTE-ACS診斷。排除標準：（1）既往PCI或冠狀動脈旁路移植術（CABG）史；（2）置入支架為非SES或EES；（3）患有嚴重肝腎功能不全、心臟瓣膜病、心力衰竭終末期、嚴重心律失常的患者。所有受試者均簽署知情同意書，并經過我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有入選病例介入治療前至少口服阿司匹林（100 mg，1次/d）和氯吡格雷（75 mg，1次/d）3天以上或頓服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300～600 mg。均在入院后行PCI，術中根據冠狀動脈造影結果確定處理一處或同時處理多處狹窄程度≥75%的病變；常規經橈動脈行冠狀動脈造影及常規方法行支架置入術；隨機置入SES或EES。術后6 h繼續皮下注射低分子量肝素4 000～6 000 U，2次/d，持續1周。術后阿司匹林100 mg/d長期口服，氯吡格雷75 mg/d口服18個月。根據病情和術者決定患者住院期間是否應用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑及低分子肝素治療。其他冠心病二級預防藥物按照美國心臟病學會（ACC） /美國心臟協會（AHA）制定的冠心病治療指南執行。

1.3 分組

所有入選患者根據置入支架類型不同分為SES組（n=220）和EES組（n=180）。其次，根據患者年齡、心率、收縮壓、肌酐、心功能Killip分級、是否有已知心臟事件、心肌酶標志物、心電圖ST段變化等指標進行GRACE評分［6］計算。因多項研究表明［7-10］，GRACE評分可以有效地對冠心病患者進行危險分層和預后判斷，評分分值越高，危險性越大，預后越差。我們根據GRACE評分，將入選患者再分為三層［11］，低危層＜109分，中危層109～140分，高危層＞140分。

1.4 隨訪

通過門診或電話隨訪18個月（其中電話隨訪1 次/周，心內科專家門診1次/3個月），記錄患者一般情況與主要心血管不良事件（MACE）的發生，MACE包括：心原性死亡（若死因不確定，亦認為心原性死亡）、非致死性心肌梗死、再發心絞痛、靶病變血運重建、心功能Killp分級增加1級以上。隨訪中，如患者有典型胸痛癥狀或缺血證據，立即行冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機斷層攝影術檢查。術后阿司匹林100 mg/d長期口服，氯吡格雷75 mg/d口服18個月，常規加用他汀類調脂藥物，并監測血脂，調整降脂藥劑量，盡量使低密度脂蛋白降至3.36 mmol/L（正常值2～3.36 mmol/L）以下。并發原發性高血壓、糖尿病的患者均常規服用降血壓或降血糖藥物治療。研究起始時間為患者PCI，研究終點為患者支架術后發生MACE。

1.5 變量定義

NSTE-ACS：包括不穩定性心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死，兩者都有典型心絞痛癥狀，根據心肌損傷標志物（肌鈣蛋白、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶）的測定，心肌損傷標志物升高的為非ST段抬高型心肌梗死，反之則為不穩定性心絞痛。心原性死亡：由于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌缺血、心功能不全導致的患者心跳停止先于其他功能的喪失而死亡，排除非心原性死亡患者，如腎功能不全、呼吸衰竭、腦血管疾病等導致的死亡。非致死性再次心肌梗死：支架置入成功后，再次出現典型心絞痛癥狀，并伴有血清心肌酶活性增高及進行性心電圖變化。再發心絞痛：支架置入術后患者心絞痛癥狀一度緩解，ST段或T波逐漸恢復正常，但術后24 h至1.5年期間患者再次出現心絞痛癥狀伴ST段、T波進一步缺血改變。靶病變血運重建：支架術后原罪犯血管狹窄率＞50%（在支架或支架近端、遠端5 mm邊緣）需行CABG 或PCI。

1.6 統計學處理

使用SPSS17.0軟件進行分析。連續變量以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；對于等級資料、非正態分布的資料，采用秩和檢驗。不連續變量用計數和相關百分數表示，用Pearson Chisquare檢驗或Fisher P檢驗。采用Kaplan-Meier法計算無MACE生存率曲線，用Long-rank 檢驗分析。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積，驗證GRACE評分對NSTE-ACS危險分層和預后判斷價值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線特征（表1）

本研究入選患者400例，最終355例患者完成隨訪，失訪45例，隨訪率89%，隨訪時間（16.7±5.7）個月。其中SES組205例，EES組150例。兩組患者的基線特征差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

表1　兩組患者基線特征（±s）

表1　兩組患者基線特征（±s）

注：SES：西羅莫司藥物洗脫支架；EES：依維莫司藥物洗脫支架。1 mmHg=0.133 kPa

項目　SES組 （n=205）EES組 （n=150）P值男［例 （%）］133 （64.90）　106 （70.70）　0.251年齡 （歲）　60.95±9.97　61.23±11.34 0.805心率 （次/min）　72.26±10.98　73.01±12.43 0.546收縮壓 （mmHg）　138.06±22.83 133.67±21.26 0.066舒張壓 （mmHg）　82.30±12.11　80.91±12.61 0.294心功能Killip分級［例 （%）］0.067 I級　172 （83.90）　93 （62.00）II級　27 （13.20）　55 （36.67）III級　6 （2.90）　2 （1.33）吸煙［例 （%）］105 （51.20）　91 （60.70）　0.077糖尿病［例 （%）］54 （26.30）　53 （35.30）　0.068冠心病類型不穩定性心絞痛［例 （%）］171 （83.40）　116 （77.30）　0.150 非ST段抬高型心肌梗死［例 （%）］34 （16.60）　34 （22.70）　0.150肌酐 （μmol/L）　60.26±14.74　61.95±18.39 0.338 B型利鈉肽 （pg/ml）　88.33±66.49　78.64±78.52 0.210左心室射血分數 （%）　56.61±6.07　56.85±4.48　0.693甘油三酯 （mmol/L）　1.14±0.81　1.00±0.59　0.057低密度脂蛋白膽固醇 （mmol/L）　2.52±0.35　2.51±0.23　0.779血紅蛋白 （g/L）　136.79±10.72 135.71±11.72 0.370支架位置［例 （%）］0.547前降支　120 （58.50）　83 （55.30）回旋支　33 （16.10）　15 （10.00）右冠狀動脈　150 （73.20）　96 （64.00）支架直徑 （mm）　3.20±0.49　3.22±0.47　0.722支架長度 （mm）　20.54±6.52　21.79±7.57　0.098 GRACE 評分［例 （%）］0.123 ＜109分　111 （54.10）　70 （46.70）109～140分　69 （33.70）　50 （33.30）＞140分　25 （12.20）　30 （20.00）

2.2 SES和EES治療效果的比較（表2）

SES組和EES組支架置入術后1.5年MACE發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2　兩組支架置入術后1.5年MACE發生率的比較［例（%）］

2.3GRACE評分分析

GRACE評分ROC曲線（圖1）：曲線下面積=0.762，95% 可信區間：1.026～1.050，P＜0.001。Kaplan-Meier曲線：根據GRACE評分高低分為低危層（n=181）、中危層（n=119）、高危層（n=55），三層的累積MACE發生率分別為11.05%、20.17% 及29.09%，層間差異有統計學意義（P＜0.05）。分別比較不同GRACE評分危險分層兩組間支架置入術后累積MACE發生率，結果高危層SES組累積MACE 發生率高于EES組（48.00% vs 16.00%），差異有統計學意義（P＜0.05）；低危層（9.11% vs 12.86%）、中危層（14.49% vs 28.00%），兩組間差異無統計學意義（P均＞0.05），見圖2。

圖1　GRACE評分受試者工作特征（ROC） 曲線

圖2　不同GRACE評分危險分層兩組間MACE發生率Kaplan-Meier曲線

3 討論

隨著社會經濟的發展和醫療技術的進步，近年來，藥物洗脫支架（DES）已經成為治療冠心病的主要手段之一。第一代DES包括：SES和紫杉醇DES （PES），多項大型臨床研究結果表明，這兩種支架均在冠心病介入治療領域取得了巨大的成功，兩者顯著降低了支架術后再狹窄的發生率，并正逐步取代普通金屬裸支架（BMS）［12］。第一代DES在我國已使用十余年，然而，統計資料顯示再狹窄發生率仍有5%～8%，且其通過鈣化、扭曲冠狀動脈病變能力較差，在長病變時再狹窄率更高。

多項研究證明GRACE 評分可以有效的預測冠心病的預后，對冠心病患者病情的危險分層具有一定的意義［13］。本研究根據GRACE評分高低分為低危、中危、高危三層的累積MACE 發生率分別為11.05%、20.17% 及29.09%，層間差異有統計學意義。將GRACE評分進行ROC曲線分析提示，GRACE評分預測患者遠期發生MACE方面有良好的預測價值。

本研究結果顯示，未行危險分層前，SES組和EES組在NSTE-ACS的治療中療效和安全性無明顯差異。進一步行GRACE評分危險分層分析發現：GRACE評分高危層中EES組術后的累積MACE發生率低于SES組（P＜0.05）。GRACE評分低危、中危層SES組和EES組的累積MACE發生率差異無統計學意義（P均＞0.05）。 西羅莫司是一種免疫抑制劑，它能阻斷T淋巴細胞的增殖，使細胞分裂受阻于G1期而不能進入S期，抑制新生內膜的過度增生［14，15］，但SES在減少支架內再狹窄的同時，也導致了支架放置部位血管再內皮化延遲，使得支架內晚期血栓形成的危險升高。依維莫司是西羅莫司類似物，有效地用于預防器官移植排斥反應，具有更好的水溶性和穩定性。EES是新型的二代DES，與第一代相比，EES鈷鈦合金的支架載體設計更為輕巧，支架的厚度明顯降低，只有81 μm，而SES厚度為141 μm，而且支架內涂含有依維莫司的高分子聚合物，具有更良好的優點［16-18］。有研究顯示，EES治療冠狀動脈長病變的效果顯著，而且具有較高的安全性［19］。但EES的昂貴，給患者和醫療機構帶來了沉重的經濟負擔，而SES相對低一些的價格有助于減輕這方面的壓力。據此，我們認為在GRACE評分高危層的NSTE-ACS患者中置入EES比置入SES更獲益。

本研究結果還顯示，GRACE評分對NSTE-ACS患者遠期發生MACE方面有良好的預測價值，利用GRACE評分對患者進行危險分層將有利于指導制定不同的診療方案。GRACE評分低、中危層SES組與EES組術后累積MACE發生率差異無統計學意義，二者均可選擇；但在GRACE評分高危層，EES組術后累積MACE發生率低于SES組，因此在GRACE評分高危層建議選擇EES。但是我們的研究也存在一些局限性：首先，出于經濟原因、或是考慮患者年齡、一般情況的影響，選擇二次造影的患者有限，導致靶血管再次血運重建的患者存在一定的失訪，而再發心絞痛和非致死性心肌梗死的數量相對增加；其次，近些年提倡抗血小板藥物和降脂藥物的應用可以有效地降低患者術后MACE的發生，抗血小板藥物抵抗的患者發生MACE的可能性更大，患者的依從性、合并癥等因素，也可能造成統計結果偏倚。最后，該研究為單中心研究，觀察的病例數有限，隨訪時間較短。顯然，由于種種局限性，我們的研究結論尚不能簡單地推廣到臨床，這還需要更大規模、多中心的研究來驗證。

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（編輯：王寶茹）

Comparison of Sirolimus and Everolimus Drug-eluting Stents for Treating the Patients With Non ST-elevation Acute Coronary Syndrome

ZHANG Na-na，WEI Guang-he，ZHANG Shao-hui，LIU Li-xin，WANG Jian-jun，YANG Guo-liang，GAO Rong-hua，DAI Wen.
Jining Medical College，Jining （272000），Shandong，China

Abstract

Objective：To compare the efficacy and safety of sirolimus-eluting stent （SES） and everolimus-eluting stent （EES） for treating the patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome （NSTE-ACS）.

Methods：A total of 400 NSTE-ACS patients treated in Jining Medical College Hospital from 2013-09 to 2014-09 were studied.According to different stents，the patients were divided into 2 groups：SES group，n=220 and EES group，n=180.A prospective follow-up study was conducted for 1.5 years to compare the incidence rate of major adverse cardiovascular events （MACE）.The patients were further stratified by GRACE scores as Low risk group （score＜109），Medium risk group （score 109-140） and High risk group （score＞140）.MACE free survival was studied by Kaplan-Meier curve and analyzed by Long-rank test，predictive value of GRACE for 1.5 year MACE incidence rate was examined.

Results：There were 355/400 （89%） patients completed （16.7 ± 5.7） months of follow-up study including 205 in SESgroup and 150 in EES group.MACE occurrence rates were similar between SES group and EES group （16.10% vs 18.0%），P＞0.05.By GRACE score stratification，MACE rates in High risk SES group were higher than High risk EES group （48.00% vs 16.00%），P＜0.05； while they were similar between Medium risk groups （14.49% vs 28.00%） and Low risk groups （9.11% vs 12.86%），all P＞0.05.ROC curve indicated that the predictive value of GRACE score for 1.5 year MACE incidence was for AUC=0.762，95% CI （1.026-1.050），P＜0.001.

Conclusion：Implanting of EES would be more beneficial for NSTE-ACS patients with high GRACE risk； GRACE score has the better predictive value for their long-term prognosis.

Key wordsAcute coronary syndrome； Drug eluting stents； Sirolimus； Everolimus

基金項目：濟寧市醫藥衛生科技項目（2013jnnk22）

作者簡介：張娜娜住院醫師碩士研究生主要從事心血管介入方向研究Email：851972247@qq.com通訊作者：魏廣和Email：weiguanghe@medail.com.cn

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0437-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.005

Corresponding Author：WEI Guang-he，Email：weiguanghe@medail.com.cn

收稿日期：（2015-10-29）