生長抑素聯(lián)用丹參或烏司他丁治療重癥急性胰腺炎療效觀察*

王貴良，邱　萍，徐林芳，韓　明，文　萍，龔　敏，文劍波

(萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江西萍鄉(xiāng) 337000)

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生長抑素聯(lián)用丹參或烏司他丁治療重癥急性胰腺炎療效觀察*

王貴良，邱萍，徐林芳，韓明，文萍，龔敏，文劍波△

(萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江西萍鄉(xiāng) 337000)

[摘要]目的探討生長抑素聯(lián)用丹參或烏司他丁治療重癥急性胰腺炎(SAP)的效果。方法將246例SAP患者分成4組：生長抑素組(A組)；生長抑素聯(lián)合丹參組(B組)；生長抑素聯(lián)合烏司他丁組(C組)；生長抑素聯(lián)合烏司他丁和丹參組(D組)。觀察4組患者腹痛及腹脹癥狀消失時間、心率及呼吸恢復(fù)正常時間、血淀粉酶及血糖恢復(fù)正常時間、住院時間、總住院費用及有效率。結(jié)果患者腹痛及腹脹消失時間、心率及呼吸恢復(fù)正常時間、血淀粉酶及血糖恢復(fù)正常時間和住院時間最短為D組，其他依次為C、B、A組，4組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A、B、C、D組總有效率分別為65.57%、77.42%、81.54%、89.66%，4組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論生長抑素能有效治療SAP，與烏司他丁或丹參聯(lián)用能提高療效，但烏司他丁的療效優(yōu)于丹參，烏司他丁與丹參聯(lián)用能進一步提高療效。

[關(guān)鍵詞]重癥急性胰腺炎；生長抑素；丹參；烏司他丁

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是消化內(nèi)科的常見重癥疾病，可由膽源性、特發(fā)性、酒精性及高脂血癥等多種因素引起，在中國以膽源性多見，病情在短時間內(nèi)可迅速惡化，導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征及全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)等，甚至危及患者生命，早期有效的治療對于改善預(yù)后非常有必要[1-2]。聯(lián)合用藥方案已被廣大臨床醫(yī)生采納，生長抑素是公認的必備治療藥物，能可靠的抑制胰酶分泌，對SAP有很好的療效[3-4]，丹參能改善微循環(huán)、促進組織的修復(fù)與再生，起到治療胰腺炎的作用[5]，烏司他丁能抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質(zhì)酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶的作用，起到治療胰腺炎的作用[6]，為了探討此3種藥物對SAP患者的臨床療效，本研究分析了3種藥物4種組合方案對SAP的療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集本院2013年7月至2014年10月SAP患者246例，其中男132例，女114例；年齡16～70歲，平均40.50歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：246例患者均符合2013年中國SAP診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)和生化改變，且具下列之一者：(1)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征；(2)出現(xiàn)器官衰竭；(3)起病后72 h的胰腺CT評分大于或等于6分；(4)APACHEⅡ評分大于或等于8分[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：膽源性胰腺炎已有膽道梗阻者，自發(fā)病至入院已超過72 h者，慢性胰腺炎患者。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，經(jīng)家屬簽署知情同意書，按數(shù)字表采用隨機雙盲原則將246例SAP患者分成4組：生長抑素組(A組)61例；生長抑素聯(lián)合丹參組(B組)62例；生長抑素聯(lián)合烏司他丁組(C組)65例；生長抑素聯(lián)合烏司他丁和丹參組(D組)58例。4組平均發(fā)病時間、年齡、病情程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法4組患者基本治療相同，監(jiān)測生命體征、禁食、抑酸、持續(xù)胃腸減壓、擴容、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂、補液。A組：應(yīng)用生長抑素治療，生長抑素(Merck Serono SA Aubonne Branch,瑞士)3 mg加入0.9%氯化鈉注射液48 mL微泵泵入4 mL/h，24 h維持，療程10 d；B組：在A組基礎(chǔ)上加用丹參治療，丹參0.4 g(哈藥集團中藥二廠)加入5%葡萄糖500 mL內(nèi)靜脈滴注，每天1次，療程10 d；C組：在A組基礎(chǔ)上加用烏司他丁治療，烏司他丁(廣州天普生物化學(xué)制藥有限公司)10萬單位加入5%葡萄糖250 mL，靜脈滴注，每天3次，療程10 d；D組：在C組基礎(chǔ)上加用丹參治療，丹參用藥劑量及療程與B組相同。

1.2.2療效判定[8](1)腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀消失情況，每30 min觀察腹脹、腹痛情況，記錄患者腹脹、腹痛完全消失時間。(2)腹部壓痛、反跳痛、肌緊張等體征消失情況；判定呼吸、心率恢復(fù)正常時間，呼吸次數(shù)大于20次/分為異常，恢復(fù)為16～18次/分為正常；心率次數(shù)大于100次/分為異常，恢復(fù)為60～100次/分為正常，每30 min觀察呼吸、心率，記錄患者呼吸、心率恢復(fù)正常時間。(3)血、尿淀粉酶、肝功能及血常規(guī)等實驗室指標(biāo)恢復(fù)情況，判定血清淀粉酶、血糖恢復(fù)正常時間，每天化驗1次，記錄檢查結(jié)果恢復(fù)正常時間。顯效：腹部CT顯示胰腺無形態(tài)學(xué)改變，血/尿淀粉酶均恢復(fù)正常，臨床癥狀基本消失；有效：腹部CT顯示胰腺水腫明顯減輕，血/尿淀粉酶明顯降低，臨床癥狀有不同程度的好轉(zhuǎn)；無效：治療后臨床表現(xiàn)無改善或加重。顯效率加有效率之和為總有效率。并觀察患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.14組患者腹脹、腹痛消失時間及平均住院時間等比較腹脹、腹痛消失時間及平均住院時間最短為D組，其他依次為C、B、A組，4組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；平均住院費用最多為D組，其他依次為C、B、A組，4組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　4組患者腹脹及腹痛消失時間等比較±s)

a：P<0.05，與A組比較；b：P<0.05，與B組比較；c：P<0.05，與C組比較。

2.24組患者呼吸、心率恢復(fù)正常時間比較呼吸及心率恢復(fù)正常時間最短為D組，其他依次為C、B、A組，4組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.34組患者血清淀粉酶及血糖恢復(fù)正常時間比較血清淀粉酶及血糖恢復(fù)正常時間最短為D組，其他依次為C、B、A組，4組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2　4組患者呼吸及心率恢復(fù)正常時間比較±s，h)

a：P<0.05，與A組比較；b：P<0.05，與B組比較；c：P<0.05，與C組比較。

表3　4組患者血清淀粉酶及血糖恢復(fù)正常時間

a：P<0.05，與A組比較；b：P<0.05，與B組比較；c：P<0.05，與C組比較。

2.44組患者有效率比較A、B、C、D組總有效率分別為65.57%、77.42%、81.54%、89.66%，4組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4　4組患者治療效果比較[n(%)]

a：P<0.05，與A組比較；b：P<0.05，與B組比較；c：P<0.05，與C組比較。

2.54組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較4組患者均未出現(xiàn)明顯的肝、腎功能損害等不良反應(yīng)，個別出現(xiàn)一過性現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀，均未影響治療；A、B、C、D組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.92%(3/61)、6.45%(4/62)、4.62%(3/65)、5.17%(3/58)，4組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

SAP是由于多種致病因素導(dǎo)致胰腺腺泡損傷，大量有活性的胰酶釋放，彈性蛋白酶及磷脂酶A受到激活，胰腺自身消化，細胞脂肪膜和線粒體膜的甘油磷脂被破壞而分解成為脫脂酸卵磷脂，激活單核/巨噬細胞及中性粒細胞、釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致胰腺本身及周圍組織壞死，大量有毒物質(zhì)吸收入血，引發(fā)SIRS和多器官功能損害[9]。胰酶的過度激活是SAP發(fā)病中的關(guān)鍵，因此抑制胰酶分泌和胰酶活性是治療SAP的關(guān)鍵。生長抑素可以抑制胰酶分泌、松弛Oddi括約肌、抑制核因子κB(NF-κB)的活性，以及抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-10、高遷移率族蛋白1(HMGB1)和血小板活化因子(PAF)等炎癥因子的釋放，促進胰腺細胞表皮生長因子的表達、促進胰腺細胞的修復(fù)和增生，從而改善胰腺血液循環(huán)，減少胰腺自身組織損傷[10-11]。烏司他丁是一種高效廣譜蛋白酶抑制劑，能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶、透明質(zhì)酸酶、淀粉酶、脂肪酶、心肌抑制因子、一氧化氮、腫瘤壞死因子、血栓素A2、氧自由基的產(chǎn)生及釋放，阻止炎性介質(zhì)與白細胞之間的相互作用，防止白細胞的過度激活，減少腸源性內(nèi)毒素的吸收，減輕白細胞對組織的損傷從而阻止急性胰腺炎時SIRS的發(fā)展，減輕多器官功能的損害[12-13]。丹參注射液是一種應(yīng)用非常廣泛的中藥制劑，具有活血化淤、抗炎、防止鈣超載、清除氧自由基、改善微循環(huán)、提高超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛水平、保護胰腺血管內(nèi)皮細胞、穩(wěn)定細胞膜、減少胰酶釋放、減少磷脂酶A的激活，減輕胰腺病變的作用[14-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)生長抑素能有效治療SAP，聯(lián)用丹參或烏司他丁能縮短患者腹痛和腹脹消失時間、心率和呼吸恢復(fù)正常時間、血淀粉酶和血糖恢復(fù)正常時間及住院時間，并提高有效率，烏司他丁的療效優(yōu)于丹參，烏司他丁加丹參能進一步提高療效，且3種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低。由于丹參價格低廉，應(yīng)用廣泛，在基層醫(yī)院能普及，聯(lián)用后縮短了住院時間而未增加患者費用，適用于各種患者，烏司他丁價格較高，聯(lián)用后增加了患者費用，適用于經(jīng)濟情況較好的患者。

綜上所述，生長抑素能有效地治療SAP，與烏司他丁或丹參聯(lián)用能提高療效，但烏司他丁的療效優(yōu)于丹參，烏司他丁與丹參聯(lián)用能進一步提高療效。

參考文獻

[1]Zerem E.Treatment of severe acute pancreatitis and its complications[J].World J Gastroenterol,2014,20(38):13879-13892.

[2]Lankisch PG,Apte M,Banks PA.Acute pancreatitis[J].Lancet,2015,6736(14):60649-60658.

[3]Chen P,Hu B,Tan Q,et al.Role of neurocrine somatostatin on sphincter of Oddi contractility and intestinal ischemia reperfusion-induced acute pancreatitis in macaques[J].Neurogastroenterol Motil,2010,22(8):935-941.

[4]Andriulli A,Leandro G,Clemente R,et al.Meta-analysis of somatostatin,octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acute pancreatitis[J].Aliment Pharmacol Ther,1998,12(3):237-245.

[5]Xiping Z,Yan P,Xinmei H,et al.Effects of dexamethasone and Salvia miltiorrhizae on the small intestine and immune organs of rats with severe acute pancreatitis[J].Inflammation,2010,33(4):259-266.

[6]Lee MF,Chang CW,Wang NM,et al.Serine protease inhibitor gabexate mesilate attenuates american cockroach-induced bronchial damage and inflammatory cytokine release[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2014,24(5):338-345.

[7]王興鵬,李兆申,袁耀宗,等.中國急性胰腺炎診治指南(2013,上海)[J].中國實用內(nèi)科雜志,2013,33(7):530-535.

[8]Talukdar R,Swaroop Vege S.Early management of severe acute pancreatitis[J].Curr Gastroenterol Rep,2011,13(2):123-130.

[9]Harper SJ,Cheslyn-Curtis S.Acute pancreatitis[J].Ann Clin Biochem,2011,48(Pt 1):23-37.

[10]Li J,Wang R,Tang C.Somatostatin and octreotide on the treatment of acute pancreatitis-basic and clinical studies for three decades[J].Curr Pharm Des,2011,17(16):1594-1601.

[11]Abraham P,Rodriques J,Moulick N,et al.Efficacy and safety of intravenous ulinastatin versus placebo along with standard supportive care in subjects with mild or severe acute pancreatitis[J].J Assoc Physicians India,2013,61(8):535-538.

[12]Hou J,Zhu MW,He XW,et al.Effect of hyperbaric oxygen and ulinastatin on plasma endotoxin,soluble CD14,endotoxin-neutralizing capacity and cytokines in acute necrotizing pancreatitis[J].Can J Surg,2010,53(4):241-245.

[13]Karnad DR,Bhadade R,Verma PK,et al.Intravenous administration of ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor) in severe sepsis:a multicenter randomized controlled study[J].Intensive Care Med,2014,40(6):830-838.

[14]Zhang XP,Jiang J,Yu YP,et al.Effect of Danshen on apoptosis and NF-κB protein expression of the intestinal mucosa of rats with severe acute pancreatitis or obstructive jaundice[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2010,9(5):537-546.

[15]Xun LL，George CY.Studies on cardiovascular actions of salvia miltiorrhiza[J].Am J Chin Med,2012,14(1/2):26-32.

Effect observation of somatostatin combined with Salvia miltiorrhiza or ulinastatin in treating severe acute pancreatitis*

WangGuiliang,QiuPing,XuLingfang,HanMing,WenPing,GongMin,WenJianbo△

(DepartmentofDigestiveInternalMedicine,PingxiangMunicipalPeople′sHospital,Pingxiang,Jiangxi337000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of somatostatin combined with Salvia miltiorrhiza or ulinastatin in treating severe acute pancreatitis(SAP).MethodsTwo hundred and forty-six patients with SAP were randomly assigned into 4 groups:somatostatin group(A),somatostatin + Salvia miltiorrhiza group(B),somatostatin + ulinastatin (C) and somatostatin + Salvia miltiorrhiza + ulinastatin group(D).The disappearance time of abdominal pain and distention symptoms,time of heart rate and respiration rate recovering to normality,time of blood amylase and blood glucose recovering to normality,hospitalization time,total hospitalization cost and effective rate were observed and compared among 4 groups.ResultsThe disappearance time of abdominal pain and distention symptoms,time of heart rate and respiration rate recovering to normality,time of blood amylase and blood glucose recovering to normality,and hospitalization time in the group D were shortest,followed by the group C,B and A in turn,the differences among them were statistically significant (P<0.05);the total effective rates in the group A,B,C and D were 65.57%,77.42%,81.54% and 89.66% respectively,and there were statistical significances among 4 groups (P<0.05);there were no statistical difference in the occurrence rate of adverse reactions among 4 groups (P>0.05).ConclusionSomatostatin is effective in the treatment of SAP,the combination use of ulinastatin or Salvia miltiorrhiza can improve the effect,but ulinastatin is superior to Salvia miltiorrhiza in the effect,their combination can further improve the therapeutic effect.

[Key words]severe acute pancreatitis;somatostatin;salvia miltiorrhiza;ulinastatin

doi:·論著·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.004

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81360080)。

作者簡介：王桂良(1973-)，副主任醫(yī)師，博士研究生，主要從事急性胰腺炎的發(fā)病機制及其治療研究。△通訊作者，Tel：(0799)6881797；E-mail:wenjbpx@126.com。

[中圖分類號]657.51

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)06-0731-03

(收稿日期：2015-08-21修回日期：2015-11-07)