含硼替佐米方案治療POEMS綜合征4例

劉延方，周　陽，孫　慧，萬鼎銘，王　萌，王　沖，董　麗，甘思林，蘇于泰，曹偉杰

鄭州大學第一附屬醫院血液科 鄭州 450052

含硼替佐米方案治療POEMS綜合征4例

劉延方△，周陽，孫慧，萬鼎銘，王萌，王沖，董麗，甘思林，蘇于泰，曹偉杰

鄭州大學第一附屬醫院血液科 鄭州 450052

△男,1962年5月生，博士，主任醫師，教授，研究方向：白血病及骨髓瘤的綜合治療，E-mail：liuyf371@163.com

關鍵詞硼替佐米；POEMS 綜合征；療效；不良反應；多發性骨髓瘤

POEMS綜合征是一種以漿細胞異常增殖為基礎，可伴多發性周圍神經病變、臟器腫大、內分泌異常、皮膚病變等多系統損傷的少見疾病[1]。由于病因不明確，目前尚無標準的治療方案。硼替佐米作為一種生物蛋白酶體抑制劑，在治療多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)中的療效已被大量文獻[2-4]報道，其用于POEMS綜合征的治療僅見個案報道[5-8]。作者對應用含硼替佐米化療方案治療的POEMS綜合征患者4例進行臨床觀察及分析，旨在探討應用硼替佐米治療POEMS綜合征的療效及不良反應。

1資料與方法

1.1一般資料 收集2012年7月到2015年7月在鄭州大學第一附屬醫院血液科住院并應用含硼替佐米化療方案治療的POEMS綜合征患者共4例，其中男2例，女2例，年齡34～49歲，中位年齡37歲。參照Dispenzieri[9]提出的POEMS綜合征2007標準診斷。4例患者均表現為四肢麻木、疼痛、肌力下降，行肌電圖檢查均提示周圍神經病變。4例患者行血清蛋白電泳及免疫固定電泳，均出現單區帶異常，2例M蛋白為IgG型，2例M蛋白為IgA型。尿本周蛋白陽性1例。4例患者均有淋巴結腫大，且為雙側頸部、腋窩、腹股溝多發，2例并發肝臟腫大，2例并發脾臟腫大。4例患者均有甲狀腺功能低下(簡稱甲低)；性腺功能異常1例，表現為男性乳房發育，睪酮值低；2例血糖高，糖耐量異常。4例患者均出現皮膚色素沉著，1例伴有毛發增多。4例患者均出現雙下肢水腫，漿膜腔積液2例，皮下水腫1例，眼瞼水腫1例。2例患者出現骨質破壞，2例患者表現為消瘦。血小板增多3例，血紅蛋白升高1例。

1.2治療方案2例采用BD(硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，第1～4天和第9～12天)方案治療，1例采用BD方案聯合雷利度胺(10 mg，3次/d)治療，1例接受VAD、VHD+ATO+IFN方案化療效果欠佳后改用BD方案。

1.3觀察指標治療期間至少每周監測1次血常規、生化、尿蛋白等項目，直至治療結束。觀察不良反應。每次化療結束后復查骨髓象、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、彩超、激素水平等，評價療效。

1.4結果

1.4.1神經系統4例患者應用含硼替佐米方案化療3個療程后四肢麻木癥狀均緩解，2例患者5個療程后肌力恢復至Ⅲ級以上。

1.4.2M蛋白2例患者應用含硼替佐米方案化療1個療程后血清免疫固定電泳M蛋白轉陰；1例患者M蛋白持續陽性，但3個療程后下降57%。1例患者依次應用VAD、VHD+ATO+IFN方案化療后效果均欠佳，且骨髓抑制嚴重，并發嚴重的肺部感染及心功能異常，改用BD方案化療3個療程后尿本周蛋白轉陰，IgA下降62%。

1.4.3臟器腫大4例患者應用含硼替佐米方案化療3個療程后淋巴結腫大消失，肝脾肋下未觸及。

1.4.4內分泌4例甲低患者在給予優甲樂對癥治療后甲狀腺功能恢復正常，2例高血糖患者給予降糖藥物對癥治療后血糖控制欠佳，不能排除化療中使用激素對血糖產生的影響。

1.4.5皮膚4例患者含硼替佐米方案化療3個療程后皮膚色素沉著均減輕，5個療程后毛發增多患者毛發密度正常。

1.4.6其他3例患者應用含硼替佐米方案化療3個療程后水腫較前好轉，5個療程后水腫消失；1例患者應用VHD+ATO+IFN方案化療后因并發嚴重感染導致胸、腹水量增加，并心功能明顯異常，經抗感染、引流、抗心力衰竭等對癥支持治療后病情穩定，改用BD方案化療3個療程病情平穩，未再發嚴重感染，胸、腹水量減少；3例血小板增多患者化療3個療程后血小板均降至正常水平，1例原血小板正?；颊連D方案化療5個療程后血小板明顯降低；高血紅蛋白患者化療1個療程后血紅蛋白降至正常水平。

1.4.7不良反應惡心、嘔吐2例，上腹部不適、反酸2例，腹瀉1例，經抑酸、止吐、止瀉等對癥處理后均緩解；2例患者治療1個療程后感覺異常癥狀消失，分別于第3、4個療程出現雙下肢疼痛、肢體麻木，呈一過性，考慮藥物不良反應，給予對癥治療后癥狀緩解；1例原血小板正?；颊連D方案化療5個療程后血小板明顯降低至46×1012L-1,暫?；煟“逯涟踩胶罄^續給予BD方案可耐受，但需延長用藥間隔時間至1周。

2討論

硼替佐米是一種可逆的蛋白酶體抑制劑，用其治療MM，尤其是難治性MM有增加緩解率、延長生存期、起效速度快、不良反應少等優點，現已被廣泛臨床應用[10-15]。基于相似的發病基礎及臨床表現，考慮可將硼替佐米用于POEMS綜合征的治療[10,16]，國內已有數例臨床個案報道，均肯定了硼替佐米作為POEMS綜合征化療用藥的臨床效果[5-8,17]。該文4例患者應用含硼替佐米方案治療的有效率達100%，用藥3個療程后神經癥狀、水腫、皮膚癥狀、臟器腫大、血小板增多等均有明顯緩解，M蛋白轉陰2例，余2例分別降低，3例患者治療5個療程后除1例尚有少量M蛋白，1例左下肢遠端肌力未達Ⅲ級，皮膚色素沉著部分消退以外，其余癥狀均完全緩解，提示用硼替佐米治療POEMS綜合征仍有良好療效，且可用于其他化療方案無效的難治性POEMS綜合征患者；1例患者治療3個療程，M蛋白未轉陰，雙下肢肌力未恢復到Ⅲ級，考慮療程不足，體內未達有效的藥物累積量，且初始癥狀重，用VAD、VHD+ATO+IFN化療過程中不良反應重，身體一般情況較差，提示治療應結合患者情況，個體化用藥，并加強輔助支持治療，必要時增加療程數。

硼替佐米用于治療MM的主要不良反應包括乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、血小板減少、外周神經病變[3-4,15]。在該組4例患者中，常見不良反應與用其治療MM時基本相同，并無明顯增加，且對癥治療后可繼續化療。文獻[10,18]認為硼替佐米有較高的神經毒性，但研究[5-6,10]發現患者原有的周圍神經癥狀均有所緩解，并未發生藥物相關的周圍神經毒性反應。該組有2例患者用含硼替佐米方案治療1個療程后感覺異常癥狀消失，分別于第3、4個療程出現雙下肢痛、肢體麻木，呈一過性，給予對癥治療后癥狀緩解。此外，需要特別注意的是該組觀察病例中1例原血小板正常患者在BD方案化療5個療程后血小板明顯降低至46×1012L-1,暫?；?，提示其骨髓抑制作用雖然相對較弱，但仍應注意因血小板初始數量不高或個體反應差異造成的血小板過低，治療中應注意監測血常規，并及時做好補充血小板、止血藥物應用等預防出血的輔助措施。

總之，硼替佐米作為一種新型的蛋白酶體抑制劑用于治療POEMS綜合征有療效顯著，且不良反應少的優點，但仍應注意其周圍神經毒性、抑制血小板等不良反應。

參考文獻

[1]DISPENZIERI A. POEMS syndrome: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management[J].Am J Hematol,2014,89(2):214

[2]徐麗麗,邱慧穎,胡曉霞,等.含硼替佐米的聯合化療方案治療初診多發性骨髓瘤患者的療效比較[J].中華血液學雜志,2014,35(5):448

[3]魏道林,趙初嫻,趙旻,等.改良的以硼替佐米為基礎的聯合化療方案治療多發性骨髓瘤患者的臨床療效[J].中華血液學雜志,2014,35(9):854

[4]梁賾隱,任漢云,岑溪南,等.硼替佐米為基礎的化療方案治療多發性骨髓瘤患者的療效及預后因素分析[J].中華血液學雜志,2014,35(3):225

[5]WANG X,YE SH,XIONG CP,et al.Successful treatment with bortezomib and thalidomide for POEMS syndrome associated with multicentric mixed-type Castleman's disease[J].Jpn J Clin Oncol,2011,41(10):1221

[6]唐曉文,顧斌,施曉蘭,等.以硼替佐米為主的聯合方案成功治療POEMS綜合征一例報告附文獻復習[J].中華血液學雜志,2009,30(10):705

[7]李凌浩,張日,唐曉文,等.硼替佐米為基礎化療方案聯合自體造血干細胞移植治療POEMS綜合征一例[J].中華血液學雜志,2011,32(11):733

[8]曾科,劉志剛,楊金榮,等.硼替佐米皮下注射聯合自體造血干細胞移植治療POEMS綜合征一例報告并文獻復習[J].中華血液學雜志,2013,34(6):550

[9]DISPENZIERI A.POEMS syndrome[J].Blood Rev,2007,21(6):285

[10]李劍,周道斌.POEMS綜合征的診治新進展[J].中華血液學雜志,2012,33(10):881

[11]TSUKADA N,IKEDA M,SHINGAKI S,et al.Induction treatment with bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone (CyBorD) for newly diagnosed transplant-eligible patients with multiple myeloma[J].Rinsho Ketsueki,2015,56(8):1069

[12]CASTELLI R,PANTALEO G,GALLIPOLI P,et al.Salvage therapy with bortezomib and dexamethasone in elderly patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J].Anticancer Drugs,2015,26(10):1078

[13]徐淑芬,白海,王存邦,等.硼替佐米為主方案與常規化療方案治療多發性骨髓瘤療效比較[J].現代腫瘤醫學,2015,23(11):1585

[14]LIU X,HE CK,MENG X,et al.Bortezomib-based vs non-bortezomib-based post-transplantation treatment in multiple myeloma patients:a systematic review and meta-analysis of phase Ⅲ randomized controlled trials[J].Onco Targets Ther,2015,8:1459

[15]KNAUF W,TAPPRICH C,SCHLAG R,et al.Bortezomib-containing regimens are effective in multiple myeloma:results of a non-interventional phase IV study[J]. Oncol Res Treat,2015,38(4):167

[16]SHI X,HU SD,YU XQ,et al.Clinicopathologic analysis of POEMS syndrome and related diseases[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2015,15(1):e15

[17]KAYGUSUZ I,TEZCAN H,CETINER M,et al.Bortezomib: a new therapeutic option for POEMS syndrome[J].Eur J Haematol,2010,84(2):175

[18]王璇,潘耀柱,羅曉紅.POEMS綜合征臨床分析[J].中國醫藥,2014,9(6):836

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.03.038