t(8；21)急性髓系白血病的臨床特征及預后分析

史娜娜，吳博文，孫　慧，劉延方，馬　杰，謝新生，劉林湘，姜中興，孫　玲

鄭州大學第一附屬醫院血液內科 鄭州 450052

t(8；21)急性髓系白血病的臨床特征及預后分析

史娜娜，吳博文，孫慧，劉延方，馬杰，謝新生，劉林湘，姜中興，孫玲#

鄭州大學第一附屬醫院血液內科 鄭州 450052

關鍵詞白血病，非淋巴細胞，急性；白細胞指數；染色體；治療；預后

摘要目的：觀察 t(8；21)急性髓系白血病(AML)的臨床特征并分析影響預后的因素。方法：回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院68例初治成人t(8；21)AML患者的血常規、骨髓細胞形態學、免疫表型、細胞遺傳學、療效及生存狀況，分析影響總體生存(OS)、無復發生存(RFS)的因素。結果：68例 t(8；21)AML按FAB分型1例為M1型，1例為M4型，66例為M2型。單純t(8；21)AML 病例占38.2%(26/68)，伴附加染色體異常病例占61.8%(42/68)，主要為伴性染色體(-Y或-X)缺失。59例行流式細胞術檢測，CD34 陽性率93.2%， CD19 陽性率54.2%，CD56陽性率79.7%，CD34CD19共表達者占54.2%。總體完全緩解(CR)率為94.1%(64/68)，1個療程CR率為73.5%(50/68)。64例可統計生存的患者3 a OS率為44.8%，3 a RFS率為47.9%。白細胞指數、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數對OS有影響(P<0.05)。結論：白細胞指數、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數是影響t(8；21)AML預后的主要因素。

t(8；21)(q22；q22)是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)最常見的染色體異常之一，主要見于FAB分型中的M2型。文獻[1]報道其在AML的發生率約為9.8%。該染色體的異位使位于21號染色體上的AML1基因、位于8號染色體上的ETO基因形成AML1/ETO融合基因，正常的AML1-CBF是影響造血干細胞分化的轉錄復合物，AML1/ETO融合可通過抑制核心結合因子影響造血干細胞分化，加上其他基因異常改變共同導致白血病的發生。t(8；21)AML在危險分層上屬于預后較好的類型，治療上完全緩解(CR)率高、長期預后好，尤其是大劑量阿糖胞苷(Ara-C)在鞏固治療上的應用能改善預后已成共識，但仍有部分患者長期預后差。該文回顧性分析了68例t(8；21)(q22；q22)AML的臨床資料，以進一步了解其臨床特征及影響預后的因素。

1對象與方法

1.1研究對象所有病例均為2011年1月至2014年8月鄭州大學第一附屬醫院收治的初治AML患者，根據患者細胞形態學、細胞化學、免疫表型、染色體和(或)AML1/ETO融合基因檢查結果診斷為AML伴t(8；21)，骨髓涂片染色后進行FAB分型，免疫表型采用流式細胞術進行分析，陽性標準為≥20%，染色體采用G顯帶分析，至少分析20個分裂相，應用FISH法檢測AML1/ETO融合基因[2]。選取完成誘導治療并評價療效的非移植患者共68例，隨訪截至2015年8月30日，中位隨訪時間28(12～54)個月。

1.2臨床治療誘導緩解采用含標準劑量Ara-C的化療方案，如DA、MA、HA等(DNR:25～45 mg·m-2·d-1×3 d；MIT：8～10 mg·m-2·d-1×3 d；HHT：2.5 mg·m-2·d-1×7 d；Ara-C：100 mg·m-2·d-1×7 d)。緩解后治療包括常規劑量的DA、AA、MEA等化療方案和含中大劑量Ara-C(1～3 g·m-2·12 h-1×3 d)的化療方案。

1.3療效判定參考文獻[3]標準判定。自確診日期起至死亡日期或隨訪結束日期的時間為總體生存(OS)時間，無復發生存(RFS)時間自CR日計算。白細胞指數為外周血白細胞計數(×109L-1)與骨髓幼稚細胞百分比的乘積。

1.4統計學處理應用SPSS 21.0進行統計學處理。CR率的比較采用Fisher確切概率法，OS、RFS的比較采用Kaplan-Meier法并用Log-rank方法進行檢驗，將單因素分析中P<0.1的因素進行多因素COX回歸分析。檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1一般特征68例患者中男34例，女34例；中位年齡35(14～59)歲；FAB分型M1型1例，M4型1例，M2型66例；發病時中位白細胞數9.99(1.60～73.20)×109L-1，8.8%(6/68)的患者白細胞數高于40.00×109L-1。中位白細胞指數5.81(0.46～62.97)。骨髓幼稚細胞百分比中位數為58.6%(15.2%～91.0%)。

2.2細胞遺傳學特征和免疫表型特征68例患者染色體核型分析均檢出t(8；21)(q22；q22)，單純t(8；21)(q22；q22)患者26例(38.2%)，伴有附加染色體異常42例(61.8%)。最常見的附加異常為伴性染色體(-Y或-X)缺失，共34例(50.0%)，-Y 21例(占男性病例的61.8%)，-X 13例(占女性病例的38.2%)；伴9q- 7例(10.3%)，復雜核型5例(7.4%，2例伴-X、9q-，1例伴-Y、9q-，伴-7、伴+4各1例)。59例患者免疫表型分析結果見表1。

表1　免疫表型分析結果(n=59)

2.3治療與預后68例患者誘導治療后64例(94.1%)獲得CR，1個療程CR率73.5%(50/68)，2個療程CR率17.6%(12/68)，剩余2例3個療程獲得CR。單純t(8；21)和伴附加染色體異常的患者CR率分別為96.2%(25/26)、92.9%(39/42)(P>0.999)，CD19+和CD19-患者的CR率分別為 96.9%(31/32)、88.9%(24/27)(P=0.323)。

64例CR患者中除4例鞏固治療不足3個療程自行停止化療外，余60例CR患者均進行鞏固治療3個療程以上，4例自行停止化療的患者均于0.5 a內復發。60例中57例(95.0%)采用了含中大劑量Ara-C的方案鞏固治療(1個療程15例，2個療程17例，3個療程以上25例)。60例中復發21例(35.0%)，采用含中大劑量Ara-C方案鞏固治療3個療程以上者復發6例(24.0%)。除4例自行停止化療者，余64例患者中位OS和RFS時間分別為26個月和 31個月，3 a OS 率44.8%，3 a RFS率47.9%。

2.4預后分析

2.4.1單因素分析結果見表2。

表2　影響t(8；21)AML預后的單因素分析結果　%

2.4.2多因素分析變量賦值見表3。結果表明，白細胞指數、染色體核型、中大劑量Ara-C療程數對OS均有影響(表4)。

表3　變量賦值表

表4　影響t(8；21)AML預后的相關因素

3討論

t(8；21)(q22；q22)AML有其獨特的生物學特征，發病時白細胞數偏低，骨髓白血病細胞具有分化潛能，伴異常中幼粒細胞增多及嗜酸性粒細胞增多，含有Auer小體，細胞遺傳學上常伴性染色體缺失、9q-等附加染色體異常，免疫表型上特征性的表現為CD34和CD19雙表達。

該組病例發病年齡小，中位年齡35歲，白細胞數低，僅有8.8%的病例白細胞數高于40.00×109L-1，評價骨髓細胞發育成熟程度的白細胞指數中位數為5.81。Nguyen等[4]的前瞻性大樣本研究中，白細胞指數是影響預后的惟一指標。作者以白細胞指數5為分界進行分析，3 a OS率及RFS率比較差異無統計學意義，但低白細胞指數患者具有明顯的生存優勢，多因素分析結果顯示白細胞指數可影響預后。

t(8；21)AML免疫表型特異性的表現為交叉系列抗原CD34+CD19+共表達。劉艷榮等[5]對610例AML患者進行免疫表型分析，發現CD34+CD19+共表達的比例低于10%。而在t(8；21)AML中，有學者[6]報道共表達的比例為75%。該組病例中為 54.2%，提示t(8；21)AML中CD34+CD19+共表達比例較高，并提示免疫表型結果可預測AML是否伴t(8；21)。CD19陽性與預后的關系尚存在爭議，該研究結果顯示CD19陽性的CR率及3 a OS率、FRS率與CD19陰性患者比較，差異無統計學意義。另外，該組病例造血祖細胞抗原CD34、HLA-DR 及NK細胞抗原CD56 陽性率亦較高。

細胞遺傳學對AML的預后具有重要影響。t(8；21)AML常伴有其他染色體異常，如-Y、-X、9q-、+8、+7、復雜核型，最常見的為性染色體缺失，占60%～80%[7]。該組病例61.8%伴有附加染色體異常，50.0%伴性染色體缺失。大多數研究未能證實伴附加染色體異常與預后不良有關，有報道[8]認為9q-及性染色體缺失對生存不利，也有報道[9]指出性染色體缺失與預后無關。該研究結果顯示，伴附加染色體異常是預后不良的影響因素之一。關于附加異常，該研究中性染色體缺失所占比例最高，其他異常所占比例均較低，未能做進一步分析，具體哪類異常對預后影響最大有待進一步研究。

治療方案是影響AML預后的重要因素。與傳統標準劑量相比，誘導治療中加大蒽環類藥物、Ara-C劑量或者聯合第3種藥物，結果并無明顯改善。緩解后中大劑量Ara-C的應用可改善t(8；21)AML患者的預后[10-14]。國外2個研究中心分別對包括200例以上的inv(16)和t(8;21)移植患者進行觀察分析，發現在CR1期，自體移植和異基因移植的預后無明顯差異[15]；Gorin等[16]發現自體移植和異基因移植的長期生存率近似，高白細胞數對預后不利；Schlenk等[7]發現，異基因移植組與化療組相比，并無明顯優勢，這進一步提示大劑量Ara-C對緩解后治療的重要性。該研究結果顯示，緩解后治療方案對預后有影響，≥3個療程中大劑量Ara-C組的3 a RFS率和OS率明顯提高，說明充分的緩解后治療十分必要。

總之, t(8；21)AML是一類具有異質性的白血病亞型，特征性的表現為伴B細胞系抗原表達及常伴附加染色體異常，緩解后大劑量Ara-C治療后復發率低、預后好，但仍需更多的研究以明確預后的影響因素。

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Clinical features and prognostic factors of acute myeloid leukemia with t(8；21)

SHINana，WUBowen，SUNHui，LIUYanfang，MAJie，XIEXinsheng，LIULinxiang，JIANGZhongxing，SUNLing

DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

Key wordsleukemia,nonlymphocytic,acute；white blood cell index；chromosome；therapy；prognosis

AbstractAim: To investigate the clinical features and the prognostic factors of acute myeloid leukemia(AML) with t(8；21).Methods: A total of 68 AML patients with t(8；21)in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University were retrospectively analyzed，including white blood cell index，marrow morphology，immunophenotype，chromosome karyotype，therapeutic effects，as well as the overall survival(OS)and relapse free survival(RFS).The prognostic factors were analyzed.Results: According to FAB classification，there were 66 cases of M2，1 case of M1， and 1 case of M4. Cytogenetically，38.2%(26/68) were simply t(8；21), while 61.8%(42/68) were accompanied with additional chromosomal abnormalities，mainly loss of sex chromosome(-Y or -X).Out of all the 59 cases with flow cytometry results,the positive rate of CD34 according to immunophenotype analysis was 93.2%,that of CD19 was 54.2%，that of CD56 was 79.7%, and that of CD34CD19 was 54.2%. The overall complete remission(CR) rate was 94.1%(64/68)，CR rate after the first course was 73.5%(50/68). The 3 year OS rate was 44.8% and 3 year FRS rate was 47.9%. White blood cell index，chromosome karyotype，intermediate/high dose cytarabine(IDAC) courses were influencing factors for OS(P<0.05).Conclusion: White blood cell index，chromosome karyotype， IDAC courses are important prognostic influencing factors for AML with t(8；21).

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.03.032

#通信作者，女，1957年12月生，博士，主任醫師，研究方向：造血系統惡性疾病的基礎及臨床，E-mail：sunling6686@126.com

中圖分類號R551.3