氬離子凝固術聯合藥物治療Barrett食管的臨床研究

張 艷，陳 爽，董文佳，畢小剛，沈鵬臻

(四川省自貢市第四人民醫院消化內科，四川 自貢 643000)

氬離子凝固術聯合藥物治療Barrett食管的臨床研究

張 艷，陳 爽，董文佳，畢小剛，沈鵬臻

(四川省自貢市第四人民醫院消化內科，四川 自貢 643000)

目的 探討內鏡下氬離子凝固術(argon plasma coagulation，APC)聯合藥物治療Barrett食管(Barrett’s esophagus，BE)的療效。方法 將90例BE患者按隨機數字表法分為對照組和試驗組各45例，試驗組先給予單純藥物治療8周(雷貝拉唑20 mg，bid，莫沙比利5 mg tid，鋁碳酸鎂片1 g tid)，停藥4周后復查胃鏡，BE病灶仍存在者再行APC，術后服上述同樣藥物治療；對照組先胃鏡下行APC，術后再給予同樣藥物治療。對于一次治療不能清除病灶的患者，4周后進行第二次清除，直至病灶消失。兩組APC均在無痛胃鏡、窄帶成像(NBI)及透明帽輔助下完成。于術后6、12、24個月進行NBI輔助下胃鏡復查，對其療效及并發癥進行評估。結果 試驗組在單純藥物治療3個月后胃鏡下BE病灶未見明顯改變；隨訪24個月，試驗組鏡下保持完全清除的BE食管患者占APC治療的97.8%，明顯高于對照組的77.8%(P< 0.05)。兩組臨床癥狀緩解率(93.3%，86.6%)比較，差異無統計學意義，術后均無嚴重不良反應。結論 單純藥物治療雖不能消除BE黏膜病理改變，但可以緩解癥狀，減少APC后復發；先藥物治療2個月，再聯合無痛胃鏡下NBI及透明帽輔助下APC治療BE療效顯著，有良好的臨床應用前景。

Barrett食管；氬離子凝固術；藥物治療；窄帶成像技術

Barrett食管(Barrett’s esophagus，BE)是指胃食道結合部(GEJ)1 cm以上的食管下段的復層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現象?？砂橛谢虿话橛心c化，伴有腸上皮化生的BE被認為是食管腺癌的癌前病變[1～3]。臨床上治療BE的方法很多，但各有其優缺點，臨床上一直在探尋治療BE更有效的方法[4～6]。本文觀察內鏡下氬離子凝固術(argon plasma coagulation，APC)與藥物治療的不同聯合方式治療BE的療效以探討治療BE的有效方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月至2012年6月經胃鏡檢查及病理確診為BE的患者90例，均符合BE診治共識(修訂版)[1]。排除標準：伴有高級上皮內瘤變或食管癌、食道狹窄、C級以上食道炎、合并霉菌感染者，PPIs制劑過敏者，嚴重其他系統疾病患者，惡性腫瘤患者及年齡大于80歲或小于18歲者。所有患者均簽署書面知情同意書。90例患者中，男56例，女34例；年齡31～75歲，平均年齡53.8歲，以45～60歲為高發年齡；內鏡下BE表現：島型BE50例(55.6%)，舌型BE32例(35.6%)，環型BE8例(8.9%)；組織分型胃底型34例(37.8%)，賁門型52例(57.8%)，特殊腸化型4例(4.4%)，顯微鏡下81例(90%)伴食道下段黏膜慢性炎癥，以淋巴細胞浸潤為主。將90例BE患者按隨機數字表法分為試驗組與對照組各45例，兩組臨床資料比較差異差異均無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 器械 GIF-260 內鏡(Olympus公司)；高頻電發生器及氬等離子凝固電極200型(德國ERBE公司)。電凝功率45 W，氬氣流量2.0 L/min。

1.3 治療方法 試驗組先給予單純藥物治療8周(雷貝拉唑20 mg，bid，莫沙比利5 mg tid，鋁碳酸鎂片1 g tid)，停藥4周后復查胃鏡，BE病灶仍存在者再行APC，術后服上述同樣藥物治療。對照組先胃鏡下行APC，術后再給予同樣藥物治療。兩組APC術前禁食禁水8小時以上，均在無痛胃鏡下進行，術中進行血壓、心率、血氧飽和度、呼吸等監測。胃鏡前端置透明帽，在內鏡直視下從活檢孔插入氬離子電凝導管，在窄帶成像技術(NBI)下定位于病灶1 cm處，由胃食管結合處至BE末端呈反復縱形長條狀燒灼，后燒灼島狀黏膜，以1～3 秒/次的時間進行APC治療，直至病灶黏膜消失變為干燥白色。病灶面積較大或其他原因一次不能清除者，4周后行二次清除。

1.4 術后處理及隨訪 兩組均術后當日臥床休息并禁食，次日改流質-半流質并逐漸恢復到正常飲食，前3天常規給予泮托拉唑40 mg靜脈滴注，bid，后改口服藥物8周(雷貝拉唑20 mg，bid，莫沙比利5 mg tid，鋁碳酸鎂片1 g tid)，8周后口服雷貝拉唑10 mg qd按需維持治療。術后6、12、24個月兩組均行癥狀詢問、胃鏡及病理檢查，了解治療及復發情況。胃鏡檢查均用NBI觀察有無復發或殘留病灶，并在NBI輔助下靶向取活檢。所有病理檢查及胃鏡分別由同一位有經驗的醫師完成。

1.5 療效評定 癥狀學判斷以反酸、燒心、胸骨后疼痛及上腹部不適為指標，臨床癥狀消失為痊愈；癥狀基本消失或明顯好轉為有效；癥狀改善不明顯或加重為無效。胃鏡檢查療效的判斷以病灶消除，病檢無化生的柱狀上皮為根除BE指標。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀緩解情況 試驗組有效42例，無效3例，有效率93.3%；對照組有效39例，無效6例，有效率86.6%。差異無統計學意義(χ2=0.494，P= 0.482)。

2.2 鏡下療效及復發情況 試驗組服藥后復查胃鏡無BE病灶消失，但食道炎癥及臨床癥狀明顯緩解。術后6、12、24個月行胃鏡及病理復查，兩組APC次數差異無統計學意義(χ2=1.401，P= 0.55)。隨訪6個月試驗組內鏡下無復發，有效率100%；對照組復發5例(11.1%)，有效率88.9%。差異無統計學意義(χ2=3.388，P= 0.066)。隨訪12個月試驗組復發1例(2.2%)，有效率97.8%；對照組復發10例(22.2%)，有效率77.8%。隨訪24個月，兩組保持有效率分別為97.8%、77.8%。隨訪12個月及24個月時的兩組有效率及復發率差異有統計學意義(χ2=8.389，P= 0.004)。

2.3 不良反應 兩組中均無出血、穿孔、感染、食道狹窄等嚴重不良反應事件。少部分出現輕微的胸骨后疼痛、惡心、咽痛、咽部異物感、吞咽困難，均術后3天癥狀消失。

3 討論

目前BE治療方法較多，包括：藥物治療、胃底折疊手術、食道切除術、內鏡下消融術(APC、光動力學治療、射頻消融術、冷凍療法、多電極電凝術)、內鏡下病灶黏膜切除術(EMR)、內鏡下黏膜切除術、多環套扎黏膜切除術等[4]，食道切除術因不良反應事件更嚴重、頻繁，Devidas等報道發生吻合口瘺約占手術治療的9.4%，傷口感染(4.1%)，肺部并發癥(4.1%)[5]，使其臨床應用受到限制。其他的內鏡下治療方法中，相對安全、簡單的方法是APC，但因殘留BE病灶等原因術后復發率高[7]。而BE是胃食管反流病(GERD)的一種病理改變，藥物治療對癥狀的緩解和減少并發癥方面起著至關重要的作用。病理檢查發現BE患者中90%以上均由不同程度的慢性炎癥，故本研究試驗組通過先用藥物治療，控制炎癥及癥狀，再用APC的治療消融BE病灶，以達到提高BE治療成功率及減少術后復發。

本研究發現試驗組和對照組臨床癥狀緩解率差異無統計學意義，可能與藥物選擇有關，雷貝拉唑抑酸作用強，而且治療劑量使用20 mg bid，同時使用鋁碳酸鎂片保護黏膜及中和反流膽汁，莫沙比利減少反流，促進食道蠕動。說明藥物治療在BE患者術后的處理中不可或缺，同時也說明BE的發生是多因素參與的[8]。盡管試驗組發現單純使用藥物8周后復查胃鏡，BE病灶未消失，證明藥物治療對BE病灶無消除作用，與文獻報道一致[9]。

兩組次數差異無統計學意義，可能與無痛胃鏡下手術，減輕患者術中反應，保證APC術盡量一次完整消融所見病灶。另外術中使用NBI，使病灶定位更準確，減少病變遺漏及周圍正常黏膜的損傷。同時胃鏡前端置透明帽，可避免食道蠕動對手術的影響，縮短手術時間。文獻發現APC功率選擇35～90 W，功率越大，對病灶的消除率越高，但穿孔等并發癥也增加[10]。Manner等體外試驗發現選用APC 70 W時6例中有3例固有肌層損傷，50 W時有1例損傷達固有肌層[11]。Smythe等觀察到APC對食道的動力無影響，可減輕患者食道化學感受器的敏感性[12]，從而到達減輕術后患者癥狀。本實驗采用APC 45 W功率，即能達到消融黏膜下層腺體，同時減少固有肌層損傷，減少穿孔發生，本研究無穿孔發生，保證手術安全。NBI及透明帽協助可提高工作效率、準確率，增加患者耐受性[13]。故無痛胃鏡下NBI及透明帽輔助下45 W功率的APC術值得臨床廣泛開展。

隨訪結果BE復發多發生在APC治療后6、12月，以12個月復發更常見，與文獻報道一致[7，9]，大多研究發現APC不能改變BE預后，故建議APC治療后仍需要定期隨訪。試驗組隨訪12、24個月總的復發率較對照組明顯更低，原因可能與試驗組術前使用8周的藥物治療有關，其機理可能是藥物治療先控制食道下段炎癥反應，保證APC術后食道下段黏膜在無酸、反流等環境下再生鱗狀上皮，再術后長期雷貝拉唑維持治療，減少復發。APC術前常規劑量2倍的雷貝拉唑聯合鋁碳酸鎂、莫沙比利是否可減少BE術后復發，國內外尚無相關報道，需進一步多中心隨機試驗、擴大樣本量、擴大研究人群、再延長隨訪時間以明確。

[1] 中華醫學會消化病學分會.Barrett食管診治共識(修訂版)[J].中華消化內鏡雜志，2011，28(8)：421-422.

[2] Fitzgerald RC，DiPietro M，Ragunath K，et al.British Society of Gastro-enterology guidelines on the diagnosis and management of Barrett’s oeso-phagus[J].Gut，2014，63(1)：7-42.

[3] Raja S，Sappati B，Amithab C.Barrett’s esophagus：review of diagnosis and treatment[J].Gastroenterol Rep (Oxf)，2013，1(1)：9-18.

[4] Katherine S，Nicholas J，Shaheen A.A blative therapies for Barrett’s esophagus[J].Curr Gastroenterol Rep，2011，13(3)：226-239.

[5] Devidas M，Tania S，Heng W，et al.Endoscopic treatments for Barrett’s esophagus：a systematic review of safety and effectiveness compared to esophagectomy[J].BMC gastroenterology，2010，10(1)：111-113.

[6] Cadman LL，Emmanuel CG，Kenneth KW，et al.Endoscopic therapy for Barrett’s esophagus and early esophageal adenocarcinoma[J].Gastroenterology clinics of North America，2013，42(1)：175-185.

[7] Mariana M，Annabelle C，Laethem LV，et al.Sixteen-year follow-up of Barrett’s esophagus，endoscopically treated with argon plasma coagulation[J].United European Gastroenterol J，2014，2(5)：367-373.

[8] 中華醫學會消化病學分會.2014年中國胃食管反流病專家共識意見[J].中華消化雜志，2014，34(10)：649-659.

[9] Ferraris R，Fracchia M，Foti M，et al.Barrett’s oesopha-gus：long-term follow-up after complete ablation with argon plasma coagulation and the factors that determine its recurrence[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics，2007，25 (7)：835-840.

[10]Dotti VP，Baretta GA，Yoshii SO，et al.Endoscopic argon plasmathermo-coagulation of Barrett’s esophagus using different powers：histopathological and post procedure symptoms analysis[J].Rev Col Bras Cir，2009，36(2)：110-117.

[11]Manner H，Neugebauer A，Scharpf M，et al.The tissue effect of argon plasma coagulation with prior submucosal injection (Hybrid-APC) versus standard APC：a randomized ex-vivo study[J].United European Gastro-enterol J，2014，2(5)：383-390.

[12]Smythe A，Elghellal K，Kelty C，et al.The effect of argon plasma coagulation ablation on esophageal motility and chemoreceptor sensitivity in Barrett’s esophagus patients[J].Diseases of the esophagus，2010，23(6)：445-450.

[13]謝明，廖曉宏，戴紹軍，等.窄帶成像輔助氬等離子凝固術治療Barrett食管的臨床應用[J].中華消化內鏡雜志，2010，27(5)：252-255.

Clinical research on argon plasma coagulation combined with drugs in the treatment of Barrett’s esophagus

ZHANG Yan，CHEN Shuang，DONG Wen-jia，BI Xiao-gang，SHEN Peng-zhen

(Department of Gastroenterology，Zigong Fourth People’s Hospital，Zigong 643000，Sichuan，China)

BIXiao-gang

Objective To investigate the effectiveness of argon plasma coagulation combined with drugs in the treatment of Barrett’s esophagus (BE).Methods Ninety patients with BE were randomly divided into control or treatment group，45 in each group.The treatment group was firstly given drugs for 8 weeks (Rabe-prazole 20 mg bid，Mosapride 5 mg tid，Hydrotalcite Tablets 1 g tid)，and then，review of gastroscopy was applied after 4 weeks of withdrawal.If patients with BE lesions still existed，the argon plasma coagulation (APC) ablation was performed and the same drugs were used after operation.The control group was treated with APC and the same drugs treatment after operation.For patients whose lesions were not removed in one operation，APC was repeated every 4？weeks until all lesions removed.All APC ablations were completed under painless gastroscopy with assist of narrow band imaging (NBI) and transparent cap.Two groups

the review of endoscopy and biopsy after 6，12 and 24 months in NBI.The effects and complications were evaluated.Results In the treatment group after 3 months drugs treatment，BE lesions showed no significantly changes.At the 24thmonth of the follow-up，the rate of patients whose esophagus remained completely ablation was 97.8% in treatment group and 77.8% in the control group.Clinical remission rate in the treatment group was significantly higher than that in the control group (P< 0.05).There were no difference in clinical symptoms remission rates，and no serious postoperative complications between the two groups.Conclusion The pure drugs treatment cannot eliminate BE mucosa pathological changes，but can relieve symptoms，reduce recurrence after the APC.Drug treatment for 2 months，and then APC aided by NBI and transparent cap under painless gastroscopy ablate BE effectively.It has a good prospect of clinical application.

Barrett’s esophagus； Argon plasma coagulation； Pharmacotherapy； Narrow band imaging

自貢市衛生局科研基金資助項目

畢小剛

R571

A

1672-6170(2016)04-0106-03

2015-11-03；

2016-01-24)