霧化吸入阿米卡星聯合靜脈抗感染治療多重耐藥革蘭陰性細菌感染的醫院獲得性肺炎臨床分析

陳 慶，陳麗娟，劉躍建

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院呼吸科，四川 成都 610072)

霧化吸入阿米卡星聯合靜脈抗感染治療多重耐藥革蘭陰性細菌感染的醫院獲得性肺炎臨床分析

陳 慶，陳麗娟，劉躍建

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院呼吸科，四川 成都 610072)

目的 探討霧化吸入阿米卡星在多重耐藥及泛耐藥革蘭陰性細菌感染的醫院獲得性肺炎(HAP)患者中的療效及安全性。方法 選取確診的多重耐藥及泛耐菌細菌感染的HAP患者44例，按隨機數字表法分為兩組各22例，常規治療基礎上，治療組予阿米卡星0.2～0.3 g+沐舒坦15 mg bid霧化治療，觀察組予沐舒坦15 mg bid霧化治療，療程2周，監測患者血氧飽和度、血白細胞、臨床肺部感染評分及細菌培養的變化，同時對患者治療好轉率、細菌培養陽性率及死亡率進行追蹤和分析。結果 治療組及觀察組患者治療好轉率分別為77.27%及72.72%，差異無統計學意義(P> 0.05)，細菌培養陽性率分別為13.64%、45.46%，差異有統計學意義(P< 0.05)；治療過程中有心率加快、氧飽和度降低等不良反應，僅1例患者出現聲嘶，無嚴重不良事件。結論 霧化吸入阿米卡星可以作為臨床上治療多重耐藥細菌感染的HAP患者的輔助治療措施。

醫院獲得性肺炎；多重及泛耐藥細菌；霧化；阿米卡星

臨床上對霧化吸入抗生素治療肺炎的療效一直存在爭議，有觀點認為霧化吸入抗生素可導致細菌耐藥率增加[1，2]，目前除在肺囊性纖維化病變中可確切使用霧化吸入氨基糖苷類治療外[3]，幾乎所有關于抗感染方面的診治指南均未推薦使用抗生素霧化，臨床上缺乏大樣本、多中心的的臨床研究。我們針對多重及泛耐藥細菌感染的醫院獲得性肺炎(HAP)予以阿米卡星霧化治療，觀察治療組、對照組的細菌培養陽性率、臨床肺部感染評分(CPIS)，研究治療的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年12月至2013年12月在四川省人民醫院呼吸科、呼吸重癥監護室(RCU)、重癥監護室(ICU)住院的44例HAP患者，其中呼吸機相關性肺炎(VAP)患者18例。男27例，女17例；年齡43～86歲[(62.6±9.7)歲]。31例患者合并慢性阻塞性肺疾病，6例患者合并心腦血管疾病，男性患者吸煙率100%。納入標準：①HAP的定義為入院后48 h或48 h后所發生的肺炎，在入院時不處于潛伏期[3，4]，VAP的診斷符合以下條件：插管48 h后發熱、膿性痰或氣管、支氣管分泌物涂片染色可見細菌，外周血白細胞(WBC)總數升高≥10×109/L或較原先增加25%，X射線胸片提示肺部出現新的或進展中的浸潤病灶。②HAP患者晨起漱口后咳肺深部的痰液，痰量≥3 ml；VAP患者采用一次性無菌吸痰管，經氣管插管或氣管切開處，將吸痰管插入氣管分叉以下采集分泌物標本，氣管吸出物定量培養陽性，菌落計數>106/ml，若痰培養作為細菌學檢驗標本，則必須低倍鏡視野下白細胞>25個，鱗狀上皮細胞<10個，標本置于無菌容器直接送檢，合格標本即刻接種于血瓊脂平板，同時用生物梅里埃公司ATB全自動細菌鑒定儀及藥敏試驗儀進行培養、分離、鑒定及藥敏試驗，按照美國臨床和實驗室標準化委員會(CLSI)頒布的細菌藥敏試驗參考標準進行結果判定，符合上述標準的多重耐藥(MDR)或泛耐菌株革蘭陰性菌細菌(PDR)感染的HAP。排除標準：①對治療、檢查不配合者；②非MDR或PDR革蘭陰性菌感染的HAP。患者或其法定監護人均簽署知情同意書。按隨機數字表法分為兩組各22例，治療組CPIS評分為(9.9±1.3)分，外周血WBC計數(10.2～27.3)×109/L，體溫37.1～39.3 ℃；觀察組CPIS評分為(10.2±1.5)分，WBC計數(9.7～22.8)×109/L，體溫37.0～39.1 ℃。兩組患者性別和年齡比較差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 方法 患者均采取常規抗感染、祛痰、呼吸支持、營養支持等治療，治療組予阿米卡星0.2～0.3 g +沐舒坦15 mg bid霧化治療，據體重指數(BMI)選擇藥量，BMI≤24 kg/m2使用0.4 g/d，≥24 kg/m2使用0.6 g/d。觀察組予沐舒坦15 mg bid霧化治療，進行2周的治療后評價相關指標。在治療過程中如出現氧飽和度<90%、血壓升高>150/90 mmHg或心率在治療前心率基礎上升高20次/min則暫停治療，待患者一般情況好轉，能耐受后繼續進行。

1.3 觀察指標 ①受試者的基本情況(包括年齡、性別等)；②急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)(VAP患者)；③患者血氧飽和度、心率、血壓、體溫、WBC、細菌培養的變化(血壓、心率的具體數值測定固定于當日8 AM，體溫以當日的最高體溫為準)；④治療好轉率、細菌培養陽性率、CPIS、死亡率。療效判定標準：癥狀、體征、實驗室檢查恢復正常和病原菌清除為痊愈；病情明顯好轉，但上述4項中有1項未恢復正常為顯效；治療后病情未改善或有加重為無效。總有效率(%)=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.4 統計學方法 計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 細菌培養 44例患者初始培養細菌為：MDR鮑曼不動桿菌24例，其中大腸埃希菌12例，肺炎克雷伯菌5例，銅綠假單胞菌11例，其它(如奇異變形桿菌等)4例。PDR鮑曼不動桿菌12例，其中大腸埃希菌3例，肺炎克雷伯菌2例，銅綠假單胞菌6例，嗜麥芽窄食假單胞菌2例。有19例患者為兩種以上細菌混合感染，9例患者為三種細菌感染，6例合并真菌感染。

2.2 治療前后相關指標比較 兩組治療第7 d和14 d，血壓、心率、體溫、WBC計數、CPIS評分、APACHEⅡ評分等比較，差異均無統計學意義(P> 0.05)。兩組細菌培養陽性率比較，治療第7 d差異無統計學意義(χ2=0.347，P= 0.174)；第14 d差異有統計學意義(χ2=5.35，P= 0.045)。見表2。

表2 兩組患者治療前后相關指標比較

*與同組第7 d比較，P< 0.05；#VAP患者

2.3 療效評估 治療組總有效率為77.27%，觀察組總有效率為72.73%，差異無統計學意義(P< 0.05)。見表3。

表3 兩組治療有效率比較

2.4 不良事件 兩組患者在霧化治療過程中有不同程度的氧飽和度降低，心率增快，不需特殊處理自行好轉。治療組1例口腔念珠菌感染不能完全確定由霧化導致，因患者痰培養同為白色假絲酵母生長，可能由患者基礎疾病或靜脈抗感染所致。見表4。

表4 兩組患者在治療中的不良事件比較 (n)

2.5 預后 44例患者中有33例治療成功，治療總成功率75%，16例機械通氣患者中有9例成功脫機，出院30例，出院率為68.18%，呼吸機依賴、長期機械通氣7例，最終死亡7例，兩組死亡患者分別為3例及4例，死亡率分別為13.64%及18.18%，差異無統計學意義(χ2=0.017，P= 0.051)。

3 討論

雖然現代醫學在抗微生物治療方面取得了較大的進步，醫護人員也強化了無菌觀念及無菌操作培訓，盡可能加強患者的隔離保護及洗手制度，但HAP的發病率仍呈逐年上升的趨勢，HAP、VAP仍然是患病和死亡的重要原因[5～7]。HAP目前在西方國家醫院感染占第2～4位，ICU內發病率15%～20%，我國HAP總發病率1.3%～3.4%，是第一位的醫院內感染(占29.5%)。發生HAP會導致患者住院時間延長，住院費用增加，造成了醫療資源的極大浪費。文獻報道，HAP病原菌以革蘭陰性桿菌為主，多種病原菌導致的混合性感染也占相當比例[8]。常見的病原菌包括需氧革蘭陰性桿菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，以及不動桿菌屬[9]。多重細菌感染的發生率在不同國家、不同地區有很大差異，但近年有明顯增多趨勢[10，11]。

霧化治療主要指氣溶膠吸入療法，是用霧化的裝置將藥物(溶液或粉末)分散成微小的霧滴或微粒，使其懸浮于氣體中，并進入呼吸道及肺內，達到局部治療(解痙、消炎、祛痰)及全身治療的目的。霧化吸入不需要主動吸氣配合，可以通過面罩或口器吸入藥物。霧化吸入療法直接作用于病變部位，與口服法相比具有用藥劑量小、見效快、不良反應少和使用方便等優點，且療效顯著，是目前呼吸道疾病的給藥途徑之一。局部滴注或霧化吸入是增加抗生素穿透進入下呼吸道的方法。過去，這種方式給藥最常用和研究最多的是氨基糖苷類和多粘菌素B[12]。在細菌MIC值很高而對全身用藥“耐藥”的情況下，霧化吸入抗生素對治療這類細菌也可能有用。但預防性使用，可能導致耐藥菌引起肺炎的危險性增加。美國及加拿大相關指南未證實霧化吸入抗生素在治療VAP中的價值[1，13]。因此建議在MDR革蘭陰性菌感染全身用藥治療無效的患者中，霧化吸入抗生素可以考慮用作輔助治療[14]。

氨基糖苷類可以通過被動擴散通過細胞外膜孔蛋白，作用于細菌體內的核糖體，抑制細菌蛋白質合成，并破壞細菌細胞膜的完整性，氨基糖苷類抗生素的活性譜主要覆蓋革蘭陰性菌及葡萄球菌，盡管阿米卡星對腸桿菌屬的MIC值是慶大霉素的2～4倍，但其最顯著的特點是對>80%的腸桿菌屬以及對慶大霉素和妥布霉素耐藥的25%～85%銅綠假單胞菌有活性。霧化吸入慶大霉素引起的不良反應報道較阿米卡星多[15]。阿米卡星對大鼠和小鼠的急性致死劑量是慶大霉素和妥布霉素的10倍，故本品可能是最安全的氨基糖苷類抗生素[16]。

HAP的常見致病菌為革蘭陰性菌，包括銅綠假單胞菌、大腸埃希菌以及克雷伯菌屬或沙雷菌屬等。氨基糖苷類抗生素霧化吸入療法已被用于接受VAP患者的治療。霧化吸入阿米卡星治療后發現可降低銅綠假單胞菌的培養率，但上述研究對象多為肺間質病變的患者，在HAP患者中資料較少[3，17]。

成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家組《成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識》中有關抗菌藥物說明[3]：宜盡量避免抗菌藥物的局部應用，但氨基糖苷類抗生素吸入法被認為在治療上述重度革蘭陰性菌感染方面似乎具有更強的抗菌活性而無腎功能損傷的優勢，但此結論尚有待更多臨床對照試驗的檢驗。

在本研究中，予以常規治療的情況下加用阿米卡星聯合沐舒坦霧化吸入，治療7 d后發現患者血WBC、中性粒細胞與對照組相比差異無統計學意義，CPIS評分、APACHEⅡ評分(VAP患者)較治療前有所降低，但兩組比較差異無統計學意義。治療14 d時再比較，兩組細菌陽性培養率有明顯降低，治療組比對照組明顯降低，而其它指標，包括CPIS評分、APACHEⅡ評分(VAP患者)，雖然較前降低，但兩組差異無統計學意義，說明霧化吸入阿米卡星治療HAP對細菌清除有一定的臨床意義。治療中，部分患者出現血壓、心率、呼吸頻率升高，但全部能耐受，有2例患者在治療初期不適應，停止吸入治療后1 h再次使用，患者亦能良好配合。治療結束后僅1例患者出現聲音嘶啞，未予以特殊處理患者在2 d后自行好轉，治療組1例口腔念珠菌感染不能完全確定由霧化導致，可能由患者基礎疾病或靜脈抗感染所致，患者在治療過程中均未出現腎功能損害，已有腎功能不全的患者在治療中未出現腎功能不全加重，治療安全性極高。

臨床工作中，MDR及PDR革蘭陰性菌感染的治療一直是難題之一，氨基糖苷類抗生素有時體外培養藥敏敏感，但HAP患者多數合并基礎疾病、多臟器功能不全、患者年齡偏大，臨床使用非常受限。而霧化吸入為局部用藥，全身不良反應小，與靜脈使用相比更安全，而且費用低廉。由于該研究納入例數較少，可能對結果造成一定的影響，可在今后的工作中，增加治療例數，觀察對細菌定植有無影響，進一步明確吸入阿米卡星治療對HAP患者治療效果及治療安全性，為臨床治療提供相關依據，降低該類患者治療負擔。

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2015-11-03；

2016-01-24)