超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏對(duì)創(chuàng)傷性骨折愈合兔血清堿性磷酸酶活性水平及鈣、磷含量的影響※

冉仁國(guó)　羅　政　張岱陽(yáng)　劉　俊　黃　瓊

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院骨外科，湖北　恩施　445000)

實(shí) 驗(yàn) 研 究

超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏對(duì)創(chuàng)傷性骨折愈合兔血清堿性磷酸酶活性水平及鈣、磷含量的影響※

冉仁國(guó)羅政△張岱陽(yáng)劉俊黃瓊1

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院骨外科，湖北恩施445000)

【摘要】目的觀察超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏對(duì)創(chuàng)傷性骨折愈合兔血清堿性磷酸酶(AKP)活性水平及鈣、磷含量的影響。方法將80只雄性健康新西蘭兔隨機(jī)分為超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏組(簡(jiǎn)稱聯(lián)合組)和單純骨傷膏對(duì)照組(簡(jiǎn)稱對(duì)照組)，每組40只，均建立右側(cè)橈骨骨折模型，以治療第 2、4、6、8 周4個(gè)時(shí)間點(diǎn)將每組動(dòng)物隨機(jī)等分成4個(gè)小組，每組10 只，聯(lián)合組所有動(dòng)物右側(cè)骨折部位給予超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏治療，對(duì)照組右側(cè)骨折部位單純給予骨傷膏治療。2組在治療第 2、4、6、8 周4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，各取相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的10 只動(dòng)物進(jìn)行血清堿性磷酸酶(AKP)活性水平及鈣、磷含量測(cè)定，X 線影像學(xué)檢查，組織切片和形態(tài)學(xué)檢測(cè)。結(jié)果聯(lián)合組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周血清AKP活性水平及鈣、磷含量均高于對(duì)照組治療同期(P<0.05，P<0.01)，隨著時(shí)間的推移，治療第6、8周，聯(lián)合組上述指標(biāo)水平變化更明顯(P<0.01)。2組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周X線評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，聯(lián)合組X線評(píng)分高于對(duì)照組。2組治療第4 、8周骨折斷端的礦化骨痂均寬(AWMC)及礦化骨痂面積(MCA)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，聯(lián)合組高于對(duì)照組。結(jié)論超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏通過(guò)對(duì)骨折愈合的整個(gè)過(guò)程施加影響從而加速了骨折的愈合。

【關(guān)鍵詞】創(chuàng)傷和損傷；骨折愈合；動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)；超聲檢查，介入性；膏劑；堿性磷酸酶；骨和骨組織

日常生活中，骨折是一種常見(jiàn)的創(chuàng)傷性疾病，其愈合涉及非常復(fù)雜的生物組織學(xué)過(guò)程，以骨組織形態(tài)和功能完全恢復(fù)作為骨折愈合的標(biāo)志[1]。隨著人口老齡化的到來(lái)，骨折的發(fā)生率和延遲愈合率均不斷增高，由此導(dǎo)致的骨移植等輔助治療在精神及物質(zhì)上均給患者帶來(lái)非常大的痛苦，因此對(duì)如何促進(jìn)骨折愈合的研究顯得尤為重要，近年來(lái)植骨術(shù)甚至基因給藥等方法在骨折愈合領(lǐng)域的應(yīng)用獲得了一定的進(jìn)展，但仍不能很好地解決上述問(wèn)題[2]。國(guó)外近年出現(xiàn)了一種低頻超聲波介導(dǎo)經(jīng)皮給藥的新技術(shù)，該項(xiàng)技術(shù)基于無(wú)創(chuàng)靶向滲透給藥理論，通過(guò)超聲空化和電致孔等技術(shù)，克服了皮膚、組織膜和細(xì)胞膜等屏障，較好地使藥物滲透進(jìn)皮膚組織和體循環(huán)，達(dá)到發(fā)揮藥效之目的[3-4]。骨傷膏是土家族地區(qū)常用的骨科用藥，經(jīng)湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院骨科臨床應(yīng)用具有較好的療效，可縮短骨折愈合時(shí)間和提高骨折愈合質(zhì)量，但單純應(yīng)用該方療效發(fā)揮較緩慢。為更好地發(fā)揮骨傷膏的作用，我們應(yīng)用超聲經(jīng)皮促滲術(shù)將骨傷膏定向滲透進(jìn)骨折部位，用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法觀察超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏對(duì)骨折愈合的影響，為骨傷膏更好地服務(wù)臨床、發(fā)揮臨床療效奠定一定的理論基礎(chǔ)。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性健康純種新西蘭兔80只，體質(zhì)量(2.25±0.25) kg，購(gòu)自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物合格證號(hào)：SKSF(鄂)20140605。飼養(yǎng)在空調(diào)恒溫室內(nèi)，溫度為(22±2) ℃，濕度為40%～60%，自由飲水，每日光照12 h。

1.1.2實(shí)驗(yàn)儀器SLC-006型超聲脈沖電導(dǎo)治療儀(河南三浪醫(yī)療新技術(shù)有限公司)，治療參數(shù)：電致孔脈沖持續(xù)時(shí)間(200±10) ms，超聲波頻率(1±0.1) MHz，中頻輸出頻率(2±0.2) KHz，低頻輸出頻率50 Hz，允差±0.1，額定輸出功率≤100 VA。

1.1.3實(shí)驗(yàn)藥物骨傷膏由湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院藥劑科制備，鄂藥準(zhǔn)字Z20121360，由本地產(chǎn)特有植物藥刺老苞、野葡萄、刺五加、蜂蜜按2∶1∶1∶4的比例，先將刺老苞、野葡萄、刺五加粉碎，再加入蜂蜜，并加適量凡士林膏調(diào)和而成，裝塑料盒備用。

1.2方法

1.2.1動(dòng)物選擇將80只實(shí)驗(yàn)兔隨機(jī)分為超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏組(簡(jiǎn)稱聯(lián)合組)和單純骨傷膏對(duì)照組(簡(jiǎn)稱對(duì)照組)，每組40只，以治療第 2、4、6、8 周4個(gè)時(shí)間點(diǎn)將每組實(shí)驗(yàn)兔隨機(jī)分為4個(gè)小組，每組10只。

1.2.2模型制備每只實(shí)驗(yàn)兔用5%戊巴比妥鈉1 mL/kg靜脈麻醉，將右側(cè)前臂膚毛剪除，常規(guī)酒精消毒，在右側(cè)橈骨中段縱向切開(kāi)1個(gè)2.0 cm切口，并將骨膜剝離，用消毒后的線鋸將骨膜和橈骨鋸斷，并造成1個(gè)3 mm 的骨缺損，然后將傷口逐層縫合，不予固定，造模后3 d予注射用青霉素鈉(華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020657)50萬(wàn)U，每日1次肌肉注射。

1.2.3治療方法造模后，觀察傷口情況，如傷口干燥，則可按前述分組進(jìn)行治療。聯(lián)合組實(shí)驗(yàn)兔右側(cè)骨折部位給予超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏治療，用藥劑量按體表面積公式和等效臨床劑量計(jì)算，每只實(shí)驗(yàn)兔取骨傷膏30 g，此劑量與人的等效劑量相當(dāng)，用一定量0.9%氯化鈉注射液稀釋后平攤于醫(yī)用紗布上，然后包裹在骨折部位，外包連接超聲脈沖電導(dǎo)治療儀的電極板，由陰極導(dǎo)入，連接陽(yáng)極的電極板用0.9%氯化鈉注射液浸濕后置于離骨折部位10 cm的橈骨兩端，外用繃帶膠布固定，超聲脈沖電導(dǎo)治療儀持續(xù)治療40 min，電致孔脈沖強(qiáng)度設(shè)為5，超聲波強(qiáng)度設(shè)為7，每日治療1次。對(duì)照組實(shí)驗(yàn)兔右側(cè)骨折部位單純給予骨傷膏外敷治療，方法同聯(lián)合組的骨傷膏治療。

1.2.4觀察指標(biāo)

1.2.4.1血清堿性磷酸酶(AKP)活性水平及鈣、磷含量測(cè)定治療第2、4、6、8 周相應(yīng)組實(shí)驗(yàn)兔處死前通過(guò)心臟采血制備血清，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)測(cè)定血清AKP活性水平，滴定分析法測(cè)鈣、磷含量，步驟操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.4.2X線影像學(xué)檢測(cè)治療第2、4、6、8 周，相應(yīng)組實(shí)驗(yàn)兔行正位X 線攝片，X線攝片下用評(píng)分的方法半定量分析每組實(shí)驗(yàn)兔外骨痂和骨折線變化，將半定量分析后的數(shù)值相加即為骨折愈合質(zhì)量的X 線評(píng)分，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1　X線外骨痂和骨折線評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.4.3組織切片和形態(tài)學(xué)檢測(cè)X 線影像學(xué)檢測(cè)后，處死動(dòng)物，以骨折線為中心，左右截取0.5 cm 長(zhǎng)的一段標(biāo)本，中性甲醛液固定48 h，酸類混合脫鈣液脫鈣，石蠟包埋，取骨痂最大處切片，蘇木精-伊紅染色法(HE)染色，100倍光鏡下觀察骨痂部位組織學(xué)變化，并于治療第4、8周時(shí)測(cè)定標(biāo)本的礦化骨痂均寬(The average width of mineralized bone callus，AWMC)和礦化骨痂面積(Mineralized callus area，MCA)。

2結(jié) 果

2.12組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周血清AKP活性水平及鈣、磷含量比較見(jiàn)表1。

表1　2組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周血清AKP活性水平及鈣、磷含量比較　±s

與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01

由表1可見(jiàn)，聯(lián)合組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周血清AKP活性水平及鈣、磷含量均高于對(duì)照組治療同期(P<0.05，P<0.01)，隨著時(shí)間的推移，治療第6、8周，聯(lián)合組上述指標(biāo)水平變化更明顯(P<0.01)。

2.22組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周X 線評(píng)分比較見(jiàn)表2。

表2　2組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周X 線評(píng)分比較　分，

與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01

由表2可見(jiàn)，2組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周X 線評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，聯(lián)合組X 線評(píng)分高于對(duì)照組。2組影像學(xué)比較：治療第2周，聯(lián)合組外骨痂顯現(xiàn)明顯，骨折線連接明顯；對(duì)照組骨膜稍有變化，骨折線欠明晰。治療第 4 周，聯(lián)合組外骨痂吸收開(kāi)始，骨折線消失；對(duì)照組僅皮質(zhì)骨橋形成，骨折線連接明顯。治療第 6 周，聯(lián)合組外骨痂吸收明顯，骨髓腔密度下降顯著；對(duì)照組外骨痂吸收剛開(kāi)始，骨折線消失。治療第 8 周，聯(lián)合組外骨痂幾乎吸收完全，骨髓腔再通；對(duì)照組外骨痂吸收不完全，骨髓腔密度顯著下降，但未完全通暢。

2.32組實(shí)驗(yàn)兔治療第2、4、6、8周骨痂組織光鏡下形態(tài)表現(xiàn)治療第2周，聯(lián)合組骨折處有纖維骨痂和軟骨骨痂形成，有些地方出現(xiàn)膜內(nèi)化骨(見(jiàn)圖1)；對(duì)照組骨折處未見(jiàn)纖維骨痂和軟骨骨痂形成(見(jiàn)圖2)。治療第4周，聯(lián)合組骨折處軟骨骨痂開(kāi)始增多，存在較多的破骨細(xì)胞，而且部分區(qū)域開(kāi)始出現(xiàn)鈣化和骨化(見(jiàn)圖3)；對(duì)照組骨折處軟骨骨痂數(shù)量較少，且鈣化和骨化不明顯(見(jiàn)圖4)。治療第6周，聯(lián)合組骨折處出現(xiàn)大量的小梁骨，軟骨骨痂已很少，骨髓腔密度下降顯著(見(jiàn)圖5)；對(duì)照組膜內(nèi)化骨明顯，但骨痂仍然以編織骨為主，骨髓腔密度下降不顯著(見(jiàn)圖6)。治療第8周，聯(lián)合組骨折處基本恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)，全部由小梁骨相連，骨髓腔再通完全(見(jiàn)圖7)；對(duì)照組骨折處正常結(jié)構(gòu)恢復(fù)不完全，纖維骨痂減少明顯，骨髓腔未完全再通(見(jiàn)圖8)。

圖1 治療第2周聯(lián)合組骨痂部位組織學(xué)觀察(HE,×100)圖2 治療第2周對(duì)照組骨痂部位組織學(xué)觀察(HE,×100)圖3 治療第4周聯(lián)合組骨痂部位組織學(xué)觀察(HE,×100)圖4 治療第4周對(duì)照組骨痂部位組織學(xué)觀察(HE,×100)

圖5 治療第6周聯(lián)合組骨痂部位組織學(xué)觀察(HE,×100)圖6 治療第6周對(duì)照組骨痂部位組織學(xué)觀察(HE,×100)圖7 治療第8周聯(lián)合組骨痂部位組織學(xué)觀察(HE,×100)圖8 治療第8周對(duì)照組骨痂部位組織學(xué)觀察(HE,×100)

2.42組實(shí)驗(yàn)兔治療第4、8周骨折部位形態(tài)計(jì)量學(xué)比較見(jiàn)表3。

表3　2組實(shí)驗(yàn)兔治療第4、8周骨折部位形態(tài)計(jì)量學(xué)比較　±s

與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01

由表3可見(jiàn)，2組治療第4、8周骨折斷端的AWMC及MCA比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，聯(lián)合組高于對(duì)照組。

3討論

骨折愈合涉及生物組織學(xué)、生物力學(xué)等多學(xué)科，是一個(gè)較為復(fù)雜的過(guò)程[5]。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐已充分證明中醫(yī)藥在骨折治療方面具有很大的優(yōu)勢(shì),相應(yīng)的中醫(yī)藥治療手段已廣泛應(yīng)用于臨床[6-7]。骨傷膏是土家族地區(qū)廣泛使用的骨科用藥，主藥刺老苞具有祛風(fēng)止痛、解毒活血、健骨療傷之功；野葡萄化瘀止痛，解毒活血；刺加皮祛風(fēng)止痛，強(qiáng)健筋骨[8-10]；蜂蜜調(diào)敷，使藥物功效延長(zhǎng)。超聲經(jīng)皮促滲術(shù)通過(guò)電致孔、超聲空化等高端物理手段，在皮膚、組織和細(xì)胞膜之間形成特定的人工生物通道，再通過(guò)超聲波對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)、輻射壓等功能的強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)作用，使藥物沿人工生物通道直接進(jìn)入病變的器官和組織，并在局部迅速形成藥物高濃度浸潤(rùn)區(qū)，促進(jìn)藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，直接發(fā)揮藥物的治療作用，這一手段被醫(yī)藥界稱為第三代給藥方法[11-12]。為進(jìn)一步加強(qiáng)骨傷膏的臨床療效，本實(shí)驗(yàn)將骨傷膏與超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用，以探討如何更好地發(fā)揮骨傷膏在骨傷科領(lǐng)域的應(yīng)用。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，從術(shù)后第2周開(kāi)始，聯(lián)合組的實(shí)驗(yàn)兔骨折部位X線攝片與對(duì)照組比較骨折愈合情況愈發(fā)顯著，從術(shù)后第2、4、6、8 周光鏡觀察結(jié)果和術(shù)后第4、8周骨折部位形態(tài)計(jì)量學(xué)分析也進(jìn)一步說(shuō)明了超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏這一新的給藥方法對(duì)加快骨痂生成、骨骼重塑及加速骨折愈合具有很好的促進(jìn)作用。作為骨生成所必需的酶, AKP是考察骨折愈合的常用指標(biāo)[13]，其活性強(qiáng)弱反映了成骨細(xì)胞活動(dòng)性的強(qiáng)弱和骨組織結(jié)構(gòu)再建的活躍性，而鈣、磷是骨折愈合的要素之一，可促進(jìn)鈣鹽沉積，加速骨折愈合，其血清濃度高低反映了骨折愈合能力的強(qiáng)弱[14-15]。對(duì)實(shí)驗(yàn)兔血清學(xué)的檢測(cè)結(jié)果說(shuō)明聯(lián)合組無(wú)論血清AKP活性水平還是鈣、磷含量均明顯高于對(duì)照組同期。

綜上所述，超聲經(jīng)皮促滲術(shù)聯(lián)合骨傷膏不僅對(duì)骨愈合的某一特定階段產(chǎn)生作用，而且對(duì)骨折后的炎癥期、愈合期和塑形期這一骨折愈合的整個(gè)過(guò)程施加了有益的影響。該聯(lián)用技術(shù)可使藥物利用率提高，藥物用量減少，藥物不良反應(yīng)下降，治療方法安全有效，其在骨傷科相關(guān)疾病中的應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究與推廣。

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(本文編輯：習(xí)沙)

Effects of ultrasound-mediated transdermal drug delivery combined with Gushang paste on alkaline phosphatase activities, calcium and phosphorus content in rabbit with traumatic bone fracture healing

RANRenguo,LUOZheng,ZHANGDaiyang,etal.

DepartmentofBoneSurgery,EnshiTujiaandMiaoAutonomousPrefectureCenterHospitalinHubeiProvince,Hubei,Enshi445000

【Abstract】Objective To observe the ultrasound-mediated transdermal drug delivery combined with Gushang paste on alkaline phosphatase (AKP) activities, calcium (Ca) and phosphorus (P) content in rabbit with traumatic bone fracture healing. Methods 80 male New Zealand Rabbits were randomly divided into combination group and control group, 40 rabbits in each group, and then the right radius fractures models were established. Rabbits of the two groups were divided into four group according to different time-points of 2, 4, 6, 8 weeks after treatment, 10 rabbits in each group．The combination group received ultrasound-mediated transdermal drug delivery combined with Gushang paste on the fracture area, and the control group received simple Gushang paste. The contents of AKP, Ca and P of 2, 4, 6, 8 weeks after treatment were detected in corresponding group of combination and control group, respectively, as well as the X-ray examination, tissue section and morphological assay. Results The contents of AKP, Ca and P 2，4，6，8 weeks after treatment in combination group were higher than those in control group (P<0.05，P<0.01), and the changes of such contents,8 weeks after treatment were more obvious as the time passage in combination group(P<0.01). There was statistical difference on the X-ray score among 2, 4, 6, 8 weeks after treatment in two groups (P<0.05，P<0.01), and the scores in combination group were higher than those in control group. There were statistical differences on average width of mineralized bone callus (AWMC) and mineralized callus area (MCA) of fracture side between 4 and 8 weeks after treatment in two groups (P<0.05,P<0.01), the AWMC and MCA in combination group were higher than those in control group. Conclusion Ultrasound-mediated transdermal drug delivery combined with Gushang paste has the acceleration and promote effects in the whole process of fracture healing.

【Key words】Trauma and injury; Fracture healing; Animals; Experiment; Ultrasonic testing; Interventional; Paste; alkaline phosphatase; Bone and bone tissues

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.05.023

通訊作者：△湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院骨外科，湖北恩施445000

作者簡(jiǎn)介：冉仁國(guó)(1967—)，男，副主任醫(yī)師，副教授。從事中西醫(yī)結(jié)合對(duì)骨傷科疾病的防治研究工作。

【中圖分類號(hào)】R287；R641；R-332；R683；R683.41

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2016)05-0720-05

(收稿日期：2014-10-13)

※ 項(xiàng)目來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)2013年度第二批項(xiàng)目(編號(hào)：81360570)

1湖北民族學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)教研室，湖北恩施445000