歐洲心律協會新口服抗凝劑在非瓣膜病性心房顫動病人中的應用實踐指南解讀

陳　炎，陳亞蓓，陶榮芳

·理論探索·

歐洲心律協會新口服抗凝劑在非瓣膜病性心房顫動病人中的應用實踐指南解讀

陳炎，陳亞蓓，陶榮芳

安徽省明光市中醫院(安徽明光 239400)，E-mail：mgyc2394@163.com

關鍵詞：新口服抗凝劑；非瓣膜病性心房顫動；指南

最近歐洲心律協會(EHRA)發表了《新口服抗凝劑(NOAC)在非瓣膜病性心房顫動病人中的應用實踐指南》[1]。全文共27頁，15個章節，由9位國際頂級專家執筆，附參考文獻101篇。主要內容包括：NOAC病人實踐指南的啟動和后續計劃，如何衡量NOAC的抗凝效果？NOAC的藥物相互作用和藥代動力學，抗凝治療方案之間的切換，確保遵守NOAC的攝入劑量，如何處理劑量錯誤？慢性腎臟疾病病人，假如疑為過量但無出血或凝血試驗提示存在出血風險怎么辦？ 出血并發癥的管理，病人接受有計劃的介入或消融，病人接受緊急介入手術，冠狀動脈疾病合并心房顫動，NOAC治療病人的復律，NOAC期間出現的急性卒中及惡性腫瘤病人房顫的NOAC及維生素K拮抗劑(VKA)治療。NOAC包括[2]：直接凝血酶抑制劑[達比加群(dabigatran)]及活化X因子(FXa)抑制劑[利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)]。詳見表1。

表1　批準用于非瓣膜病性心房顫動病人預防系統性栓塞或卒中的NOAC

1NOAC治療的開始及隨訪

和其他的用藥原則一樣，使用NOAC前首先應評估其適應證、安全性及病人本人意愿。指南介紹了各種NOACs的藥代動力學，以盡量減少用藥的盲目性。一旦NOAC治療開始，用藥者必須做好定期隨訪，強調發放和攜帶列有人口統計學和用藥信息的抗凝治療卡片的重要性，以保證病人能獲得連貫有序的隨訪。

2藥物的相互作用

2.1食物的攝入量和制酸劑①由于食物攝入量會影響利伐沙班的吸收和生物利用度(曲線下的血藥濃度增加了39%的面積)，推薦利伐沙班應在進餐時服用；②食物攝入量不影響達比加群的吸收，因此對進餐無特殊要求。服用其他NOAC也不必考慮是否進餐[3]。達比加群在胃腸道中的吸收依賴于酸性環境，合并使用質子泵抑制劑(PPI)及H2-受體阻斷劑(H2RB)可導致生物利用度輕度降低，但對臨床療效無影響。因此，抗酸劑的使用并不構成達比加群使用的禁忌證[4]。

2.2心率和節律控制藥物控制心率和抗心律失常藥物可與P糖蛋白(P-gp)相互作用，因此與NOAC合用時應注意，①維拉帕米：達比加群服用2 h內服用維拉帕米立即釋放制劑，達比加群的血漿水平可能會增加180%，兩者服用間隔時間≥2 h，可消除這種相互作用(但在臨床實踐中很難保證安全)。使用維拉帕米緩釋制劑達比加群可能會增加60%。依度沙班也有類似的相互作用。因此這兩者與維拉帕米合用時NOAC的劑量應減小。②地爾硫卓：有較弱的P-gp抑制作用，可使阿哌沙班的血漿濃度增加40%，為無關的相互作用。③決奈達隆：對達比加群的血漿水平有很強的影響，構成同時使用的禁忌證。對于FXa-抑制劑尚無有用的數據，但仍應謹慎。雖然胺碘酮可使達比加群血漿水平略有增加，達比加群劑量不必減少，但尚應評估其他因素。

2.3其他藥物指南列出了其他一些抑制CYP3A4和P-gp的藥物，由于影響較小可以合用。

2.4藥效學相互作用除了藥代動力學的相互作用，聯合NOAC與其他抗凝劑，血小板抑制劑(阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、替卡格雷等)，非甾體類抗炎藥均會增加NOAC的出血風險。有數據表明與抗血小板藥物合用出血風險至少增加了60%(類似與維生素K拮抗劑合用)。因此，這種合用應仔細權衡每個案例的潛在利益。雙重抗血小板藥物與NOAC聯合需要積極的措施，以減少三聯療法用藥時間[5]。

3不同方案間的切換[6-7]

3.1維生素K拮抗劑切換為NOAC如國際標準化比值(INR)小于2.0，可直接開始應用NOAC；如果INR為2.0～2.5，NOAC可以立即或第2天使用。若INR大于2.5，應待其降至2.5以下時再考慮使用。

3.2注射抗凝劑切換為NOAC普通肝素(UFH)靜脈注射：UFH停止使用后(t1/2±2 h)NOAC就可以立即開始使用。慢性腎臟病(CKD)病人肝素清除時間較長應謹慎使用。低分子肝素(LMWH)：在下1個劑量LMWH使用時即可開始使用NOAC。

3.3NOAC切換為VKA由于VKA起效慢，NOAC切換為VKA時尤應謹慎，須同時合用NOAC和VKA 5 d～10 d，至INR達靶目標，且具有較大的個體差異。同樣LMWH切換為VKA也類似。不推薦苊香豆醇和華法林使用負荷劑量，但苯丙香豆素應適量。由于NOAC對INR可能會有額外的影響(尤其是在FXa抑制劑)，以下幾點對確保抗凝的充分非常重要：在合并用藥期間INR測定應在下一次服用NOAC前，及最后一劑NOAC(即單獨VKA治療)使用后的24 h應予以復查，以保證足夠的抗凝。推薦在第1個月內密切監測INR，直至已達到穩定的數值(即連續3次測量值在2.0～3.0)。

3.4NOAC切換為注射抗凝劑當NOAC應給予下一劑量時注射抗凝劑(UFH，LMWH)即可啟動。

3.5NOAC切換為NOAC當應給予下一劑量NOAC時，替代的NOAC即可啟用，除非治療血漿濃度較預期的高(如腎功能受損的病人)。在這種情況下，可能需較長的給藥間隔時間。

3.6阿司匹林或氯吡格雷切換為NOAC停用阿司匹林或氯吡格雷時NOAC可立即開始使用，除非需要聯合治療的，盡管聯合用藥會增加出血風險。

4劑量錯誤及出血并發癥的處理[8]

在日常實踐中有關劑量錯誤的問題是非常普遍的。通常病人會通過電話與醫院辦公室，甚至國家毒物中心聯絡。可取的做法是為這些單位的員工準備在這些情況下應如何建議病人的說明。要防止這些情況的發生應敦促使用NOAC病人詳細記載藥物的用法。

4.1漏服不應加倍補服來彌補。漏服1劑時，可在用藥間期未過半時補服。如NOAC給藥方案為12 h1次，可在漏服未超過6 h時補服；如NOAC給藥方案為每日1次，可在漏服未超過12 h時補服。如已無法補服，則應跳過此次用藥并規律服用下劑藥物。

4.2誤服雙倍劑量對于12 h1次給藥方案的可以停服下一個計劃劑量(即12 h后)，并在24 h后重新啟動服藥方案。如為每日1次的給藥方案，病人應繼續正常的給藥方案，即不跳過下一個每日劑量。

4.3不確定是否已服藥有時病人忘記是否已經服過藥了，應讓病人繼續原方案服用。即12 h1次的不用補服，在12 h間隔后按計劃規律服藥；對每日1次給藥方案的，應補服1劑藥物后繼續按計劃用藥。

4.4過量依據懷疑過量的劑量，建議住院監測或其他緊急措施。

4.5出血性并發癥由于尚無針對NOAC的有效拮抗劑，須嚴密監測凝血指標。又因多數NOAC半衰期約為12 h，時間是最重要的拮抗劑，在未出血時通常只需密切觀察，對于出血病人指南推薦了不同方法。如達比加群可通過血液透析消除，Xa因子抑制劑因血漿結合力高，透析不能降低其血漿濃度，可試用凝血酶原復合物(PCC)和活化Ⅶ因子。

4.5.1非致死性出血①了解用藥方案及末次用藥時間；②估計止血恢復正常時間：達比加群腎功能正常為12 h～24 h，內生肌酐清除率(CrCl)50 mL/min～80 mL/min為24 h～36 h，CrCl 30 mL/min～50 mL/min為36 h～48 h，CrCl<30 mL/min，≥48 h；Xa因子抑制劑為12 h～24 h；③維持利尿；④局部止血措施；⑤補液，需要時用膠體液；⑥必要時可用紅細胞和血小板替代物；⑦新鮮冰凍血漿擴容；⑧氨甲環酸，去氨加壓素；⑨達比加群可考慮血液透析(不推薦碳柱血液灌流)。

4.5.2致死性出血除上述全部治療外可采用PCC 25 U/ kg，每日1次～2次；活化PCC 50 IE/kg～200 IE/kg；活化Ⅶ因子 90 μg/kg。

5CKD病人[9]

CKD可使房顫(AF)病人血栓栓塞事件和出血風險顯著增加。最近的研究結果表明，肌酐清除率<60 mL/min，可能是卒中和全身性栓塞的獨立預測因子。VKA治療常可使CKD病人的中風或血栓栓塞的風險顯著降低，但也使出血的風險顯著增加。指南建議：①對伴有輕度、中度CKD的AF病人使用NOAC是合理的選擇，NOAC與VKA的獲益風險比相近，但NOAC因腎功能不全所致出血增多的程度顯著低于VKA；②晚期CKD目前尚缺少試驗或臨床資料對此類病人應用NOAC的經驗，ESC在指南中不推薦對其應用NOAC，所有NOAC均沒有被批準用于透析病人。AF病人是否要抗凝治療主要根據CHA2DS2及CHA2DS2-VASc評分，而無論CHA2DS2還是CHA2DS2-VASc評分均未將腎功能不全納入評分體系，因此對此類病人還是應根據CHA2DS2或CHA2DS2-VASc評分決定是否抗凝，需要抗凝的仍應考慮VKA(華法林)抗凝；③由于NOAC或多或少會通過腎臟清除，因此在CKD病人中須密切隨訪腎功能，尤其是使用達比加群的(主要經腎清除)，監測腎功能尤其重要。

6手術病人

6.1外科手術或消融治療病人

6.1.1何時停止NOAC指南總結了不同NOAC的停藥標準：①對無嚴重出血風險的常見手術(如牙科操作，青光眼，白內障)，可在NOAC谷濃度期間進行，即在末次用藥后12 h(每日2次用藥的)或24 h(每日1次用藥的)進行手術(省略1次用藥)；②輕度出血風險，腎功能正常的，擇期限手術前24 h停用NOACs；③有嚴重出血風險，應在手術前48 h停用NOAC。

6.1.2何時重新啟動NOACs ？①術中可充分止血的，術后6 h～8 h重新應用NOAC；②一般應在術后48 h～72 h；③指南推薦啟用簡化靜脈血栓預防措施，或在術后6 h～8 h應用中等劑量LMWH。

6.1.3關于房顫消融主張持續應用VKA，INR2.0～3.0。NOAC相關臨床證據非常有限。

6.2急診手術停用NOAC。可能的話就在末次用藥12 h，最好24 h后手術。

6.3心臟復律病人主要基于ESC指南AF持續時間>48 h或持續時間不詳的復律前至少應口服抗凝劑3周，或行經食管超聲心動圖排除左房血栓。復律后應繼續口服4周。

7房顫合并冠心病病人[10-11]

7.1房顫病人NOAC治療期間發生急性冠脈綜合征(ACS)管理的推薦①暫時停用NOAC。② 立即啟動DAPT，除非在體弱伴高出血風險病人(先單用阿司匹林，以后再用DAPT，直到NOAC抗凝作用完全消失)。在急性階段不推薦單用氯吡格雷，除非病人對阿司匹林過敏。③小劑量阿司匹林(負荷量150 mg～300 mg，之后75 mg/d～100 mg/d)，最好與二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(替卡格雷或普拉格雷優于氯吡格雷)聯用。 ④ 在NOAC抗凝作用完全消失后應啟動注射的抗凝治療。由于其較低的出血風險，對于非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)，磺達肝癸鈉應優先選擇。⑤在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的情況下，強烈推薦直接經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。如果纖溶是唯一可用的再灌注治療，在NOAC作用消失前，不能使用UFH或依諾肝素。⑥在NSTE-ACS的情況下：如果不是急癥，應待NOAC作用完全消失后進行延期冠狀動脈造影；按具體實踐進行圍術期抗凝(最好是UFH或比伐盧定)。⑦在PCI時，因能降低穿刺部位出血風險，經橈動脈途徑是首選；如果可能并有適應證，不放支架的球囊血管成形術可顯著減少長期三聯療法的需要；裸金屬支架可縮短雙重或三重治療療程而首選；加用注射抗凝，無論最后一劑NOAC使用的時間；由于其半衰期短和出血風險低，圍術期首選比伐盧定，PCI術后立即停用；除非是在急救時，否則應避免應用糖蛋白Ⅱb /Ⅲa抑制劑。⑧在需要(廣泛)血運重建的病人，冠狀動脈旁路手術可避免長期的三聯療法，可能是首選；⑨根據出血和動脈粥樣硬化血栓形成的風險，重新啟動并減少NOAC劑量，以達到雙重或三重療法的最短療程；⑩新的血小板抑制劑普拉格雷和替卡格雷尚未與口服抗凝劑(OAC)或NOAC進行評價。需等待進一步聯合這些血小板抑制劑和NOAC數據的發表。

7.2在近期(<1年)ACS病人中新發AF的推薦①在動脈粥樣硬化血栓形成低危或中危病人中(GRACE風險評分<118分)，可考慮在1個月～3個月后應用VKA單藥治療[或置入藥物洗脫支架(DES) 6個月后]，尤其是出血風險升高時(HAS-BLED≥3)；②在動脈粥樣硬化血栓形成高危病人中(GRACE風險評分>118分)，可能需加用抗血小板單藥治療(優選氯吡格雷)，尤其是出血風險尚可接受時(HAS-BLED<3分)；③低CHA2DS2-VASc評分(即≤1分)，但動脈粥樣硬化血栓形成風險高的(即GRACE風險評分>118分)可選擇不聯合抗凝藥的雙聯抗血小板治療； ④如有NOAC應用指征，考慮到達比加群導致心肌梗死風險升高，可優選 FXa抑制劑，但須權衡總體臨床效果； ⑤ 如有達比加群應用指征，小劑量(110 mg，每日2次)可能會是優選，可聯合小劑量阿司匹林或氯吡格雷； ⑥超小劑量利伐沙班(2.5 mg或5 mg，每日2次)結合DAPT尚未在AF病人中接受評估，當前不推薦。

7.3>1年ACS病人中關于新發AF的推薦①由于ACS后單用VKA優于阿司匹林，因此不聯合抗血小板藥物的抗凝治療對多數伴穩定性冠心病的AF病人已足夠； ②由于NOAC的優點超過VKA，而且很可能會被保留在穩定性冠心病合并AF的治療，NOAC很可能是VKA安全和有效的替代品； ③在一般情況下，對于使用哪一種NOAC沒有特別的推薦，雖然達比加群有小幅優勢(但這并不影響整體臨床受益)； ④如選中達比加群，較低劑量(110 mg，每日2次)加低劑量阿司匹林可能是一個明智的選擇(對阿司匹林過敏的情況下可選氯吡格雷)，特別是動脈粥樣硬化血栓形成高危但出血風險低的病人。

8卒中

8.1急性期

8.1.1急性出血性卒中腦出血(ICH)病人中有12%～14%是接受VKA治療者。治療口服抗凝劑所致ICH，指南只限于對VKA的策略，維生素K是一種解毒劑，但其作用太慢不能制止腦出血病灶的擴大。因而有推薦用PCC或新鮮冷凍血漿治療華法林所致ICH。至于有關NOAC的數據尚缺乏，應盡可能迅速糾正凝血狀況。由于沒有針對NOAC的特效解毒劑，首先應停用有關藥物和支持療法。有限的資料關于使用特效促凝劑如PCC和活化Ⅶ因子治療NOAC所致嚴重出血，指南已作討論，其療效和安全性有待進一步評估。

8.1.2急性缺血性卒中根據現行指南重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓的時間窗是卒中發病后4.5 h之內，由于NOAC的血漿半衰期為8 h～17 h，因此無法在NOAC末次用藥48 h內(相當于4個血漿半衰期)進行溶栓治療。如在48 h內曾用過NOAC或凝血試驗不可用或凝血試驗結果有異常，對阻塞血管行機械再通可考慮作為替代性治療方案。

8.2急性期后管理

8.2.1出血性卒中如估計新發顱內出血風險低，而心源性栓塞風險高的，可在顱內出血后10 d～14 d重新應用NOAC。

8.2.2缺血性卒中應視梗死面積決定是否繼續應用NOAC。學者提出1-3-6-12法則，即短暫性腦缺血發作后1 d，小型非致殘性梗死后3 d，中度卒中后6 d，大面積梗死應在2周或3周后重新啟動抗凝治療。

心源性栓塞應盡快啟動NOAC抗凝治療，無需采用LMWH過渡，阿司匹林不可作為替代方案。對不適宜用VKA預防血栓栓塞的AF病人，Xa因子抑制劑阿哌沙班預防卒中的效果優于阿司匹林。

9惡性腫瘤病人

患惡性腫瘤正在接受NOAC治療的穩定的AF病人，如需①接受適度骨髓抑制治療：可繼續應用NOAC。②計劃實施強效骨髓抑制性化療或放療：考慮暫時減小NOAC劑量或停藥，并進行有關檢查如全血細胞計數，肝，腎功能等。③PPI及H2RB：使用無禁忌，所有接受抗凝治療的均應考慮使用。

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(本文編輯郭懷印)

中圖分類號：R541.7R256.2

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．02．036

文章編號：1672-1349(2016)02-0207-04

(收稿日期：2015-09-20)