普侖司特的合成研究

徐海江，丁茂書，李委潞，鄭 旭，白玉爽，謝 博，蘇鴻雁，劉伍山，梅開忠

(天津梅花醫藥有限公司 天津300384)

普侖司特的合成研究

徐海江，丁茂書，李委潞，鄭 旭，白玉爽，謝 博，蘇鴻雁，劉伍山，梅開忠

(天津梅花醫藥有限公司 天津300384)

支氣管哮喘是一種嚴重危害人類健康的常見多發性疾病，具有周期性、長期性、反復性的特點。普侖司特是一種新型的口服支氣管哮喘治療藥物，由小野公司(日本)首先研制成功。對羥基苯甲酸乙酯經偶聯、水解，酰氯化、酰胺化四步反應得到普侖司特，總收率為65.9%,，HPLC 純度為99.0%,。

普侖司特 合成 對羥基苯甲酸乙酯

0 引 言

支氣管哮喘是一種嚴重危害人類健康的常見多發性疾病，具有周期性、長期性、反復性的特點。[1]普侖司特是一種新型的支氣管哮喘口服治療藥物，由小野公司(日本)首先研制成功。1995年，該藥在日本首次上市，商品名為Onon，1996年在美國和歐洲相繼完成了注冊。它與扎魯司特、孟魯司特共同構成了當前最受關注的3個白三烯受體拮抗劑。

經過研究分析普侖司特的合成方法，[2-10]我們確定了普侖司特的合成路線，該路線以對羥基苯甲酸乙酯和4-苯基-1-丁基溴為起始原料，如圖1所示。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑包括：對羥基苯甲酸乙酯(AR，成都化夏化學試劑有限公司)，4-苯基-1-丁基溴(工業級，浙江奧翔藥業有限公司)，8-氨基-4-酮-2-(四氮唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃鹽酸鹽(工業級，上海遐瑞醫藥科技有限公司)，其他試劑均為AR(天津市風船化學試劑科技有限公司)。儀器包括：LC-2030液相色譜儀(日本島津)，inova 500型核磁共振儀(美國Varian公司)。

1.2 實驗操作

1.2.1 對苯丁氧基苯甲酸乙酯的合成

對羥基苯甲酸乙酯(25,g，0.18,mol)溶于DMF (500,mL)中，加入4-苯基-1-丁基溴(48,g，0.23,mol)，加熱至回流反應8,h，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，加水(500,mL)，乙酸乙酯萃取(500,mL×3)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得對苯丁氧基苯甲酸乙酯44,g，收率為98.4%,，HPLC純度為95.0%,。

1.2.2 對苯丁氧基苯甲酸的合成

對苯丁氧基苯甲酸乙酯(20,g，0.70,mmol)溶于乙醇(200,mL)中，加入2,N NaOH(100,mL)，室溫攪拌5,h，TLC顯示反應完全，濃縮掉大部分乙醇，2,NHCl 調pH值至2.0，過濾得白色固體，75,℃鼓風干燥得15,g對苯丁氧基苯甲酸，收率為83.3%,，HPLC純度為98.0%,。

圖1 普侖司特的合成路線Fig.1 Synthetic route of Pranlukast

1.2.3 對苯丁氧基苯甲酰氯的合成

對苯丁氧基苯甲酸(6.9,g，26.8,mmol)溶于二氯甲烷(60,mL)中，加入2滴DMF，滴加二氯亞砜(8,mL)，升溫至40,℃反應，3,h后TLC監測反應完全，濃縮至干棕色油狀物。不純化直接用于一步反應。

1.2.4 普侖司特的合成

在另一三口瓶中加入8-氨基-4-酮-2-(四氮唑-5-基)-4,H-1-苯并吡喃鹽酸鹽(4.8,g，18,mmol)，吡啶(10,g，126,mmol)，滴加上步合成的對苯丁氧基苯甲酰氯溶液(30,mL二氯甲烷)，室溫反應15,h，TLC顯示反應完全，過濾，固體用2,N HCl(200,mL)打漿3,h，過濾，75,℃鼓風干燥得7,g普侖司特，收率為80.4%,，HPLC純度為99.0%,。

1HNMR(500,MHz，DMSO-d6)δ：1.76～1.78(d，4,H)，2.65～2.69(t，2,H)，4.10～4.13(t，2,H)，7.09～7.12(d，2,H)，7.15(s，1,H)，7.18～7.21(d，1,H)，7.23～7.25(d，2,H)，7.28～7.32(t，2,H)，7.55～7.59(t，1,H)，7.90～7.92(t，1,H)，8.02～8.05(d，2,H)，8.26～8.28(d，1,H)，10.4(s，1,H)。

2 結 論

本文通過四步反應合成普侖司特，工藝操作簡單，總收率為65.9%,，HPLC 純度達99.0%,，適合工業化生產。■

［1］ 方友華. 支氣管哮喘的健康教育[J]. 中國現代醫生，2011，40(24)：2489-2490.

［2］ 徐坤. 普侖司特的工藝優化[D]. 杭州：浙江大學，2012.

［3］ 陳瀛. 普侖司特的合成工藝研究[D]. 杭州：浙江大學，2010.

［4］ 張越. 普侖司特的合成路線圖解[J]. 中國醫藥工業雜志，2009，40(2)：152-154.

［5］ 石剛. 抗哮喘藥普侖司特合成工藝研究[D]. 上海：華東理工大學，2011.

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［8］ Gorycki P A，Annan B W. Substituted benzopyrans [P]. WO 9725040.

［9］ Graham J，Neil S. Process for preparing benzppyran compounds [P]. WO 9412492，1994-04-09.

［10］ Lee N K，Lee J Y，Kim J S，et al. Process for preparing substituted benzopyran compounds [P]. WO 2005077942，2005-07-02.

A Study of Pranlukast Synthesis

XU Haijiang，DING Maoshu，LI Weilu，ZHENG Xu，BAI Yushuang，XIE Bo，SU Hongyan，LIU Wushan，MEI Kaizhong
(Tianjin Meihua Pharmaceutical Co.，Ltd.，Tianjin 300384，China)

Featuring periodicity，chronicity and repetition，bronchial asthma is a frequently occurred disease which severely affects human health．Pranlukast is a new oral admission drug for bronchial asthma patients. Developed by ONO company，Pranlukast was synthesized utilizing ethyl 4-hydroxybenzoate as starting material．The synthesis route was consisted of 4-step reactions including coupling，hydrolysis，acylchloriration and amidation．The total yield was 65.9%and HPLC purity was 99.0%,.

Pranlukast；synthesis；ethyl 4-hydroxybenzoate

R974

A

1006-8945(2016)08-0033-02

2016-08-02