骨顯像與腫瘤標志物檢測在89SrCl2治療晚期肺癌骨轉移療效評價中的價值

段　云，趙力威，梅　艷，楊穎卓，楊　雯，劉曉鈴，鄭虹蕾，徐蓉生

四川省腫瘤醫院 核醫學科(成都　610041)

骨顯像與腫瘤標志物檢測在89SrCl2治療晚期肺癌骨轉移療效評價中的價值

段云，趙力威，梅艷，楊穎卓，楊雯，劉曉鈴，鄭虹蕾，徐蓉生△

四川省腫瘤醫院 核醫學科(成都610041)

【摘要】目的探討骨顯像與幾種常用腫瘤標記物檢測在評價89SrCl2治療肺癌晚期骨轉移療效方面的價值。方法 93例肺癌晚期骨轉移患者在89SrCl2治療前、后分別行骨顯像檢查及腫瘤標記物(CYFRA21-1、NSE和CEA)檢測，并進行評價。結果在治療后1 w、2 w、1個月和3個月，患者疼痛評分較治療前明顯下降(P<0.001)；骨顯像示部分患者治療后病灶縮小，甚至消失，有效率為70.97%；治療前、后血清CYFRA21-1、CEA和NSE水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后未出現嚴重毒副反應。結論骨顯像可顯示晚期肺癌骨轉移在89SrCl2治療前、后病灶數目及大小變化；腫瘤標記物(CYFRA21-1、NSE和CEA)檢測對評價89SrCl2治療肺癌晚期骨轉移患者的療效無明顯意義。

【關鍵詞】肺癌；骨轉移；89SrCl2；骨顯像；腫瘤標志物

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤，位居癌癥死亡首位[1]，骨轉移發生率為35%～70%[2-3]，對肺癌晚期骨轉移患者，放、化療以及生物治療是常用的治療手段，可有效延長患者生存期，降低其疼痛程度。腫瘤壓迫神經可出現相應分布區的劇烈放射痛，隨病情發展可轉變為持續痛，活動時加重。骨痛、骨損傷等骨相關事件(skeletal related events，SREs)是肺癌骨轉移常見的并發癥，嚴重影響患者生活質量。單光子發射型計算機斷層掃描儀(SPECT)骨顯像是SREs，特別是腫瘤骨轉移早期診斷的有效工具。血清細胞角蛋白 19 片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)和神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)3種腫瘤標志物對肺癌的療效判斷、病情發展監測和預后判斷的相關性較好，但對肺癌晚期骨轉移患者，其相關報道不多。本研究對93例肺癌晚期骨轉移患者行骨顯像檢查及腫瘤標志物CYFRA21-1、NSE和CEA檢測，評估它們在89SrCl2治療肺癌晚期骨轉移療效評價中的價值?，F報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2010年1月至2015年12月在四川省腫瘤醫院就診的肺癌晚期骨轉移患者93例。納入標準：1)肝、腎功能基本正常；2)預計生存期≥3個月；3)白細胞>3.5×109/L；4)血小板>80×109/L；5)停止放療及化療1個月以上；6)治療前停止使用鈣劑；7)經細胞學或病理學證實。排除標準：有惡病質、嚴重糖尿病、中重度黃疸及肝功能極差患者；綜合評估，預計生存期<3個月。93例患者中男45例， 女48例，年齡28～81歲，平均51.8歲；鱗癌23例、腺癌42例、小細胞肺癌28例。入組患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法

靜脈注射89SrCl2，劑量148 MBq(4 Mci)，由上海原子科興藥業有限公司提供。將藥物抽出后，用生理鹽水清洗藥物安瓿，給患者建立靜脈通道，藥物及藥物清洗液先后經靜脈緩慢推注。注射完畢觀察30 min，患者無明顯不適再交代注意事項，然后讓其離開。對有效患者6個月后可再次治療。

1.3療效評價方法

1.3.1臨床主觀評價標準采用疼痛數字分級法(numeric rating scale,NRS)：用0～10分代表不同程度的疼痛。0：無痛；1～3：輕度疼痛,不會影響睡眠；4～6：中度疼痛，會影響睡眠；7～9：重度疼痛，無法睡眠或痛醒；10：劇痛。

1.3.2客觀療效標準1)骨顯像評價：患者在89SrCl2治療后3～6個月完成骨顯像檢查。顯像儀器為德國SiemensE.CAM型雙探頭SPECT，顯像結果由3名經驗豐富的核醫學醫生共同閱片判定。治療后骨轉移灶的評價標準參考《臨床診療指南核醫學分冊》[4]，具體為：①完全緩解(CR)：骨顯像證實所有轉移灶消失；②部分緩解(PR)：骨顯像顯示轉移病灶數目減少≥25%；③無效(NC)：骨顯像示轉移病灶數目減少<25%或無變化或病灶增多。CR+PR為有效。2)血清腫瘤標志物檢測：肺癌晚期骨轉移患者治療前及治療后3個月采血測定血清腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA和NSE。采用法國CIS公司提供NSE藥盒、科大創新股份有限公司GC-1500放射免疫分析儀及配套試劑測定血清NSE水平；Roche cobase 411全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑測定血清CYFRA21-1和CEA水平。參考值：CYFRA21-1<3.3 ng/mL；CEA<3.4 ng/mL； NSE<16.3 ng/mL。

1.4毒副反應

治療后2 w內觀察有無過敏、皮疹及靜脈炎等不良反應，詢問有無頭暈、脫發、胃腸道癥狀(腹脹、惡心、嘔吐和食欲減退等)，每月檢查肝、腎功能及血常規。

1.5統計學方法

2結果

2.1治療前、后疼痛評分比較

治療前NRS評分為(7.3±2.4)分，治療后1 w為(6.1±1.2)分，2 w為(5.8±1.4)分，1個月為(3.2±1.1)分，3個月為(3.5±1.6)分，治療前的NRS評分與治療后各時間點比較，差異有統計學意義(F=62.808，P<0.001)。

2.2骨顯像評價

CR患者9例(9/93,9.68%)、PR患者57例(57/93,61.29%)、NC患者27例(27/93,29.03%),有效例數(CR+PR)為66例(70.97%)。其中1例完全緩解患者89SrCl2治療后骨顯像檢查示轉移灶放射性逐漸減低，數目逐漸減少，甚至消失(圖1)。

2.3血清腫瘤標志物檢測

CYFRA21-1水平在鱗癌組最高，CEA水平在腺癌組最高，NSE水平在小細胞癌組最高，3組比較，差異均有統計學意義(P<0.001)(表1)。89SrCl2治療前、后血清CYFRA21-1(t=1.233,P=0.221)、CEA(t=0.941,P=0.349)和NSE(t=1.164,P=0.247)水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1　1例完全緩解患者89SrCl2治療前、后骨顯像

2.4毒副反應

所有病例治療后均無惡心、嘔吐、腹瀉或脫發等癥狀出現；肝、腎功能與治療前比較，無明顯變化。68例患者于治療后1個月出現白細胞和血小板一過性減少，2個月時自行恢復正常，12例患者于治療后2個月出現白細胞計數降低現象，對癥處理后恢復正常，未出現嚴重的骨髓抑制。

3討論

學者[5-6]認為,89SrCl2治療肺癌晚期骨轉移機理為89Sr發射純β射線，能量為1.46 MeV，半衰期為50.5 d，其能量絕大部分被組織吸收，89SrCl2濃聚在骨轉移灶組織內，對腫瘤組織進行持續性照射，使腫瘤組織的電離輻射生物效應明顯提高，腫瘤組織DNA雙鏈破壞完全，可最大程度的毀滅性殺傷腫瘤組織。

有關89SrCl2治療腫瘤骨轉移國內、外均有文獻報道[7-8]。本研究93例患者治療前、后疼痛NRS評分比較，差異有統計學意義，隨著89SrCl2治療時間延長，疼痛評分逐步降低，可能與89SrCl2治療后腫瘤增殖受到抑制有關。本研究骨顯像評價有效率為70.97%，與國、內外報道接近[9-10]。全身骨顯像示病灶消失9例，病灶縮小或變淡57例，可能為病灶治療后好轉所致。腫瘤標志物是反映腫瘤存在的化學類物質，能識別腫瘤特異性大分子糖蛋白抗原，它們或不存在于正常成人組織而僅見于胚胎組織，或在腫瘤組織中的含量大大超過在正常組織的含量，其存在或量變可提示腫瘤的性質，了解腫瘤的組織發生、細胞分化和細胞功能，以幫助腫瘤的診斷、分類、預后判斷及指導治療。NSE可作為檢測小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)首選標志物， 而CYFRA21-1在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)檢測中優于NSE,CEA在肺腺癌檢測中優于CYFRA21-1[11-12]，本研究治療前、后腫瘤標志物(CYFRA21-1、CEA和NSE)檢測，差異無統計學意義(P>0.05)，與國外報道一致[13]，這可能與患者已是腫瘤晚期，89SrCl2對骨轉移病灶腫瘤細胞只能殺傷或抑制而不能完全殺死有關，具體機制尚有待進一步研究。

因89Sr發射純β射線，副作用小，在治療中患者未出現過敏、頭暈、惡心等不良反應，部分患者出現白細胞和血小板一過性減少，可自行恢復正常，未出現嚴重的骨髓抑制。

綜上所述，89SrCl2治療肺癌晚期骨轉移止痛效果好，毒副作用輕，對于提高患者生活質量，減輕骨痛等癥狀或縮小病灶有重要臨床意義。骨顯像是評價89SrCl2治療肺癌晚期骨轉移療效是否有效的手段之一，而腫瘤標記物(CYFRA21-1、NSE和CEA)對評價89SrCl2治療肺癌晚期骨轉移患者的療效無明顯意義。

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The Value of Bone Imaging and Detection of Tumor Markers in the Therapeutic Efficacy Evaluation of89SrCl2on Bone Metastases with Advanced Lung Cancer

DuanYun,ZhaoLiwei,MeiYan,YangYingzhuo,YangWen,LiuXiaoling,ZhengHonglei,XuRongsheng△.

DepartmentofNuclearMedicine,SichuanCancerHospital,Chengdu610041,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the value of bone imaging and detection of the common tumor markers including CYFRA21-1, NSE and CEA in the therapeutic efficacy evaluation of89SrCl2 on the bone metastases with advanced lung cancer. MethodsThe bone imaging and detected tumor markers including CYFRA21-1, NSE and CEA were evaluated after 93 cases of bone metastases with advanced lung cancer were treated with89SrCl2. Results There were significant differences in the pain score and the remission pain rate during the first week, the second week, the first month and the third month respectively (P<0.001). The bone imaging showed that some patients′ tumor reduced and even disappeared, and the efficiency rate was 70.97%. There were no significant differences in the tumor markers including CYFRA21-1, NSE and CEA between before and after the treatment and no serious adverse effects after the treatment. ConclusionThe bone imaging can show the nidus changes in numbers and sizes before and after the bone metastases with advanced lung cancer are treated with89SrCl2 on and the tumor markers including CYFRA21-1, NSE and CEA have no significance in evaluating the therapeutic efficacy of89SrCl2 on bone metastases with advanced lung cancer.

【Key words】Lung cancer; Bone metastasis;89SrCl2; Bone imaging; Tumor markers

通信作者：△徐蓉生，E-mail：18908178890@163.com

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.013

【中圖分類號】R734.2

【文獻標志碼】A

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160418.1126.014.html

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