新型天然活性物質(zhì)羥基酪醇的研究進(jìn)展

張燕琴，曹　健

蘭州軍區(qū)西安藥材供應(yīng)站(西安　710043)

新型天然活性物質(zhì)羥基酪醇的研究進(jìn)展

張燕琴，曹健

蘭州軍區(qū)西安藥材供應(yīng)站(西安710043)

【關(guān)鍵詞】羥基酪醇；橄欖油；生物活性

流行病學(xué)研究顯示，與其他西方國(guó)家人群相比，地中海地區(qū)人群的心血管疾病和腫瘤的發(fā)病率及死亡率較低，地中海地區(qū)膳食結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是低心血管疾病發(fā)生率的主要原因。地中海飲食的特點(diǎn)是攝入高膳食纖維，包括豐富的水果、豆類(lèi)和蔬菜，以及以橄欖油作為主要的食用油。橄欖油主要來(lái)源于地中海沿岸廣泛種植的油橄欖。我國(guó)的油橄欖種植基地主要分布在甘肅隴南、四川廣元等與地中海沿岸油橄欖生產(chǎn)國(guó)緯度接近地區(qū)。

目前研究認(rèn)為，橄欖油中的不飽和脂肪酸和抗氧化成分可能具有較好的生物學(xué)活性，其中羥基酪醇是橄欖油中最主要的抗氧化成分之一，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。本文擬從羥基酪醇的來(lái)源、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、組織分布、生物學(xué)活性和機(jī)制等方面綜述羥基酪醇的研究進(jìn)展。

圖1羥基酪醇化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1羥基酪醇的來(lái)源及理化性質(zhì)

羥基酪醇是橄欖苦苷水解產(chǎn)物，主要存在于油橄欖(OleaeuropaeaL.)初榨橄欖油中。Owen等[1]的測(cè)定結(jié)果顯示，羥基酪醇是初榨橄欖油中的微量成分之一，含量約為14.4 g/kg，隨橄欖果成熟度、榨油工藝的不同而改變。研究[2]表明，在油橄欖的果實(shí)、葉子及橄欖油提取廢液中也含有羥基酪醇，橄欖油榨取的廢液中羥基酪醇含量約為1.122 5 g/L， 油橄欖葉片中羥基酪醇含量約為0.058%～0.768%，其均是提取羥基酪醇較廉價(jià)的原料。

羥基酪醇是一種酚類(lèi)化合物，其化學(xué)名稱(chēng)為3，4-二羥基苯乙醇，分子式為C8H10O3，相對(duì)分子量為154.16，脂溶性與水溶性均較好，易溶于水和二甲亞砜，在水中的溶解度可達(dá)到5 g/100 mL，在280 nm處有最大吸收值。羥基酪醇以酚羥基作為氫供體，可將單線態(tài)氧還原成活性較低的三線態(tài)氧，減少氧自由基產(chǎn)生；羥基酪醇可與活性較高的自由基反應(yīng)生成活性較低的多酚自由基，打斷自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)；此外，羥基酪醇的鄰位酚羥基可以與金屬離子鰲合，減少金屬離子對(duì)氧化反應(yīng)的催化。

2羥基酪醇在動(dòng)物體內(nèi)的代謝及毒性研究

2.1吸收代謝和組織分布

疏水性的酚類(lèi)化合物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的吸收呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性。大鼠口服羥基酪醇后，通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞[3]，5～10 min即達(dá)到最高血漿濃度，之后又很快下降。靜脈注射羥基酪醇后5 min，其主要集中在腎臟，濃度比在肝、骨骼肌和肺等部位高10倍左右，排泄方式主要經(jīng)腎臟由尿液排出[4]。不同動(dòng)物羥基酪醇吸收速率不同，如羥基酪醇在人體內(nèi)的吸收呈線性，攝入后32 min達(dá)到最高濃度，清除半衰期為2.43 h。羥基酪醇可以通過(guò)血腦屏障，理論上推測(cè)其在腦組織中也有一定分布。由于機(jī)體自身可以多巴胺為前體合成微量羥基酪醇，所以在檢測(cè)腦組織中的羥基酪醇濃度時(shí)需要考慮內(nèi)源性羥基酪醇的影響。在體內(nèi)循環(huán)中，羥基酪醇的游離單體形式含量較低，而主要以葡萄糖醛酸結(jié)合形式存在[5]。雖然羥基酪醇在體內(nèi)的吸收較好，但有明顯的首過(guò)效應(yīng)[6]。

2.2毒性研究

給大鼠以2 g/kg的劑量一次性注射羥基酪醇，大鼠未出現(xiàn)明顯中毒及臟器病理變化，僅觀察到其有體表豎毛現(xiàn)象[4]。在用橄欖果肉提取物所做的毒性試驗(yàn)[7]中發(fā)現(xiàn)：羥基酪醇劑量達(dá)到2.5 ～3.5 g/kg，連續(xù)喂食小鼠90 d后，沒(méi)有觀察到其有明顯中毒現(xiàn)象，推測(cè)羥基酪醇的半數(shù)致死劑量可能大于3.5 g/kg。 以上證據(jù)表明，羥基酪醇是無(wú)毒或低毒的化合物。

3羥基酪醇的生物學(xué)活性及其作用機(jī)制

3.1清除自由基和抗氧化功能

大量研究證實(shí)，過(guò)量自由基所致的氧化應(yīng)激是衰老和多種疾病的病理特征。已有研究證據(jù)[8]表明，羥基酪醇是一種有效的抗氧化劑，具有自由基清除活性，可以改善細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激損傷。例如，羥基酪醇可以保護(hù)人血紅細(xì)胞中過(guò)氧化氫造成的DNA 損傷和細(xì)胞膜損傷；也可以清除黑色素瘤細(xì)胞M14在紫外線照射條件下產(chǎn)生的自由基[9]；羥基酪醇還可以減輕亞鐵離子和NO引起的小鼠神經(jīng)細(xì)胞損傷，降低線粒體膜脂質(zhì)氧化水平，保護(hù)線粒體膜[10]。

此外，羥基酪醇還可通過(guò)激活二相解毒酶系統(tǒng)間接保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。二相酶系統(tǒng)是機(jī)體抵御外來(lái)物而激活的一組酶，包括谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、γ谷氨酸半胱氨酸連接酶和血紅素加氧酶等。目前研究認(rèn)為，二相酶和谷胱甘肽協(xié)同作用可有效抵御氧化劑和親電子劑對(duì)細(xì)胞的毒性和致癌作用。

二相酶的表達(dá)受到轉(zhuǎn)錄因子Nrf 2(NF-E2-related factor 2)及其阻遏蛋白Keap1 (kelch-like ECH-associated protein-1)共同調(diào)節(jié)。研究[11]發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇除能直接抗氧化活性外，還可通過(guò)激活二相酶系統(tǒng)增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力。在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中，羥基酪醇可以誘導(dǎo)Nrf 2上升，不同程度地對(duì)抗丙烯醛引起的血紅素加氧酶、谷胱甘肽還原酶、過(guò)氧化氫酶和NAD(P)H:醌還原酶等的表達(dá)降低。羥基酪醇還能夠提高正常的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞抗氧化酶的活性。

人體試驗(yàn)結(jié)果[12]也證實(shí)，羥基酪醇等多酚類(lèi)成分不僅可以改善機(jī)體的脂代謝，同時(shí)對(duì)于氧化應(yīng)激有很好的平衡作用。志愿人群服用橄欖葉提取的多酚類(lèi)成分，其胰島素敏感性顯著提升，提示羥基酪醇等多酚類(lèi)成分可能成為胰島素抵抗及糖尿病的重要防治藥物[13]。

3.2促進(jìn)線粒體的生物合成

朱路等[11]發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇可以有效促進(jìn)細(xì)胞中線粒體的生物合成。羥基酪醇能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞中線粒體數(shù)量增加，改善視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的功能減退。在小鼠運(yùn)動(dòng)損傷模型中，羥基酪醇可以恢復(fù)線粒體內(nèi)膜上的復(fù)合體酶活性[14]。

此外，羥基酪醇還能促進(jìn)脂肪酸氧化相關(guān)基因表達(dá)，提高脂肪細(xì)胞的脂肪酸代謝水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]也表明，初榨橄欖油(其中包含羥基酪醇)可以提高線粒體內(nèi)輔酶Q的水平，降低線粒體過(guò)氧化氫水平。

3.3抑制炎癥

慢性炎癥是心衰、AD、代謝性疾病等多種疾病的病理特征，研究[16]發(fā)現(xiàn)，羥基酪醇能夠有效抑制NF-κβ活性，從而對(duì)多種炎癥相關(guān)疾病具有良好的防治效應(yīng)。羥基酪醇對(duì)急性炎癥也具有顯著抑制效應(yīng)[17]。

3.4抗腫瘤活性

新近報(bào)道[18-20]表明，羥基酪醇可以抑制多種腫瘤增殖，包括結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌等，其作用機(jī)制可能與內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制，促進(jìn)凋亡以及生成過(guò)量ROS或羥基酪醇的自氧化有關(guān)。但目前研究多局限于體外細(xì)胞水平，進(jìn)一步從動(dòng)物和臨床研究確認(rèn)羥基酪醇的抗腫瘤活性將具有非常重要的意義。

4小結(jié)與展望

羥基酪醇作為一種從橄欖油中提取出的生物活性物質(zhì)，安全性高且具有較強(qiáng)的抗氧化活性和促進(jìn)線粒體生成的生物學(xué)活性，在多種疾病防治中可能具有良好的應(yīng)用前景，值得對(duì)其生物學(xué)效應(yīng)及相關(guān)機(jī)制作進(jìn)一步深入研究。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.02.033

【中圖分類(lèi)號(hào)】R96

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160406.1553.022.html

·綜述·