熔融法制備非諾貝特緩釋膠囊的處方工藝研究

傅行弟

(安徽先求藥業有限公司，安徽 郎溪　242131)

熔融法制備非諾貝特緩釋膠囊的處方工藝研究

傅行弟

(安徽先求藥業有限公司，安徽 郎溪242131)

摘要：目的采用熔融法固體分散體技術代替微丸技術制備非諾貝特緩釋膠囊。方法將主藥與輔料熔融制備緩釋顆粒，裝入膠囊，以進口品為對照，按國家頒布的質量標準中釋放度檢查條件考查其釋放。結果兩者體外釋放基本一致。結論熔融法固體分散體技術制備非諾貝特緩釋膠囊較微丸技術簡單方便，適合工業生產。

關鍵詞：非諾貝特；遲效制劑；工藝學,制藥；固體分散體技術

非諾貝特(fenofibrate,FB)為氯貝丁酯類血脂調節劑，能抑制膽固醇和甘油三酯的合成，增加固醇類的排泄。此外，尚能降低血漿纖維蛋白原含量和血小板的黏性，減少血栓的形成。目前國內已上市的非諾貝特緩釋膠囊(利必非?)為上海愛的發制藥有限公司生產(進口分裝)，規格為0.25 g，其內容物為緩釋小丸，是在其速釋小丸的基礎上包緩釋衣層制得，原、輔料主要選用微粉化的非諾貝特、中性蔗糖丸芯、羥丙甲纖維素、表面活性劑十二烷基硫酸鈉及成丸與包衣材料，工藝采用微丸制備技術。由于該處方及生產工藝較復雜耗時，考慮到非諾貝特系難溶性藥物和緩釋制劑的技術要求，借鑒國外提高非諾貝特生物利用度的組方和工藝[1-3]，結合非諾貝特熔點相對較低的特點，我們采用熔融法制備固體分散體技術制備了非諾貝特緩釋膠囊[4-6]，并與進口品進行了釋放度和其他主要質量指標的對比研究。

1儀器與試藥

1.1儀器恒溫油浴鍋(HH-S,金壇順華)、搖擺制粒機(YK-160，鷺燕機械)、膠囊自動灌裝機(NJP-200C，天宏機械)、 電子天平(AG285型，梅特勒)、智能溶出儀(ZRS-8G，天津天發)、紫外分光光度計(UV-1102，上海天美)。

1.2試藥非諾貝特原料(耐司康藥業，08-06-FP0226)、非諾貝特對照品(中國藥品生物制品檢定所，100733-200401)、市售非諾貝特緩釋膠囊(上海愛的發制藥有限公司，080204)，自制非諾貝特緩釋膠囊(先求藥業，081201、081202、081203)、聚乙二醇(PEG6000，威爾化工)、泊洛沙姆(F-68，威爾化工)、硬脂酸(AS，湖州展望)、乙基纖維素(EC,泰安瑞泰)和十二烷基硫酸鈉(SDS，仁馳化工)。

2方法與結果

2.1處方篩選非諾貝特在氯仿中極易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶，熔點相對較低(78～82 ℃)，適合熔融法制備分散體型緩釋顆粒。為優選最佳處方組成，設計了以下處方進行試制。

制備方法：按照表1的處方組成，分別稱取FB、PEG6000、F-68和A.S，混合后置加熱釜中(95±5)℃的油浴加熱至完全熔化，加入EC攪拌至完全溶解，保溫5 min，放出置樣品盤中，冷卻固化20 min后，置搖擺制粒機中，不銹鋼網24目制粒，分盤冷風冷卻1 h，整粒，取60～20目顆粒，加入適量的SDS，混勻，灌入1號膠囊，依法進行釋放度測定，結果見表2。

表1　熔融法各處方組成

表2　熔融法各處方的釋放度測定(n=6)

結果：依據實驗數據得出處方中輔料PEG6000和F-68為稀釋助熔調節劑，SDS為助溶劑和潤滑劑，三者均對釋放速度起促進釋放作用；而EC和A.S為阻制劑，對釋放速度起抑制作用；在處方中適量使用PEG6000、F-68和AS使分散體的黏稠度越小，易冷卻固化，最終優選以F-68和SDS為釋放促進劑，EC和A.S為釋放抑制劑的處方R5為本品最佳處方組成。

2.2制備工藝研究結合熔融法工藝特性及制備過程中各參數變化情況，擬定進行研究如下。

2.2.1顆粒粒徑大小分布測定按上述表1中R5處方組成，采用熔融法，用不銹鋼網20目制粒，結果所得顆粒大小分布見表3。

表3　顆粒粒徑大小分布

結果：上述工藝制備的顆粒大小主要分布在16～60目，其中20～40目所占比例較多，依據顆粒的釋放度大小及膠囊裝量的均勻性進行內容物中顆粒粒徑篩選。

2.2.2顆粒粒徑大小對釋放度影響見表4。

表4　不同粒徑的顆粒對釋放度影響(n=6)

結果：釋放度隨著顆粒的粒徑減小其釋放度明顯加快，依據上市藥品非諾貝特緩釋膠囊(利必非?)的釋放度限度控制為：1 h：10%～30%；4 h：50%～75%；7 h>75%[7]，如本品顆粒粒徑單純控制在20目以上或40目以下時其釋放度就會偏慢或偏快，顆粒粒徑在20～40目范圍內較為合適，但其成品率相對較低，結合上述工藝制備的顆粒粒經大小主要(約90%)分布在16～60目之間，可將顆粒的粒經控制在其區間進行混合后篩取不同大小進行釋放度試驗，結果見表5。

表5　不同粒徑的顆粒對釋放度影響(n=6)

結果：在粒經大小分布在16～60目之間的顆粒，其不同粒徑段間的釋放度均符合上市藥品非諾貝特緩釋膠囊的釋放度限度控制標準。

2.2.3熔化次數對釋放度影響工藝生產不僅要考慮顆粒大小均一性，同時還要考慮到顆粒成品率問題，結合與上市品的釋放曲線接近程度，我們初步選定顆粒粒徑大小為16～60目之間。同時在工業生產中可將粗顆粒、細粉和尾料進行重新熔化制粒，這種反復熔化是否會影響顆粒釋放度，經反復多次熔化制備相同粒徑(16～60目)大小的顆粒進行釋放度比較，結果見表6。

表6　熔化次數對釋放度影響(n=6)

結果：不同熔化次數制得顆粒對釋放度有一定影響，但影響不明顯。在本品生產工藝中其細粉和尾料熔化次數控制在1～2次，由于其在整個顆粒組分中所占比例不大(約10%)，因此其重復熔化后制得的顆粒與整個顆粒混合后對本品釋放度基本無影響。

2.2.4熔化溫度及保溫時間對釋放度影響工業生產設備溫度變化較實驗室儀器波動大，因此適當放大溫度區間及操作時間進行參數研究，為后期工業大生產工藝操作制定提供參考依據，內容見表7。

結果：從不同熔化溫度及保溫時間對釋放度的影響測定數據看，溫度越高及保溫時間越長所制得的顆粒其釋放度相對越快，但對釋放度影響程度不明顯，為控制各批次中各顆粒釋放度的穩定性以及藥物穩定性，工業大生產時其熔化溫度應控制在90～110℃之間，保溫時間控制在20 min以內為宜。

3自制品與進口分裝的非諾貝特緩釋膠囊釋放曲線比較

3.1釋放度測定方法采用溶出度測定法第二法的裝置，以0.1 mol·L-1十二烷基硫酸鈉溶液1 000 mL為溶劑，轉速為120 r·min-1，依法操作，在規定時間點分別取溶液10 mL濾過，并即時在操作容器中補充上述溶劑10 mL；分別精密量取續濾液2 mL置50 mL量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外—可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄 IV A)，在288 nm的波長處分別測定吸光度。另精密稱取非諾貝特對照品25 mg，置100 mL量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2 mL，置50 mL量瓶中，加0.1 mol·L-1十二烷基硫酸鈉溶液2 mL，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，同法測定吸光度，分別計算出每粒在不同時間的釋放量。

3.2釋放曲線取本品，按照釋放度規定方法操作，則分別在規定時間點取樣測定其累積釋放量，并與上市緩釋膠囊體外釋放相比較，結果見表8，圖1。

從上述圖表可以看見，自制品在體外前4 h較上市品偏快，而后相近，兩者在10 h后基本全部釋放出來，總體釋放曲線較接近。

表7　熔化溫度及保溫時間對釋放度影響(n=3)

表8　上市品和自制品體外釋放的比較(n=6)

表9　釋放曲線擬合(n=6)

圖1　釋放曲線

3.3釋放曲線擬合見表9。從表9中看出：兩者緩釋制劑擬合曲線：均較近似一級方程和Higuchi方程，最適合用Higuchi方程擬合該品體外溶出動力學曲線。

4討論

熔融法制備非諾貝特緩釋膠囊，對膠囊內容物顆粒大小要求較嚴格，物料的熔化溫度及固化時間對釋放度均有一定影響，制粒時不銹鋼篩網較尼龍篩網制得顆粒更均勻，20～60目外的顆粒可采用二次熔融法整粒，便于提高有效顆粒收率。

釋放度方法選擇：由于非諾貝特在水中幾乎不溶，而在有機溶劑三氯甲烷中極易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在乙醇中略溶，在強酸或強堿溶液中不穩定，文獻報道溶出介質如選用0.1 mol·L-1鹽酸、pH8磷酸鹽和15%的乙醇對非諾貝特分散體制備的咀嚼片(規格:100 mg)45 min溶出量不足1%，表明非諾貝特在其條件下不溶；選用不同濃度的表面活性劑十二烷基硫酸鈉(0.25%、0.5%、1%、0.1 mol·L-1)時，其溶出量隨濃度增大而增加(17.4%、56.6%、88.6%和91.6 %)[8]。因此通常的水、酸、堿和低濃度的十二烷基硫酸鈉溶液作溶出介質不能滿足本品(規格:250 mg)釋放漏槽條件。另有文獻報道非諾貝特緩釋包衣微丸在4種不同pH值(配制十二烷基硫酸鈉溶液,用鹽酸將其pH 分別調為1.2,5.0,6.8,7.4的溶液作為釋放介質)的緩沖液中的釋放速度基本相同,藥物的釋放不受pH 值影響，表明非諾貝特溶解度和溶出速度受十二烷基硫酸鈉溶液濃度影響較大[9]。故本品在參考相關文獻基礎上，以上市制劑的部版標準[WS1-(X-223)-2003Z]中高濃度的表面活性劑十二烷基硫酸鈉的相應溶液作溶出介質進行相關研究。

參考文獻

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[3]特瓦制藥工業有限公司.含有非諾貝特和表面活性劑混合物的制劑：中國,101217951A[P].2006-01-12.

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Formulation and preparation process investigation on fenofibrate sustain-released capsule prepared by melting method

FU Xing-di

(AnhuiXianqiuPharmaceuticalCo.Ltd,Langxi,Anhui242131,China)

Abstract:ObjectiveAdopt solid dispersion technique with melting method to replace micropellets-capsule method in preparation of fenofibrate sustain-released capsule.MethodsPrepare sustain-released granules with active pharmaceutical ingredient(API) and excipients by melting method,and seal above granules in capsules.Using imported drugs as reference,conduct study vitro-release of self-made sustain-released capsule under the drug-release test conditions in quality standards enacted by SFDA.ResultsThe dissolution rate of self-made fenofibrate sustain-released capsule is basically the same as that of imported one.ConclusionThe preparation of fenofibrate sustain-released capsule by solid dispersion techniques with melting method is technologically accessible,and could be widely adopted in industrial manufacture.

Key words:Fenofibrate；Delayed-Action Preparations；Technology,Pharmaceutical；Solid dispersion technique

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.010

(收稿日期：2016-02-12，修回日期：2016-04-05)