Ki-67在乳腺癌病灶中的表達及其與18F-FDG PET-CT標準化攝取值和腫瘤本底比值的相關性分析

王小明，張喜平

(內蒙古醫科大學附屬醫院普外科，內蒙古 呼和浩特　010050)

Ki-67在乳腺癌病灶中的表達及其與18F-FDG PET-CT標準化攝取值和腫瘤本底比值的相關性分析

王小明，張喜平

(內蒙古醫科大學附屬醫院普外科，內蒙古 呼和浩特010050)

摘要：目的分析Ki-67在乳腺癌病灶中的表達及其與18F-FDG PET-CT標準化攝取值和腫瘤本底比值的相關性。方法 選取乳腺浸潤性導管癌患者50例，檢測Ki-67在乳腺癌病灶中的表達及行PET-CT檢查并計算乳腺癌病灶最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值。結果50例患者中，36例(72%)Ki-67高表達，14例(28%)Ki-67低表達。與低表達組相比，高表達組患者最大標準化攝取值、最大腫瘤本底比值較高(P<0.001)。Pearson相關分析顯示，Ki-67表達與18F-FDG PET-CT乳腺癌病灶最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值呈正相關(r=0.425，0.546；P=0.003，0.000)。最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值診斷Ki-67高表達的ROC曲線下面積分別為0.853、0.904。最大標準化攝取值最佳診斷界值為9.1，此時敏感性為62.3%，特異性為100%；最大腫瘤本底比值最佳診斷界值為13.5，此時敏感性為70.1%，特異性為100%。結論最大腫瘤本底比值診斷乳腺癌病灶Ki-67高表達的價值比最大標準化攝取值高，能更好地反映治療效果和判定預后。

關鍵詞：乳腺腫瘤;Ki-67抗原;氟脫氧葡萄糖F18;正電子發射斷層顯像術

作為臨床上女性常見的惡性腫瘤之一，乳腺癌的發生、進展及預后與腫瘤細胞惡性增殖有一定的關系[1]。Ki-67抗原屬于與細胞周期有關的一種蛋白質，常用于評價惡性腫瘤的增值率。Min等[2]研究表明，Ki-67在乳腺癌病灶中的表達水平與乳腺癌患者的增殖分化、局部浸潤、遠處轉移及生存期密切相關。目前在乳腺癌診療中應用較成熟的影像學檢查是18F-FDG PET-CT，其中標準化攝取值常用來評價乳腺癌患者的治療效果及預后[3]。本研究分析Ki-67在乳腺癌病灶中的表達及其與18F-FDG PET-CT標準化攝取值和腫瘤本底比值的相關性。

1資料與方法

1.1一般資料選取2011年12月至2015年12月于內蒙古醫科大學附屬醫院普外科診治的乳腺浸潤性導管癌患者50例，均經病理學檢查確診。患者均為女性，年齡33～74歲，平均年齡(56.6±11.1)歲，均為單側病灶。21例患者直徑行乳腺癌改良根治術，其余29例患者根據乳腺超聲引導下穿刺活檢決定手術方式。所有患者在治療前均行18F-FDG PET-CT檢查，其中34例患者PET-CT檢查發現腋窩淋巴結轉移，余16例未發生淋巴結轉移；8例患者發生遠處轉移。乳腺癌分期參考《AJCC癌癥分期手冊》(2010年版)[4]，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別有4例、13例、23例、10例。

1.2檢測乳腺癌病灶中Ki-67所有乳腺癌病灶切除后均檢測Ki-67，步驟包括10%甲醛固定、無水乙醇脫水、用石蠟包埋標本及連續切3 μm厚度切片及行免疫組化染色(Elivison二步法)。乳腺癌病灶Ki-67檢測前還需要使用pH為6的檸檬酸進行高溫高壓修復。由福建邁新公司生產提供Olympus Dp70圖像采集分析儀、檢測系統、一抗、DAB。采用分析儀對顯微鏡下圖片進行采集和分析。隨機選擇10個高倍鏡視野，將每個高倍鏡視野內的陽性細胞數量記錄下來，求得平均每個視野的陽性細胞數。細胞核內顯示棕黃色顆粒判斷為陽性細胞，說明Ki-67蛋白的陽性表達。Ki-67抗原高表達是指陽性細胞超過14%，低表達是指陽性細胞小于14%。

1.318F-FDG PET-CT檢查方法我院PCT-CT型號為美國GE公司生產的Discovery LS型，回旋加速器系統為Minitrace型。由我院PCT-CT檢查中心制作18F-FDG追蹤劑，保證放射純度超過95%。所有行PET-CT檢查的乳腺癌患者均禁食4 h以上，檢查前監測指尖血糖，保證空腹血糖波動在正常范圍內。每位患者體內注入3～4.5 MBq·kg-1示蹤劑，床上平躺1 h后開始檢測。調整PET-CT檢查參數：120 kV、120 mAs、5 mm層厚及4.25 mm無間隔重建。從顱骨頂部一直掃描至雙側股骨上段。進行相同掃描范圍的PET檢查，以4 min/床位，6個床位進行，選擇采集模式為2D。采用CT進行重建圖像，經非均勻投射衰減校正后，再經有序子集迭代法將衰減校正后的圖像進行重建。

1.4分析PEC-CT圖像由2名具有豐富核醫學知識經驗的主任醫師對PET和PET-CT圖像進行認真閱讀分析。PET-CT顯示的乳腺癌病灶異常濃聚區域和氣管分叉橫斷面水平的背闊肌的最大標準化攝取值選擇感興趣工具(ROI)進行測定。將最大腫瘤本底比值定義為乳腺癌病灶異常濃聚區域和氣管分叉橫斷面水平的背闊肌的最大標準化攝取值比值。

2結果

2.1兩組患者年齡、最大標準化攝取值與最大腫瘤本底比值比較50例乳腺浸潤性導管癌患者中，36例(72%)患者Ki-67高表達，納入高表達組，14例(28%)患者Ki-67低表達，納入低表達組。與低表達組相比，高表達組患者最大標準化攝取值、最大腫瘤本底比值較高，差異有統計學意義(P<0.001)。年齡在兩組患者間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。典型病例見圖1。

表1　兩組患者年齡、最大標準化攝取值與最大腫瘤本底比值比較±s

2.2Ki-67表達與最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值的相關性分析Pearson相關分析顯示，Ki-67表達與18F-FDG PET-CT乳腺癌病灶最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值呈正相關(r=0.425，0.546；P=0.003，0.000)。見表2。

表2　Ki-67表達與最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值的相關性分析

圖148歲女性18F-FDG PET-CT圖像

圖2　兩種指標診斷Ki-67高表達的ROC曲線分析

2.3兩種指標診斷Ki-67高表達的ROC曲線分析以敏感度為縱坐標，1-特異性為橫坐標繪制ROC的曲線如圖2所示，乳腺癌病灶最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值診斷Ki-67高表達的最佳診斷界值為9.1、13.5，最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值診斷Ki-67高表達的ROC曲線下面積分別為0.853、0.904。

2.4兩種指標診斷Ki-67高表達的診斷價值分析乳腺癌病灶最大標準化攝取值最佳診斷界值為9.1，此時敏感性為62.3%，特異性為100%；最大腫瘤本底比值最佳診斷界值為13.5，此時敏感性為70.1%，特異性為100%。

3討論

Ki-67抗原是一種與細胞增殖密切相關的非組蛋白核抗原，其半衰期較短，除了不在細胞周期G0期表達外，細胞周期其他時期如G1、S、G2、M期都有Ki-67抗原表達，因此目前臨床上常用其反映惡性腫瘤的增殖速率[5]，特別是在乳腺癌研究中。Angeline等[6]研究發現，Ki-67抗原還可作為靶點進行腫瘤的分子靶向治療。本研究結果顯示，36例(72%)患者Ki-67高表達，14例(28%)患者Ki-67低表達，與張偉光等[7]報道的Ki-67高表達率約67%～79%相符。

Ki-67抗原高表達與乳腺癌病理類型、臨床分期、雌孕激素受體是否陽性、淋巴結轉移和遠處轉移、預后有一定的相關性[8]，除乳腺癌外，Ki-67還與其他惡性腫瘤的增殖、預后有關[9]。本研究通過計算乳腺癌患者行PET-CT檢查時的病灶最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值，分析二者與乳腺癌病灶Ki-67表達的相關性，結果顯示，與低表達組相比，高表達組患者最大標準化攝取值、最大腫瘤本底比值較高(P<0.001)。Pearson相關分析顯示，Ki-67表達與18F-FDG PET-CT乳腺癌病灶最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值呈正相關(r=0.425，0.546；P=0.003，0.000)。說明乳腺癌病灶最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值越高，Ki-67表達也相應升高，與Mkaouar等[10]研究結果一致。通過對乳腺癌患者行18F-FDG PET-CT檢查，測定和計算最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值來間接反映Ki-67的表達情況，從而初步判定患者的治療效果、復發概率及預后情況，對指導乳腺癌的治療有一定的幫助，特別對已經發生轉移和復發及不容易取得病理活檢的乳腺癌患者[11]。

本研究結果顯示，最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值診斷Ki-67高表達的ROC曲線下面積分別為0.853、0.904。最大標準化攝取值最佳診斷界值為9.1，此時敏感性為62.3%，特異性為100%；最大腫瘤本底比值最佳診斷界值為13.5，此時敏感性為70.1%，特異性為100%。說明以9.1、13.5分別作為最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值的最佳診斷界值去預測乳腺癌Ki-67高表達的價值較高，特別是最大腫瘤本底比值價值更高，但最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值的比較差異無統計學意義(P>0.05)。其可能原因為本研究例數較少，若需進一步明確Ki-67表達與18F-FDG PET-CT乳腺癌病灶最大標準化攝取值和最大腫瘤本底比值的相關性，需增加研究樣本量，以確保在其他條件不能可靠評價患者是否存在Ki-67高表達時可選擇最大腫瘤本底比值來替代[12-13]。最大腫瘤本底比值的診斷價值優于最大標準化攝取值原因可能為前者消除了本底混雜因素的干擾[14]。

本研究結果顯示，年齡在Ki-67高表達組和低表達組患者間比較差異無統計學意義(P>0.05)，年齡與Ki-67表達沒有相關性，與朱麗萍等[15]研究結果相符。其可能原因為乳腺癌病灶的增殖分化與患者的年齡是兩個不同和關系不大的系統，Ki-67反映的是乳腺癌的自身的增殖能力[16]。

綜上所述，最大腫瘤本底比值診斷乳腺癌病灶Ki-67高表達的價值比最大標準化攝取值高，能更好地反映乳腺癌的治療效果和判定預后。

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Expression of Ki-67 in mammary cancer and its correlation with standardized uptake value and tumor to background ratio of18F-FDG PET-CT

WANG Xiao-ming，ZHANG Xi-ping

(DepartmentofGeneralSurgery,TheAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot,InnerMongolia010050，China)

Abstract:ObjectiveTo analyze the expression of Ki-67 in mammary cancer and its correlation with standardized uptake value and tumor to background ratio of18F-FDG PET-CT.Methods Fifty patients with invasive breast ductal carcinoma were selected for the detection of expression of Ki-67 and underwent PET-CT and maximum standardized uptake value and maximum tumor-to-background ratio were calculated.Results Among the 50 patients,Ki-67 was highly expressed in 36 (72.0%) and lowly expressed in 14 (28.0%).Compared with low expression group,patients in high expression group had higher maximum standardized uptake value and maximum tumor-to-background ratio (P<0.001).Pearson correlation analysis showed that Ki-67 expression was positively correlated with the maximum standardized uptake value and the maximum tumor-to-background ratio of breast cancer lesions (r=0.425,0.546;P=0.003,0.000).The area under ROC curve of maximum standardized uptake value and the maximum tumor-to-background ratio in diagnosis of high expression of Ki-67 were 0.853,0.904.The best diagnostic value of maximum standardized uptake value was 9.1;the sensitivity,specificity were 62.3%,100%;the best diagnostic value of maximum tumor-to-background ratio was 13.5;the sensitivity,specificity were 70.1%,100%.ConclusionsThe value of the maximum ratio of tumor-to-background ratio in the diagnosis of breast cancer with high expression of Ki-67 was higher than that of the maximum standardized uptake value and it can better reflect the therapeutic effect and determine the prognosis.

Key words:Breast Neoplasms;Ki-67 Antigen;Fluorodeoxyglucose F18;Positron-Emission Tomography

基金項目：內蒙古自治區自然科學基金項目(No 2013MS1198)

通信作者：張喜平，女，主任醫師，碩士生導師，研究方向：乳腺癌的診治，E-mail:YTLD@sina.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.017

(收稿日期：2016-01-21，修回日期：2016-02-29)