新型布尼亞病毒感染致發熱伴血小板減少綜合征臨床特點及血常規和血清酶學分析

魏艷艷 ，鄒桂舟 ，葉　珺 ，郜玉峰 ，夏國美，李　芳，金　蕾 ，魏　峰

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院肝病科，安徽 合肥　230601；2.安徽大學經濟學院，安徽 合肥　230062)

新型布尼亞病毒感染致發熱伴血小板減少綜合征臨床特點及血常規和血清酶學分析

魏艷艷1，鄒桂舟1，葉珺1，郜玉峰1，夏國美1，李芳1，金蕾1，魏峰2

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院肝病科，安徽 合肥230601；2.安徽大學經濟學院，安徽 合肥230062)

摘要：目的探討發熱伴血小板減少綜合征的流行病學、臨床特征，通過血常規和血清酶學動態變化預測重癥患者預后。方法對70例發熱伴血小板減少綜合征病例資料進行回顧性分析，比較痊愈組和死亡組病程中臨床表現和實驗室檢查結果，應用t檢驗和Spearman分析發現危重癥及死亡患者預后相關危險因素。結果患者以中老年農民為主，多在 5～7月份發病，17.39%患者有明確蜱叮咬史。14例患者死亡，病死率為20%。癥狀主要表現為發熱、畏寒寒戰、全身不適、乏力、肌肉酸痛、納差、腹瀉、惡心、嘔吐和頭痛及咳嗽咳痰等。體征主要表現腦膜刺激征陽性，頸部、腋窩、腹股溝淋巴結腫大伴觸痛陽性。實驗室指標異常主要為WBC、PLT降低，ALT、 AST、CK、LDH升高。結論發熱伴血小板減少綜合征臨床表現多種多樣，常常伴有實驗室檢測指標明顯異常，出現多臟器功能衰竭、神經系統損害、出血傾向及肺部重癥感染，甚至感染性休克的患者預后差，死亡率高。在診療過程中，宜采取有效對癥支持治療，尤其對重癥患者需加強實驗室指標的監測和病情監護。

關鍵詞：布尼亞病毒科感染;血小板減少;疾病特征

發熱伴血小板減少綜合征 (severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS)是由一種新型布尼亞病毒感染，以發熱伴血小板減少為主要表現的新發傳染病。迄今為止，我國河南、安徽、山東、湖北等11 個省市均有病例報道，病情嚴重患者可出現呼吸衰竭、重癥肺部感染、顱內出血、消化道出血、橫紋肌溶解、多臟器功能衰竭等導致患者死亡[1-3]。目前國內外，尤其對SFTS的臨床研究較少，且該病多以多臟器功能損害為主要臨床表現，基層醫務人員對該病認識不足，致使部分患者被誤診誤治，失去最佳診療時機，并有部分患者因高熱應用激素后導致病程遷延，出現神經系統受侵犯時未能得到重視，影響患者預后[4]。本研究對70例SFTS患者的流行病學調查、臨床表現、實驗室檢查、診療過程及轉歸資料進行回顧性分析，探討SFTS臨床特點及流行病學特征，提高對該病的認識，為臨床診療研究提供更多理論依據。

1資料與方法

1.1研究對象研究對象為安徽醫科大學第二附屬醫院 2012年9月至2015年9月收治的70 例SFTS 住院患者。其中由血液內科轉入4例，內分泌科、康復運動科、綜合內科、急診內科和呼吸內科各轉入1例。參照《發熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》[5]診斷標準，70例均符合SFTS臨床診斷標準，其中檢出新型布尼亞病毒抗體和/或核酸陽性者37例。

1.2研究方法收集患者流行病學病史、臨床表現、實驗室檢查、診療過程及轉歸資料，進行回顧性分析。主要根據患者病程中實驗室指標、臨床表現和轉歸情況分為痊愈組和死亡組。其中死亡患者14例，痊愈患者56例。計算相應指標的發生率或構成比。

2結果

2.1流行病學資料

2.1.1時間分布2015年32例；2014年32例；2013年6例；病例發病時間主要分布在5～9月，其中5月、6月、7月最多，各為13例，占55.71%；4月最少，為3例，占4.29%；其次，1月份為5例，占7.14%；8月為6例，占8.57%；9月份為9例，占12.86%；10月份和11月份各為4例，各占5.71%。

2.1.2性別與年齡分布70例中，男34例， 女36例， 男女比例 0.95∶1。平均年齡58.39歲， 60～69 歲年齡段發患者數最多， 占 42.9%。見表1。

表1　年齡段分布

2.1.3職業分布個體戶1例；工人2例；待業2例；農民59例；司機1例；退休教師1例；學生1例；職員3例； 患者以農民為主。

2.1.4地區分布病例分布在全市 16個區縣。其中桐城(20%)、金寨(18.6%)、舒城(14.3%)和肥西(11.4%)較多。霍山和廬江各占5.7%；合肥占4.3%，懷寧、六安和定遠各占2.9%；巢湖、樅陽、霍邱、蒙城、太湖、裕安區和岳西較少，各占1.4%。

2.1.5接觸史66例患者(94.29%)發病前有在丘陵、草叢活動或山間、田間勞動史，其中有1例患者有池塘作業被螞蝗咬傷病史。4例患者否認接觸草叢史，12例患者(17.39%)有明確蜱叮咬史。

2.2臨床表現

2.2.1潛伏期潛伏期最短為 3 d， 最長 30 d，中位數為11 d。

2.2.2癥狀患者均有發熱，體溫37.7～41 ℃，平均39.04 ℃。大多數(49例，占70%)為高熱，多表現為稽留熱；中等程度發熱14例，占20%； 低熱7例占10%。胃腸道及感染中毒癥狀比較明顯。癥狀表現依次為納差(88.57%)、全身不適(88.41%)、腹瀉(87.14%)、畏寒(82.86%)、乏力(78.57%)、肌肉酸痛(77.14%)、頭痛(68.57%)、意識障礙(32.86%)、便血(10%)、口腔出血(8.57%)、血尿(2.86%)。

2.2.3體征主要陽性體征為淺表淋巴結腫大伴觸痛，46例(65.7%)出現淺表淋巴結腫大，18例(39.13%)以單側腹股溝淋巴結下群腫大多見。腫大淋巴結恢復所需時間較長，90%患者臨床生化指標恢復正常后淋巴結觸痛消失，淋巴結較入院縮小趨勢。12 例(17.14%) 有明確蜱蟲或螞蝗叮咬史，其中伴淋巴結腫大者12 例(100%)表現為叮咬部位皮膚引流區域淋巴結腫大。皮膚瘀點及瘀斑多見于靜脈穿刺、肌肉及皮下注射部位如四肢和臀部皮膚。較少數患者有相對緩脈或球結膜充血水腫或顏面部潮紅。

2.3實驗室指標

2.3.1全血細胞分析70例病程中 WBC 和PLT均不同程度降低。WBC 為(0.1～1.0)×109·L-1者9例，(1.1～2.0)×109·L-1者39例，(2.1～3.0)×109·L-1者12例，(3.1～3.9)×109·L-1者5例，4.0×109·L-1以上者5例；PLT 為(0～20)×109·L-1者12例，(21～50)×109·L-1者33例，(51～99)×109·L-1者22例，100×109·L-1者3例。貧血51例，其中中度貧血14例，輕度貧血35例，重度貧血2例 。患者一般發病 1～3 d 內WBC 下降，WBC 下降 1～2 d 后PLT多開始下降。

2.3.2尿常規尿蛋白陽性者56例，其中±～+者16例，++～+++者37例，++++者3例。尿潛血陽性者26例，其中±～+者10例，++～+++者16例。

2.3.3生化學檢測70例 ALT、 AST、 CK、LDH 均升高，ALT 高于正常值上限 (upper limits of normal,ULN)1～2倍 21例；2～10 倍者48例，10倍以上 1例。AST 高于 ULN 1～2倍 7例；2～10 倍者41例，10倍以上 22例；70例 LDH 高于ULN，高于 ULN 1～2倍18例；2～10 倍者40例，高于ULN10倍者12例；表現為 AST 水平高于 ALT。59例肌酸激酶(CK)升高，1～2倍升高6例，高于 ULN 2～10 倍者30例，高于ULN10倍 16例。69例血清白蛋白(ALB)降低。死亡患者共14例，痊愈患者共56例。

2.4病程特點與轉歸(1)縱觀整個病程與轉歸，可粗略地將疾病病程劃分為四期，潛伏期1周，前驅期1周，高峰期2周，恢復期1周。14例死亡患者均在前驅期和高峰期病情急驟發展死亡。SFTS患者一旦度過高峰期，進入恢復期，出現明顯的自愈傾向，后遺癥少。(2)病死率：該疾病病死率在12%～30%。在本組的臨床資料中，總體病死率為20%，與既往報道相符[4]。(3)死亡患者流行病學特點：死亡患者發病時間以7月為主，共4例，占28.57%；5月和9月各3例，各占21.42%；11月2例，占14.29%；4月和6月各1例，占7.14%。死亡患者男性6例，女性8例，男女比例為0.89∶1。死亡患者平均年齡為62.85歲，年齡波動于34～82歲，以60～69歲為主，共占50%；30～39歲占7.14%，40～49歲7.14%，50～59歲占14.29%，70～79歲占21.42%，80～89歲占7.14%。職業以農民13例，占92.9%，退休職工1例，占7.14%。13例患者(92.85%)發病前有在丘陵、草叢活動或山間、田間勞動史，其中有1例患者系退休職工，否認草叢接觸史和田間勞動史。(4)死亡組與痊愈組實驗室檢測結果波動特點：病程中死亡組和痊愈者相比在白細胞和血小板下降幅度病程初下降，后期逐漸上升。死亡組于病程第6日白細胞上升明顯，血小板逐漸恢復正常仍有患者死亡，考慮與繼發感染和臟器功能損害加重相關。痊愈組和死亡組患者于病程第6日ALT、AST、LDH、CK四項指標均達到高峰期，死亡組患者各項酶學均較痊愈組高，上升速度快，但恢復緩慢，且死亡組于病程第9日再次出現上升。根據痊愈組與死亡組患者同時間比較，痊愈患者血小板顯著高于死亡患者，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶與乳酸脫氫酶顯著低于死亡患者；白細胞與肌酸激酶的差異無統計學意義。

2.5危險因素死亡14例患者，女性占8例，男性6例，以中老年患者為主。多數于病程7～13 d出現病情加重死亡，其中1例患者于病程第6天死亡，另一例患者于病程15 d死亡。10例患者出現嚴重感染，繼發肺部感染10例，導致敗血癥和感染性休克3例；出現持續抽搐6例，因患者均病情危重，未能行頭顱CT檢查。4例出現腔道出血，主要表現為口腔內出血、消化道和泌尿道出血及皮膚大面積瘀斑；4例患者突發呼吸心跳驟停，心率和血壓測不出。實驗室檢查表現為腎功能損害進行性加重、尿蛋白持續陽性、大便隱血陽性和肌紅蛋白、肌鈣蛋白持續上升。中老年患者出現神經精神癥狀、肝功能明顯異常、尿蛋白持續陽性、橫紋肌溶解、血鈣重度低下、凝血功能明顯異常、尤其T-T和APTT明顯延長提示病情危重，預后極差。其中1例老年女性，病程早期以尿路刺激癥狀為主，后期表現為以胸痛為主的全身酸痛，查肌紅蛋白急驟上升，迅速出現呼吸心跳驟停，轉入ICU后仍無自主呼吸，大劑量升壓藥難以維持血壓，最終死亡。SFTS患者肝功能檢查結果TBIL、DBIL一般正常或輕度升高，但亦有1例患者出現中度黃疸，排除常見引起肝功能急慢性損害因素后，經過護肝、減輕肝細胞炎癥和退黃治療后肝功能恢復正常。所有患者ALB均明顯下降，考慮與高熱消耗和持續尿蛋白陽性有關，但是與預后無相關性。AST、ALT明顯升高，尤其以AST升高為主，提示病毒損害肝臟線粒體，其中ALT、AST、LDH是影響預后的危險因素。SFTS患者出現血小板顯著下降，口腔潰瘍、牙齦出血，消化道出血提示病情危重。根據Spearman相關分析，血小板(r=0.317，P=0.000)或者谷丙轉氨酶(r=0.498，P=0.001)或者谷草轉氨酶(r=0.595，P=0.000)是影響預后的危險因素。

3討論

1994年人粒細胞無形體病首次在美國被Chen等[6]報道，2006年于安徽省首次發現[7]，認為嗜吞噬細胞無形體是本病的病原體。自2007年以來，河南、安徽、湖北等11個省市相繼發現并報告了以發熱伴血小板減少為主要臨床表現病例。2010年5月，中國疾病預防控制中心發現病例標本有一種新型布尼亞病毒感染，遂將此種病毒命名為新型布尼亞病毒。通過總結我院近5年來收治的布尼亞病毒感染病例，發現該病發病有逐年上升趨勢，且重癥病例發病比率亦有上升趨勢，且每年除2月和3月份無發病病例外全年均有感染病例出現，與近年來有文獻報道相近[8]。

通過本研究顯示，該病以中老年患者為主，死亡患者亦以中老年患者為主，未見學齡前兒童發病，職業以農民為主，考慮與近年來從事農業勞動青年人數減少相關。患者主要居住在丘陵地帶或山區，大多患者無明確蜱蟲叮咬史，多數于發病前有山林區、草叢、山間勞動史，這可能與蜱蟲叮咬人的特性有關。本研究中1例患者有明確的被螞蝗叮咬后發病史，未見相關報道。既往報道SFTS有家庭聚集現象[9-10]，發病前有與SFTS患者血液密切接觸和草叢接觸史，不能明確具體傳染源，提示在護理和治療危重患者時，尤其合并出血的患者，要加強隔離和防護。

本研究中顯示，所有SFTS患者全身毒血和消化道癥狀突出，全部患者均有發熱，以稽留高熱為主，半數患者伴有畏寒寒戰。主要陽性體征為淺表淋巴結腫大伴觸痛，以單側腹股溝淋巴結下群腫大多見；其次為表情淡漠及雙手不自主抖動。實驗室檢測方面，全部患者病程中均有白細胞和血小板不同程度降低，全部患者轉氨酶和乳酸脫氫酶升高，多為中等度升高。99.1%患者谷草轉氨酶升高高于谷丙轉氨酶。尿常規結果提示80%患者尿蛋白陽性，37.1%患者尿隱血陽性，但僅25.8%患者表現BUN升高，17.4%患者CRE升高，與陳芬芳報道基本相符[11]。凝血功能檢測提示30.2%患者凝血功能障礙，表現為PT、APTT和TT進行性延長。危重患者均出現白細胞、血小板下降，心電圖多數呈現ST段缺血性改變，心臟超聲提示彌漫性的心肌損害。對于CK和LDH異常以心肌損害或肌肉損害為主，目前尚未有相關報道出現。

本研究提示，對于不明原因發熱患者，如系農民、4～11月發病、4周內蜱蟲叮咬史或室外勞作史、居住地曾有類似病例發生等SFTS流行病學史，接診醫師應高度警惕SFTS。輕型和普通型患者往往在治療2～3 d后退熱，臨床癥狀迅速好轉，平均住院7～10 d，預后良好，提示該病的輕型和普通型具有自限性。但如果該患者出現皮膚黏膜瘀點瘀斑、腔道出血及神經系統癥狀和體征，則提示病情重癥趨勢，尤其出現腔道大出血和嚴重中樞神經系統癥狀及體征時，高度提示病情兇險，預后不佳，與其報道相似[4,12-13]。

目前對于SFTS尚無特異性藥物治療及手段[5]，本研究中治療主要為綜合支持及對癥治療。為防止繼發細菌及真菌感染，選用青霉素類或呼吸道喹諾酮類抗菌藥物，結合患者臨床表現和病原學培養檢查結果調整用藥。對于明顯出血傾向或血小板明顯下降者，酌情輸注了血小板、血漿。臨床表現為神經精神癥狀加重，意識障礙，反復持續抽搐的患者預后極差，與既往報道相符[4]，繼發肺部曲霉菌，出現呼吸衰竭的患者死亡率高。同為蜱媒傳染病，蜱蟲可攜帶多種病原體，無病原學確診的情況下較難鑒別，確診主要依靠病原學檢測，等待血清學檢測結果時間常需3～4 d，為避免延誤治療，本研究所有患者均給予米諾環素抗感染治療，似乎對病情阻斷有一定作用，但因米諾環素沒有抗病毒作用，尚不能確定米諾環素治療作用。

本研究結果提示，SFTS患者全身中毒及消化道癥狀突出，病程中多伴有白細胞、血小板、轉氨酶、乳酸脫氫酶等實驗室生化指標的明顯異常，尤其表現為骨髓抑制明顯，網織紅細胞明顯下降，但其臨床表現多樣化，在診療過程中應充分考慮多種因素，掌握危重癥病例的臨床特點及實驗室指標波動情況，力爭做到早發現、早診斷，并采取切實有效的對癥支持治療，最大可能降低病死率。SFTS為一種新發的傳染病，在發病機制及治療上仍存在許多尚未解決的問題，短期內難以出現針對性的藥物或預防疫苗，尚須進一步深入探索和研究[14]。

參考文獻

[1]孫立平，童巧霞，揭盛華.發熱伴血小板減少綜合征研究進展 [J].中國媒介生物學及控制雜志，2014 ，25(1)：87-89.

[2]Yu XJ,Liang MF,Zhang SY,et al.Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China[J].N Engl J Med,2011,364(16):1523-1532.

[3]張文宏，翁心華.新發布尼亞病毒引起的發熱伴血小板減少綜合征：老問題，新發現[J].中華傳染病雜志，2012，30 (5):257-258.

[4]宋世會，代永安.新型布尼亞病毒感染20例重癥患者臨床分析 [J].內科急危重癥醫學雜志，2014，20(3)：164-166.

[5]中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.發熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)J[EB/OL].[2014-10-28].http://www.moh.gov.cn/mohwsyjbgs/s8348/201010/49272.shtml.

[6]Chen SM,Dumler JS,Bakken JS,et al.Identification of a granulocytotropic Ehrlichia species as the etiologic agent of human disease[J].J Clin Microbiol，1994，32：589-595.

[7]Zhang L,Liu Y,Ni D,et al.Nosocomial transmission of human granulocytic anaplasmosis in China[J].JAMA,2008,300：2263-2270.

[8]劉洋，黃學勇，杜燕華，等.河南發熱伴血小板減少綜合征流行病蜱類分布及媒介攜帶布尼亞病毒狀況調查[J].中華預防醫學雜志，2012，46(6)：500-504.

[9]Bao CJ,Guo XL,Qi X,et al.A family cluster of infections by a newly recognized bunyavirus in eastern China,2007:further evidence of person-to-person transmission[J].Clin Infect Dis,2011,53(12):1208-1214.

[10] 唐曉燕，崔寧，康鍇王，等.一起聚集性新布尼亞病毒感染病例的診斷與治療分析[J].中華預防醫學雜志，2012，46(2)：110-113.

[11] 陳芬芳，陳華忠，林希，等.以腎功能損害為主要表現的新型布尼亞病毒感染患者的臨床分析[J].中華傳染病雜志，2013，31(3)：179-180.

[12] 于學忠，徐滕達.亟待加強多臟器功能衰竭發病機制的研究 [J].中華急診醫學雜志，2009，18(10)：1013-1015.

[13] Liu K,Cui N,Fang LQ,et al.Epidemiologic features and environmental risk factors of severe fever with thrombocytopenia syndrome,Xinyang,China [J].PLoS Negl Trop Dis,2014,8(5):e2820.

[14] 李德新.發熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒概述[J].中華試驗和臨床病毒學雜志，2011，25(2)：81-84.

Study on the clinical characteristics of severe fever with thrombocytopenia syndrome caused by bunyavirus patients and analysis of routine blood and serum enzymology

WEI YAN-yan,ZOU Gui-zhou,YE Jun,et al

(DivisionofLiverDiseases,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the epidemiological and clinical features in patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome(SFTS).Analysing routine blood and serum enzymology predict the prognosis of patients with severe dynamic change.MethodsA retrospective study was conducted in 70 SFTS patients with detailed medical records.Comparing healing group and death group in the course of the clinical manifestations and laboratory test results and Using t test and spearman analysis found that the prognosis of patients with severe disease and death related risk factors.ResultsOld farmers accounted for a large proportion,and the onset of the disease mainly occurred from May to July each year.A history of tick bites was found in 17.39% of the patients.The major clinical symptoms were fever,chill,general malaise,fatigue,muscle pain,loss of nausea,vomiting,headache,cough and expectoration.The major clinical sign were positive meningeal stimulation,the neck,armpits,groin lymph node enlargement with enlargement and tenderness of superficial lymph node.Laboratory findings were characterized by decrease in WBC,PLT,elevated levels of ALT,AST,CK,LDH.Fourteen patients died,with the fatality rate of 20%.ConclusionsThe clinical manifestations of the patients with SFTS maybe diverse,usually accompanied by obvious abnormality of biochemical markers.The mortality of patients with multiple organ function failure,nervous system damage,bleeding tendency and severe lung infection,even the poor prognosis of patients with septic shock is high.Supportive treatment should be initiated in clinical practice,especially for intensive need to strengthen the laboratory indicators monitoring and patient care.

Key words:Bunyaviridae Infections;Thrombocytopenia;Disease Attributes

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.023

(收稿日期：2016-01-07，修回日期：2016-03-11)