肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)中運(yùn)用伊立替康與表阿霉素治療不可切除肝癌的療效分析

廖學(xué)斌，黃夢君，賀長林

(都江堰市人民醫(yī)院，a普外科,b腫瘤科，四川 都江堰　611830)

肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)中運(yùn)用伊立替康與表阿霉素治療不可切除肝癌的療效分析

廖學(xué)斌a，黃夢君b，賀長林a

(都江堰市人民醫(yī)院，a普外科,b腫瘤科，四川 都江堰611830)

摘要：目的比較肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)(TACE)中運(yùn)用伊立替康與表阿霉素治療不可切除肝癌的療效。方法 選取行TACE治療的不可切除肝癌患者100例，根據(jù)化療方案不同分為伊立替康組(n=35)與表阿霉素組(n=65)。比較近期治療效果、無進(jìn)展生存期與總生存期、TACE后不良反應(yīng)。結(jié)果兩組患者近期療效及TACE后不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。伊立替康組中位無進(jìn)展生存期為11.2個月，長于表阿霉素組(9.3個月)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；伊立替康組BCLC分級B亞組無進(jìn)展生存期長于表阿霉素組(P<0.05)。伊立替康組患者1、2年生存率分別為85.7%、45.7%，均高于表阿霉素組(66.2%，21.5%)。伊立替康組及BCLC分級B亞組患者總生存期均長于表阿霉素組(P<0.05)。結(jié)論與表阿霉素傳統(tǒng)化療方案相比，TACE中運(yùn)用伊立替康可延長不可切除肝癌患者的總生存期，且不良反應(yīng)無差異。

關(guān)鍵詞：肝腫瘤;表柔比星;化學(xué)療法,腫瘤,局部灌注;化學(xué)栓塞,治療性;治療結(jié)果;伊立替康

大部分原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者在明確診斷時已錯失了根治性手術(shù)切除的機(jī)會[1]。對于不可手術(shù)切除的肝癌患者，肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)已成為延長生存時間的有效治療手段之一[2]。本研究比較TACE中運(yùn)用伊立替康與表阿霉素治療不可切除肝癌的療效。

1資料及方法

1.1一般資料選取2008年4月至2014年12月于都江堰市人民醫(yī)院行動脈灌注化療及栓塞術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者100例，根據(jù)患者動脈灌注化療及栓塞術(shù)中運(yùn)用的化療方案不同，分為伊立替康組與表阿霉素組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌[3]；(2)原發(fā)性肝癌臨床診斷符合衛(wèi)生部2011年版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[4]；(3)肝功能Child-Pugh分級[5]為A或B級；(4)入組前血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)；(5)原發(fā)性肝癌無手術(shù)根治切除指征[6]。伊立替康組患者35例，其中男31例，女4例，年齡45～76歲，平均年齡(60.5±9.3)歲，合并HBV感染24例，肝功能Child-Pugh分級為A級28例，B級7例，肝癌最大直徑3.1～15.6 cm，平均最大直徑為(8.4±3.9)cm，單個肝癌病灶18例，多個肝癌病灶17例；表阿霉素組患者65例，其中男53例，女12例，年齡43～79歲，平均年齡(57.4±11.6)歲，合并HBV感染52例，肝功能Child-Pugh分級為A級55例，B級10例，肝癌最大直徑2.8～16.3 cm，平均最大直徑為(7.8±4.2)cm，單個肝癌病灶36例，多個肝癌病灶29例。年齡、性別、HBV感染、Child-Pugh分級、肝癌最大直徑、肝癌病灶數(shù)量在伊立替康組與表阿霉素組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法行動脈灌注化療及栓塞術(shù)前所有患者均予止嘔、鎮(zhèn)痛、細(xì)胞保護(hù)劑等對癥治療。伊立替康組患者行動脈灌注化療及栓塞術(shù)的化療方案[7]為伊立替康200 mg(130～180 mg·m-2)+5-氟尿嘧啶1 000 mg(500～600 mg·m-2)。表阿霉素組患者化療方案[8]為阿霉素50 mg(30～40 mg·m-2)+順鉑40 mg(20～30 mg·m-2)+5-氟尿嘧啶1 000 mg(500～600 mg·m-2)。每位患者的化療藥物用量先根據(jù)其體表面積大小來計(jì)算，再根據(jù)患者既往全身靜脈化療用藥情況和患者目前的身體耐受情況確定最終的化療藥物用量。選擇肝癌的供血動脈，先將伊立替康和表阿霉素的一半用量和5-氟尿嘧啶、順鉑的全部用量直接灌注，再將伊立替康和表阿霉素剩余的一半用量分別與超液態(tài)碘化油混合，形成化療栓塞顆粒后在透視下漂入肝癌腫塊內(nèi)，當(dāng)形成血管鑄型、靜脈顯影或栓塞顆粒輕度返流后表示化療栓塞完成[9]，最后在肝癌供血動脈內(nèi)漂入明膠海綿顆粒。所有患者在動脈灌注化療及栓塞術(shù)后均積極配合免疫增強(qiáng)和護(hù)肝等對癥治療。

表1　兩組患者一般資料比較/例(%)

1.3評價指標(biāo)包括近期治療效果、無進(jìn)展生存期與總生存期、TACE后不良反應(yīng)。近期治療效果根據(jù)治療前和治療后1個月上腹部增強(qiáng)CT或MRI對比和修訂后RECIST標(biāo)準(zhǔn)評定[10]：(1)完全緩解：動脈強(qiáng)化期未見肝癌病灶；(2)部分緩解：動脈強(qiáng)化期可見的肝癌病灶直徑總和縮小超過30%；(3)疾病穩(wěn)定：動脈強(qiáng)化期可見的肝癌病灶直徑總和縮小小于30%或增加小于20%；(4)疾病進(jìn)展：動脈強(qiáng)化期可見的肝癌病灶直徑總和增加超過20%或出現(xiàn)新的肝癌病灶。治療1個月后評定為非疾病進(jìn)展的患者有再次行動脈灌注化療及栓塞術(shù)的手術(shù)指征，若無Ⅳ度不良反應(yīng)可繼續(xù)使用當(dāng)前化療藥物用量。評定為完全緩解的患者無需繼續(xù)治療，可3個月隨訪1次。總生存期的研究終點(diǎn)為患者隨訪期間內(nèi)死亡或到達(dá)末次隨訪時間，即2015年12月31日。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、肝功能損害、栓塞化療后反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1兩組患者近期治療效果比較完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、疾病進(jìn)展率、緩解率在兩組患者治療1個月后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　兩組患者近期治療效果比較/例(%)

2.2兩組患者無進(jìn)展生存期與總生存期比較隨訪期間內(nèi)，伊立替康組患者中位無進(jìn)展生存期為11.2個月，長于表阿霉素組(9.3個月)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；伊立替康組BCLC分級B亞組患者無進(jìn)展生存期長于表阿霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。伊立替康組患者1年、2年生存率分別為85.7%、45.7%，均高于表阿霉素組(66.2%、21.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.416，6.332；P=0.036，0.012)。伊立替康組所有患者及BCLC分級B亞組患者總生存期均長于表阿霉素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

2.3兩組患者TACE后不良反應(yīng)比較骨髓抑制是兩組患者TACE后最多見的不良反應(yīng)，發(fā)熱、肝區(qū)疼痛等栓塞化療后反應(yīng)次之。惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、肝功能損害、栓塞化療后反應(yīng)等不良反應(yīng)在伊立替康組與表阿霉素組患者間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

注：A：所有患者無進(jìn)展生存期比較；B：BCLC分級B亞組患者無進(jìn)展生存期比較CPT-11：伊立替康。

圖1兩組患者無進(jìn)展生存期比較

注：A：所有患者總生存期比較；B：BCLC分級B亞組患者總生存期比較CPT-11：伊立替康。

圖2　兩組患者總生存期比較

3討論

肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)已成為不可切除的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者綜合治療的主要治療方法之一[11]。大量臨床研究證實(shí)[12-13]，與最佳對癥支持治療相比，肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)在提高不可切除肝癌患者的療效及延長生存時間上具有明顯的優(yōu)勢。但是對于肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)選用何種化療藥物在臨床上并沒有受到足夠的重視，故目前仍然沒有制定出可供臨床上參考和選擇的TACE化療藥物標(biāo)準(zhǔn)[14]。既往臨床上廣泛使用的TACE化療藥物是表阿霉素[15]，但隨著伊立替康、順鉑、吉西他濱等化療新藥物的開發(fā)成功和臨床推廣，越來越多臨床試驗(yàn)表明化療新藥物比傳統(tǒng)化療藥物在肝癌治療上更有優(yōu)勢[16-17]。其中伊立替康在肝癌體外敏感試驗(yàn)和許多肝癌臨床試驗(yàn)中均發(fā)揮出良好的抗肝癌作用[18]。但在不可切除的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者行肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)中應(yīng)用伊立替康的相關(guān)報(bào)道還較少[19]。

本研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)化療方案表阿霉素相比，在肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)應(yīng)用伊立替康可延長不可切除的肝癌患者的總生存期，而胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎毒性等TACE后不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、疾病進(jìn)展率在兩組患者治療1個月后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能原因?yàn)樵谠缙谥委煏r相比灌注化療，該階段的栓塞治療占的地位更重要，灌注化療的治療效果主要體現(xiàn)在遠(yuǎn)期的延長無進(jìn)展生存期和總生存期上。本研究也發(fā)現(xiàn)，在BCLC分級B亞組中，伊立替康組患者的無進(jìn)展生存期和總生存期均長于表阿霉素組，進(jìn)一步說明了伊立替康應(yīng)用于TACE中的優(yōu)勢，但仍需后續(xù)大量臨床試驗(yàn)來證實(shí)該結(jié)論。Tatjana等[20]研究表明，影響不可切除肝癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期的一個特別重要的因素是肝癌的CLIP評分，CLIP評分越低，提示患者預(yù)后越好。

綜上所述，與肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)中應(yīng)用傳統(tǒng)化療方案表阿霉素相比，在不可切除肝癌患者中運(yùn)用以伊立替康為主的化療方案可延長患者的總生存期，且TACE后不良反應(yīng)在二者間比較無差異，患者耐受性較好，可逐步在臨床上推廣。但本研究仍存在一些問題和不足之處。由于本研究屬于回顧性研究，選取的樣本量在兩組間差別較大，以表阿霉素為主的傳統(tǒng)化療方案為主，故本研究得出的結(jié)論只是一個初步探討，說明伊立替康在肝動脈灌注化療及栓塞術(shù)中具有潛在的治療不可切除肝癌患者優(yōu)勢。因此，仍需要進(jìn)一步大樣本多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)本研究得出的初步結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

[1]張孔志,余文昌,陳示光,等.TACE 聯(lián)合放療對原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者生存的影響[J].中國腫瘤臨床,2012,39(1):35-37.

[2]Cotoi CG,Khorsandi SE,Plesea IE,et al.Histological aspects of post-TACE hepatocellular carcinoma[J].Rom J Morphol Embryo,2012,53(3):677-682.

[3]遲秀婷,沈加林.肝癌TACE治療效果的影像學(xué)評估[J].介入放射學(xué)雜志,2013,22(8):694-697.

[4]Vesselle G,Quirier-Leleu C,Velasco S,et al.Predictive factors for complete response of chemoembolization with drug-eluting beads (DEB-TACE) for hepatocellular carcinoma[J].Eur Radiol,2015,1(2):385-389.

[5]Farinati F,Giacomin A,Vanin V,et al.TACE treatment in hepatocellular carcinoma: what should we do now?[J].J Hepatol,2012,57(1):221-222.

[6]范文哲,楊建勇,呂明德,等.TACE聯(lián)合經(jīng)皮熱消融治療大肝癌的療效及預(yù)后分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(31):2190-2194.

[7]孫建,簡志祥,區(qū)應(yīng)亮,等.術(shù)后預(yù)防性TACE對具有不同高危復(fù)發(fā)因素肝癌患者的臨床價值[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(12):2148-2150.

[8]Song L,Zhang Y,Zhao G,et al.Complete remission of diffuse hepatocellular carcinoma in a young adult after GSP-TACE: A case report[J].World J Surg Oncol,2014,12(1):1-4.

[9]Bhalakia N,Shaw CM,Brown DB.Efficacy of TACE in elderly patients with hepatocellular carcinoma [J].J Vasc Interv Radiol,2014,25(3):S24.

[10] 趙靜,于鴻,吳荻,等.新型伊立替康衍生物ZBH-1208的體外抗腫瘤活性及機(jī)制研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2015,5(2):181-186.

[11] 徐璐,杜臨安.肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療乏血供大肝癌的療效分析[J].安徽醫(yī)藥,2015,19(6):1111-1114.

[12] Pascale F,Bedouet L,Baylatry M,et al.Comparative chemosensitivity of VX2 and HCC cell lines to drugs used in TACE[J].AnticancerRes,2015,35(12):368-372.

[13] Schiffman SC,Metzger T,Dubel G,et al.Precision hepatic arterial irinotecan therapy in the treatment of unresectable intrahepatic cholangiocellular carcinoma: Optimal tolerance and prolonged overall survival[J].Ann Surg Oncol,2011,18(2):431-438.

[14] 黃興鳳.伊立替康聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌27例臨床護(hù)理[J].齊魯護(hù)理雜志,2014,11(10):68-69.

[15] 吳爽,張陽,李斌,等.伊立替康節(jié)拍式化療聯(lián)合索拉非尼對小鼠移植性肝癌的作用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,34(6):558-561,577.

[16] Takemura N,Saiura A,Koga R,et al.Repeat hepatectomy for recurrent liver metastasis from gastric carcinoma[J].World J Surg,2013,37(11):2664-2670.

[17] Eichler K,Zangos S,Mack MG,et al.First human study in treatment of unresectable liver metastases from colorectal cancer with irinotecan-loaded beads (DEBIRI)[J].Int J Oncol,2012,41(4):1213-1220.

[18] Moss RA,Cruz JE,Saksena R,et al.The power of genes a case of unusually severe systemic toxicity after localized hepatic chemoembolization with irinotecan-eluted microspheres for metastatic colon cancer[J].Ann Pharmacother,2014,48(14):1646-1650.

[19] 劉昕,汪世存,呂維富,等.18 F-FDG PET/CT對肝癌患者TACE術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性分析[J].安徽醫(yī)藥,2014,18(11):2106-2109.

[20] Tatjana GR,Naguib NNN,Katrin E,et al.Transarterial chemoembolization of unresectable systemic chemotherapy-refractory liver metastases from colorectal cancer: Long-term results over a 10-year period[J].Int J Cancer,2014,134(5):1225-1231.

Comparison of curative effects of irinotecan and pharmorubicin for TACE in patients with unresectable hepatocellular carcinoma

LIAO Xue-bina，HUANG Meng-junb,HE Chang-lina

(a.DepartmentofGeneralSurgery,b.DepartmentofOncology,People’sHospitalofDujiangyan,Sichuan611830,China)

Abstract:Objective To compare the curative effects of irinotecan and pharmorubicin for TACE in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.Methods 100 patients with unresectable hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembolization from April 2008 to December 2014 in People’s Hospital of Dujiangyan were assigned into irinotecan group (n=35) and pharmorubicin group (n=65).Recent therapeutic effect,progression free survival and overall survival,adverse reaction after TACE of patients in two groups were compared.Results There was no statistically significant difference in recent therapeutic effect and adverse reaction after TACE between two groups (P>0.05).The median progression free survival of irinotecan group was 11.2 months,longer than that in pharmorubicin group (9.3 months),but the difference was not statistically significant (P>0.05).The median progression free survival of BCLC hierarchical B subgroup in irinotecan group was longer than that in pharmorubicin group (P<0.05).The 1-year and 2-year survival rates were 85.7%,45.7%,higher than those in pharmorubicin group (66.2%,21.5%).The overall survival of irinotecan group and BCLC hierarchical B subgroup in irinotecan group were longer than those in pharmorubicin group (P<0.05). Conclusions Compared with the traditional chemotherapy of epirubicin,irinotecan in TACE can prolong the overall survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma and there is no difference in adverse reactions.

Key words:Liver Neoplasms;Epirubicin;Chemotherapy,Cancer,Regional Perfusion;Chemoembolization,Therapeutic;Treatment Outcome;rinoteca

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.049

(收稿日期：2016-01-28，修回日期：2016-03-05)