凍融周期移植不同時間囊胚的新生兒結局比較

王雪，甄璟然，孫正怡，郁琦，鄧成艷，周遠征，王含必，何方方

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科生殖中心 北京　100730)

凍融周期移植不同時間囊胚的新生兒結局比較

王雪，甄璟然，孫正怡*，郁琦，鄧成艷，周遠征，王含必，何方方

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科生殖中心 北京100730)

【摘要】目的比較D5和D6的凍融囊胚移植后的新生兒結局，進一步為復蘇囊胚的選擇提供指導。方法回顧性分析2005年1月至2012年12月在北京協和醫院輔助生育中心進行復蘇囊胚移植并已分娩的515例患者資料。按照冷凍前形成囊胚的時間D5或D6進行分組，比較兩組的新生兒出生結局；并根據分娩胎數將患者分為單胎組和雙胎組，分別比較單胎組和雙胎組的新生兒結局。結果(1)單胎組：D5組的孕齡、出生體重和出生身長分別為(266.5±14.5)d、(3 387.4±584.8)g和(50.1±2.7)cm，與D6組[分別為(268.5±12.6)d、(3 379.7±540.8)g和(50.1±2.1)cm]相比均無統計學差異(P>0.05)；D5組男女性別比略高于D6組(1.21 vs. 1.08)，但無統計學差異(P>0.05)。(2)雙胎組：D5組新生兒的孕齡、出生體重和出生身長與D6組相比亦均無統計學差異(P>0.05)，但D5組新生兒的出生體重[(2 531.0±505.4) g]略低于D6組[(2 601.8±503.0) g]；D5組的低體重新生兒發生率(42.3%)高于D6組(31.4%)，但無統計學差異(P>0.05)；D5組的男女性別比(1.20)高于D6組(0.92)，但無統計學差異(P>0.05)。結論在單胎組或雙胎組，D5與D6的囊胚凍融移植后出生的新生兒孕周、出生體重和體長均無統計學差異，但是呈現出D6組新生兒體重偏大的趨勢；D5組的男女性別比高于D6組，但由于例數所限，未出現統計學差異，還有待于進一步研究。

【關鍵詞】凍融胚胎移植；囊胚；發育速度；出生結局

Methods： The data of 515 patients with frozen-thawed blastocysts transfer cycles and delivered in our reproductive center from January 2005 to December 2012 were retrospectively analyzed. The patients were grouped by the day of blastocyst formation (Day 5 or Day 6). Furthermore，the patients were divided into the single-and twins-birth groups according to the numbers of fetus.

Results： In the single birth group，there were no differences in gestational age [(266.5±14.5) days vs. (268.5±12.6) days]，birth weight [(3 387.4±584.8) g vs. (3 379.7±540.8) g] and birth length [(50.1±2.7) cm vs. (50.1±2.1) cm] between Day 5 and Day 6 blastocyst transfer groups (P>0.05，respectively). The ratio between male and female baby in Day 5 group was slightly higher than that in Day 6 group，but not significant (P>0.05). In the twins-birth group，there were also no differences in gestational age，birth weight and birth length between the Day 5 and Day 6 blastocyst transfer groups (P>0.05，respectively). The birth weight in Day 5 group was slightly lower than that in Day 6 group [ (2 531.0±505.4) g vs. (2 601.8±503.0) g]. The rate of low birth weight was lower (42.3% vs. 31.4%) and ratio between male and female baby (1.20 vs. 0.92) was higher in Day 5 group than those in Day 6 group，but not significant (P>0.05).

Conclusions： No matter single-birth or twins-birth，there were no differences in gestational age，birth weight and birth length between Day 5 and Day 6 blastocyst transfer group. But the birth weight in Day 6 group trend to be heavier，and the sex ratio in the Day 5 group was slightly higher than that in Day 6 group. However，it does not appear significant difference due to the limited number of cases，which needs further investigation.

(JReprodMed2016，25(6)：511-516)

輔助生育技術已經成為治療不孕癥的重要手段，經典的IVF治療是將體外受精后第3天(D3)形成的卵裂期胚胎移植入患者宮腔內。近年來隨著胚胎體外培養系統的不斷完善，囊胚培養得到廣泛應用。理論上囊胚移植有很多優點，囊胚經過了一個再篩選的過程，囊胚移植后的種植率更高，從而活產率增加。另外有研究顯示，移植囊胚階段胚胎可以避免多胎妊娠及相關并發癥，也可以提高每周期的妊娠率[1]。

在人早期胚胎的體外發育過程中，囊胚的發育速度并不一致，多數會在體外受精后第5天(D5)或第6天(D6)形成。目前在評估囊胚質量時，多數采用Gardner評分系統對囊胚進行形態學評價[2]。目前認為囊胚的發育速度也是一個重要參考因素，通常認為囊胚的發育速度越快，發育潛能越高。但目前關于囊胚復蘇移植后的臨床結局的研究結論并不一致，有報道認為D5囊胚凍融移植后臨床妊娠率、種植率和出生率都顯著高于D6囊胚[3]，但也有研究發現D5和D6囊胚凍融移植的臨床結局無明顯差異[4]。在我們之前的研究中也發現D5組的囊胚種植率要明顯高于D6囊胚[5]，但是僅僅種植率的差異并不能全面代表D5或D6囊胚的發育潛能，還要考慮到著床后的流產率和新生兒的出生結局。有研究顯示囊胚移植后新生兒發生早產和低體重的機率增加[6-8]，也有研究顯示冷凍復蘇的囊胚移植后發生巨大兒的比例增加[9]，還有研究顯示延長培養至囊胚階段并不影響新生兒結局[10-11]。然而這些都是將囊胚與卵裂期胚胎進行的比較，目前尚無研究來比較D5和D6的囊胚凍融移植后的新生兒出生結局。

因此，本研究按照冷凍前形成囊胚的時間(D5或D6)進行分組，比較D5或D6兩組的新生兒出生結局。為了避免多胎對結果的影響，我們根據分娩胎數分為單胎組和雙胎組，分別在單胎組和雙胎組分別比較D5和D6兩組新生兒的出生結局。進一步為復蘇日囊胚的選擇提供指導。

對象與方法

一、研究對象及分組

收集2005年1月至2012年12月在我院生殖中心進行囊胚復蘇移植并已分娩的患者資料，共納入515例，進行回顧性分析。所有囊胚均采用玻璃化法進行冷凍和復蘇。

根據冷凍前形成囊胚的時間(D5或D6)分組：在受精后第5天形成囊胚者，定義為D5組；在受精后第6天形成囊胚者，定義為D6組。剔除在一個復蘇周期中同時行D5和D6凍融囊胚移植的患者。并根據分娩胎數將患者分為單胎組和雙胎組。

二、研究方法

1.囊胚培養：獲卵后常規體外受精或卵胞漿內單精子注射(ICSI)授精。獲卵后第1天觀察卵母細胞受精情況，獲卵后第3天挑選優質胚胎進行卵裂期胚胎移植；移植后的剩余胚胎經患者知情同意全部進行囊胚培養，在受精后第5天或第6天分別觀察囊胚形成情況及形態，采用Gardner評分系統對囊胚進行評分[2]。

2. 胚胎冷凍和復蘇：本中心全部采用玻璃化冷凍方法進行胚胎冷凍。囊胚冷凍方法參照以前文獻所述[5，12-13]。囊胚冷凍之前進行人工皺縮，然后將囊胚放入預平衡液中平衡2 min，之后將胚胎轉移入玻璃化冷凍液中平衡30 s，將胚胎轉移至冷凍環(cryoloop環)上，直接浸入液氮保存。囊胚復蘇在移植當天進行：將含有囊胚的冷凍環從液氮中取出后將胚胎浸入復蘇液中，復蘇后的囊胚全部進行激光輔助孵化；將復蘇囊胚移入提前準備好的囊胚培養液(G2，Vitrolife，瑞典)中，放入37℃、6% CO2和5% O2的培養箱內培養2 h。移植前評估胚胎的存活情況，囊胚腔重新擴張判斷為囊胚存活。

3.子宮內膜準備及胚胎移植：子宮內膜準備方法如之前文章所述[5，12]：(1)自然周期法：排卵前注射HCG(艾澤，雪蘭諾，瑞士)2 000 U，之后超聲監測到卵泡破裂后開始給予黃體支持(肌注黃體酮20～40 mg/d)，在排卵后第6天移植胚胎；(2)人工周期法：月經第2～4天常規B超檢查，口服戊酸雌二醇(補佳樂，先靈，德國)。B超監測內膜，當內膜厚度達到8 mm時肌注黃體酮(20 mg×2 d、40 mg×2 d、20～40 mg×1 d)，第6天進行囊胚復蘇移植。胚胎移植均在B超引導下進行，每周期移植1～2個胚胎。移植后常規采用肌注黃體酮進行黃體支持。

4. 隨訪：所有產婦于分娩后1～3個月進行電話隨訪。內容包括產科并發癥、新生兒的出生日期、分娩方式、孕齡、新生兒性別、出生體重、體長、出生時的Apar評分、出生缺陷等。

三、分析指標及判定標準

移植后第7日測血清HCG>5 U/L則判斷為生化妊娠，若移植后4周超聲檢查見胎心和胎囊則判斷為臨床妊娠。

孕齡是指末次月經第1天起至分娩時為止的一段時間；足月兒是指孕齡滿37周(259 d)而未滿42周(294 d)的新生兒；早產兒是指孕齡滿28周(196 d)而未滿37周(259 d)的新生兒；正常出生體重是指出生體重在2 500～4 000 g之間者；低出生體重兒(LBW)是指出生體重<2 500 g者，其中體重不足1 500 g者稱為極低體重兒(VLBW)；巨大兒是指出生體重≥4 000 g者。Apar評分滿10分者為正常新生兒，評分7分以下的新生兒考慮患有輕度窒息，評分在4分以下考慮患有重度窒息。

四、統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，對計量資料進行t檢驗，對分類變量資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結果

一、D5和D6囊胚復蘇移植的出生結局比較

D5組的孕齡為(258.8±17.2)d，顯著低于D6組(262.6±14.7)d，差異有統計學意義(P<0.05)。但是D5的雙胎發生率也顯著高于D6組(P<0.05)，因此孕齡的差異與D5組和D6組的雙胎發生率差異有關(表1)。

盡管D5組新生兒的出生體重[(2 976.2±695.2)g]和出生身長[(48.8±3.2)cm]，均低于D6組，但無統計學差異(P>0.05)。兩組的剖宮產率都非常高(91.9% vs. 92.8%)，但組間無統計學差異(P>0.05)。D5組低出生體重的發生率(23.2%)高于D6組(15.1%)，而D5組巨大兒的發生率(6.4%)略低于D6組(7.8%)，但均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

D5組共出生406個新生兒，其中男孩222個，女孩184個，男女性別比為1.21；而D6組分娩258個新生兒，男女性別比為1.01(130∶128)，組間無統計學差異(P>0.05)(表1)。

二、單胎新生兒出生結局比較

為了排除D5組和D6組雙胎發生率對出生結局的影響，我們將單胎和雙胎分娩的出生結局分別加以統計分析。

所有單胎分娩的患者平均年齡為(31.7±4.0)歲，共分娩新生兒366個，孕齡、出生體重和出生身長分別為(267.3±13.7)d、(3 384.1±565.7)g和(50.1±2.5)cm。其中D5組分娩210個新生兒，孕齡、出生體重和出生身長分別為(266.5±14.5)d、(3 387.4±584.8)g和(50.1±2.7)cm，與D6組[分別為(268.5±12.6)d、(3 379.7±540.8)g和(50.1±2.1)cm)]相比無統計學差異(P>0.05)(表2)。

表1　D5與D6組新生兒情況比較[(x-±s)，%]

注：與D6組比較，*P<0.05

D6組未出生極低出生體重兒，D5組的低出生體重率略高于D6組，D5組的巨大兒發生率略低于D6組，但兩組相比均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

D5組的男女性別比(1.21)略高于D6組(1.08)，但無統計學差異(P>0.05)。另外，在D5組發生1例出生缺陷為動脈導管未閉合并腦積水，發生2例輕度新生兒窒息(Apar評分為7分)，1例新生兒死亡；在D6組發生1例新生兒窒息(表2)。

表2　D5與D6組單胎新生兒情況比較[(x-±s)，%]

三、雙胎新生兒出生結局比較

雙胎分娩的患者平均年齡為(31.8±4.1)歲，149例患者共分娩298個新生兒，孕齡、出生體重和出生身長分別為(251.6±15.3)d、(2 555.1±504.9)g和(47.3±2.9)cm。其中D5組分娩196個新生兒，新生兒的孕齡、出生體重和出生身長與D6組相比均無統計學差異(P>0.05)，但是D5組新生兒的出生體重(2 531.0±505.4)g略低于D6組的(2 601.8±503.0)g(表3)。

兩組均未出生巨大兒，D5組的低出生體重兒發生率(42.3%)高于D6組(31.4%)，但無統計學差異(P>0.05)。D5組的男女性別比(1.20)高于D6組(0.92)，但無統計學差異(P>0.05)。另外，在D5組發生2例輕度新生兒窒息(Apar評分為7分)，D6組發生1例出生缺陷為雙側睪丸未降(表3)。

表3　D5和D6組雙胎新生兒情況比較[(x-±s)，%]

討論

在胚胎的體外發育過程中，卵裂期胚胎發育至囊胚階段時，經過再選擇，發育潛能差的胚胎會被淘汰，因此認為進行囊胚移植更符合自然形態，更有利于胚胎著床，從而獲得更好的臨床結局。多數胚胎會在受精后D5或D6形成囊胚。我們將形成的囊胚進行玻璃化冷凍保存，之后再進行復蘇移植。在前面的研究中我們發現D5的囊胚移植后的種植率、臨床妊娠率和活產率均高于D6組囊胚[5]，這與很多學者的研究結論相似[14-16]。但是，關于D5和D6的囊胚復蘇移植后的新生兒出生結局分析的研究極少。因此本文對兩組胚胎的出生結局進行了比較。

在本研究中，我們發現D5組的孕齡為(258.8±17.2)d，顯著低于D6組的(262.6±14.7)d，而且D5組新生兒的出生體重(2 976.2±695.2)g和出生身長(48.8±3.2)cm也均低于D6組的(3 075.8±648.5)g和(49.2±2.6)cm，但無統計學差異。分析原因可能與D5組的雙胎發生率較高有關。因此，為了避免胎兒數對我們的結果產生混雜影響，我們根據患者分娩的胎數分為單胎和雙胎分別分析。我們發現，在單胎患者中，D5組的孕齡(266.5±14.5)d略低于D6組的(268.5±12.6)d，而且在D5組低出生體重的比例略高于D6組；在雙胎分娩的患者，D5的孕齡(250.6±16.1)d略低于D6組的(253.6±13.4)d，D5組低出生體重兒的比例高于D6組，而且我們發現D5組出生體重略低于D6組。雖然這些差異均無統計學意義，但是我們看到似乎存在這樣一個趨勢：在體外培養時間越長，移植懷孕后的孕周越長，而且出生體重越重。這與M?kinen等[9]的研究結論相似，他們發現移植D5或D6的胚胎后發生大于孕齡兒(LGA)的OR值明顯高于移植D2的胚胎，因此認為體外培養時間越長，越容易發生大于孕齡兒。另外，在瑞典最近的兩項研究中，也發現隨著胚胎在體外培養時間的延長，發生小于孕齡兒(SGA)的比例降低(從3.2%下降至2.5%)，盡管無統計學差異[17-18]。但是也有不同的研究結論。最近一項大型研究發現，不論胚胎在體外培養3 d、5 d或6 d，出生LGA或SGA嬰兒的比例無明顯差別[10]。這與Hiraoka等[4]的研究結論相似，他們比較了D5、D6和D7三組囊胚凍融移植后的出生結局，發現三組的孕周、早產率和平均出生體重沒有顯著差異，認為不論哪天形成的囊胚移植后都有相似的發育潛能。

胎兒的孕周、身長和出生體重受多種因素的影響，具體原因尚不清楚。有動物研究發現，在囊胚形成時，滋養外胚層和內細胞團細胞分布的改變會影響胎兒的大小，當滋養層細胞多時，胎盤體積會增加，反之，當內細胞團細胞數增加時，胎兒會增大[19-20]。也有動物研究顯示體外培養方法和體外培養基的成分會誘導發生大胎兒綜合征[21]。最近有關于人類胚胎的隨機研究發現，新生兒的出生體重會受不同胚胎培養基的影響，但是孕周不受培養基的影響[21-22]。總之，影響新生兒出生體重的因素眾多，如父母的遺傳因素、母親的年齡和母親的營養等，因此D5和D6的囊胚凍融移植后新生兒的出生體重是否有差異還有待于進一步研究。

在我們的研究中，D5組囊胚凍融移植后出生的新生兒的男女性別比高于D6組，但是差異無統計學意義。在分為單胎組和雙胎組后，D5組男女性別比仍然高于D6組，且雙胎組差異更明顯。在小鼠、牛和豬等動物中的研究提示，雄性胚胎比雌性胚胎發育更快[23-24]。在人類胚胎的體外培養中，也認為細胞分裂速度越快、細胞數越多的胚胎其遺傳物質為男性的可能性越大，適當延長體外培養時間更容易選擇出男性胚胎，囊胚階段胚胎移植時的男女性別比要高于卵裂期胚胎，而且凍融囊胚移植后的男女性別比高于新鮮囊胚移植[25-27]。有研究發現，與同發育時期的女性胚胎相比，男性胚胎的形態學評分會更好，如72%的5期或6期囊胚是男性胚胎，而60%的3期囊胚為女性胚胎[25]。我們在胚胎培養至D5時，優先挑選內細胞團和滋養細胞數目多而且排列緊密的優質囊胚進行冷凍保存，在復蘇移植時優先挑選冷凍的優質囊胚復蘇移植，因此D5的囊胚中男性比例大一些。雖然在男性胚胎和女性胚胎之間存在的胚胎評分差異不能反映胚胎的活性差異，但是研究提示，與女性胚胎相比，男性胚胎能夠趨于以最快的速度達到最終囊胚階段[24]。其具體作用機制尚不清楚，但越來越多的證據顯示，Y染色體上的某些生長因子對胚胎的發育有提速作用，而存在于女性而非男性胚胎的第二條X染色體有阻擋卵裂期胚胎向桑葚胚階段發育的作用，所以男性胚胎和女性胚胎對體外培養條件的應答不同[28]。這只是一些初步猜測，還有待于進一步研究。

本研究結果提示，在單胎組或雙胎組，D5與D6的囊胚凍融移植后出生的新生兒的孕周、出生體重和體長均無統計學差異，D5組的男女性別比高于D6組，但由于例數所限，未出現統計學差異。因此，D5和D6凍融囊胚的出生結局是否有差異還有待于進一步大樣本量的隨訪研究。

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[編輯：羅宏志]

Effect of blastocyst formation time on neonatal outcomes in frozen-thawed blastocyst transfer cycles

WANG Xue，ZHEN Jing-ran，SUN Zheng-yi*，YU Qi，DENG Cheng-yan，ZHOU Yuan-zheng，WANG Han-bi，HE Fang-fang

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

【Abstract】Objective： To compare the neonatal outcomes of transplantation of frozen-thawed blastocyst on Day 5 or Day 6.

Key words：Frozen-thawed embryo transfer；Blastocyst；Development rate；Birth outcome

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.006

【收稿日期】2016-02-24；【修回日期】2016-03-30

【作者簡介】王雪，女，山東濰坊人，博士，實習研究員，婦科內分泌專業.(*通訊作者)