我國葡萄糖?6?磷酸脫氫酶缺乏癥的分布特征和基因突變

林芬　楊輝　楊立業

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我國葡萄糖?6?磷酸脫氫酶缺乏癥的分布特征和基因突變

林芬楊輝楊立業

［摘要］葡萄糖?6?磷酸脫氫酶（glucose?6?phosphate dehydrogenas，G6PD）缺乏癥是最常見的遺傳性酶缺陷疾病，可導致急性溶血性貧血、新生兒高膽紅素血癥和慢性非球形紅細胞溶血性貧血等疾病，其發生率和基因突變類型有明顯的地域和種族特異性，本文主要綜述了中國不同民族和地區G6PD缺乏癥的分布特點和基因突變。

［關鍵詞］葡萄糖?6?磷酸脫氫酶缺乏癥；發病率；基因突變

作者單位：潮州南方醫科大學附屬潮州中心醫院中心實驗室，廣東，潮州521021

葡萄糖?6?磷酸脫氫酶（glucose?6?phosphate de?hydrogenas，G6PD）缺乏癥在全世界分布廣泛，罹患者達4億多人［1］，主要見于地中海沿岸、亞洲、非洲、南美洲及太平洋諸島等熱帶和亞熱帶地區。我國也是該病的高發區，主要分布在長江以南的廣大區域。深入研究G6PD缺乏癥的分布特點和基因突變類型，對提高我國的人口素質和健康起到重要作用，也為研究我國各民族的起源及變遷提供重要的人類學資料。

1　G6PD缺乏癥的發病機制

G6PD缺乏癥經典的機制主要是G6PD基因發生突變導致其基因表達下降或酶結構發生改變，從而使G6PD酶活性降低，紅細胞受氧化損傷而遭到破壞，引起溶血性貧血。近年來，隨著分子生物學研究手段的進展，在G6PD缺乏癥發病機制研究的許多方面有了新的發現，可能導致G6PD缺乏癥新的分子病理機制有DNA甲基化、外顯子剪接沉默子對于G6PD mRNA表達的調節和轉錄調節因子的調節，以及部分特殊位點的堿基變異導致的G6PD酶活性改變［1］。這些分子病理學發病機制不僅豐富了G6PD缺乏癥的病因學，為臨床診治和遺傳咨詢提供幫助，也為其它部分發病機制不明的疾病的研究帶來了新的研究思路。

2　G6PD缺乏癥的分布與發生率

G6PD缺乏癥在我國呈“南高北低”的分布特點，以海南、廣東、廣西、云南、貴州、四川、臺灣和香港等省和地區為高，部分省份人群的基因攜帶率高達16%［2］，隨著緯度北移，發生率呈現下降趨勢，長江以北省市罕有報道。據北京國家臨床實驗中心2013年196個實驗室上報的30 000萬新生兒篩查結果，G6PD的發生率為1∶44［3］。Chien等［4］篩查了臺灣1996年～2005年1 211 632例中國新生兒，結果顯示G6PD缺乏癥的發生率為1.82%，香港的發生率為4.5%［5］，而新加坡、夏威夷等因移民原因成為高發地區。中國人群G6PD缺乏發生率具體見表1。

表1　我國各地區G6PD缺乏發生率Table 1 The prevalence of G6PD deficiency in various regions of China

由上表可見，我國不同地區人群G6PD缺乏癥的發生率相差甚遠，關于這種地域差異有幾種解釋：自然選擇、遺傳漂變和人群淵源不同［22］。

G6PD缺乏癥和瘧疾的地理分布高度一致，流行病學調查也證實了兩者之間的相關性，即瘧疾對人類的自然選擇。我國的海南、廣東、廣西、云南是歷史上有名的瘧疾重災區，G6PD缺乏者較多是長期自然選擇的結果，其中南方客家人是“瘧疾選擇學說”的典型例子。史料中記載客家人先民多是中原漢人，由于戰亂，饑荒和政權更換自中原歷經5次大遷移遷居南方，也即是歷史上所謂的“黎庶走南疆”“衣冠南渡”和“湖廣填川”等事件，后來客家人分布在福建、廣東、廣西、臺灣一帶并吸收南方少數民族尤其是畬族的一些成份［23］。中原一帶無瘧疾流行記載，G6PD缺乏也幾無報道，遷移至南方的客家人高頻率的G6PD缺乏正是對瘧疾抗性選擇的結果。而同為云南地區，位于滇西南高瘧區的勐臘縣、德宏州傣族G6PD缺乏癥發生率為16.6%和16.3%，處于滇西北瘧疾低發區的大理市白族和中甸的發生率僅為1.19%和0.3%［24］。遺傳漂變也是造成G6PD缺乏地域差異的可能原因，如海南南元門翁村苗族人群G6PD缺乏率高達44.83%［22］，福建穆云畬族則為13.61%［25］，這2個地區皆因地理環境閉塞、習慣族內通婚而造成G6PD缺乏高發，福建青水畬族G6PD缺乏率為6.07%，因為該族群相對開放且主張畬漢通婚［25］。此外，同一民族不同群體G6PD缺乏發生率顯著不同，瑤族在廣東和廣西的發生率分別為0.31%和6.24%，廣西那坡縣壯族的發生率為5.2%，而廣東連山縣壯族的發生率為18.2%［26］，這提示同一民族不同群體淵源不同，可具有不同遺傳特性。我國不同民族G6PD缺乏發生率見表2。

多年來，我國學者對于G6PD缺乏癥的研究大多來自南方各省，但隨著經濟、交通高度發達，南北人群交流日益頻繁，各地區G6PD缺乏癥的發生率可能會發生改變，在北方人群進行篩查和預防宣傳也有必要。

3　G6PD缺乏癥的基因突變

人類的起源和遷移進化過程歷史久遠，規模宏大，在人群漫長的遷移過程中會產生和積累很多有意義的基因突變，這些突變的多態性及地理分布有助于揭示基因突變的起源和進化順序。G6PD缺乏癥是最常見的遺傳性酶缺陷疾病，我們可以從其突變多態性上去尋找一些人群遷移的證據。

表2　我國各民族G6PD缺乏癥發生率Table 2 The prevalence of G6PD deficiency among different ethnic population in China

3.1我國G6PD基因突變的研究

隨著現代分子生物學技術的發展和突變檢測技術的提高，人們已能從基因水平檢測G6PD基因突變，目前世界范圍內已報道160多種G6PD基因突變類型［1］。在我國，進行G6PD變異型的分子生物學鑒定研究有二十多年歷史，1993年杜傳書等［36］首先報道了中國人常見的2種突變類型G6PD Kai?ping（c.1388 G〉A）和G6PD Canton（c.1376 G〉T），以后陸續發現G6PD Gaohe（c.95 A〉G）等，迄今為止我國已發現超過35種的G6PD基因突變類型。

3.2中國人群G6PD缺乏癥基因突變類型

G6PD變異有明顯的地域或群體特異性，即某個群體或部族主要以某幾種突變為主。如地中海沿岸國家以G6PD Mediterranean（c.563 C〉T）為主，非洲國家以G6PDA-（c.202 G〉A/c.376 A〉G）最為常見，而老撾、柬埔寨等基本上是G6PD Viangchan （c.871 G〉A/ c.1311 C〉T），印尼安汶人則多數是G6PD Vanua Lava（c.383 T〉C）［37］，以上這些突變可能是較古老的突變。在中國人群，G6PD Kaiping （c.1388 G〉A）、G6PD Canton（c.1376 G〉T）和G6PD Gaohe（c.95 A〉G）是最常見的3種G6PD基因突變類型，這3種突變頻率之和占70%以上［37］，且僅在華人中存在，世界其他民族未見報道，這也揭示中華民族起源于共同的祖先。中國人群G6PD基因突變類型見表3。

G6PD基因突變型與種族起源的關系一直是研究的熱點，從其分布情況可以粗略地判斷某些族群的親緣關系及歷史上的遷移情況。如廣西壯族與泰族共同起源于古代百越民族中的西甌和駱越，其中部份遷徒到現泰國北部，受不同文化影響最終形成壯、泰2個民族［38］。G6PD Viangchan（c.871 G〉A / c.1311 C〉T）在泰國、老撾和馬來西亞等東南亞國家是最常見的變異型，而該變異型被列為廣西G6PD基因突變型第4位，為這一研究理論增加了遺傳學證據［39］；G6PD Mahidol，（c.487 G〉A）是云南阿昌族主要聚集地德宏州最主要的突變類型，占84.2%，且所有G6PD Mahidol突變的個體均與多態性位點IVS5?612（G〉C）相連鎖［40］。德宏州與緬甸接壤，這一地理位置便于阿昌族群眾與緬甸人民進行貿易和民間交往，而c.487 G〉A突變型是緬甸人群中最常見突變型，占91.3%［40］，這提示阿昌族與緬甸人群之間可能發生過廣泛的基因交流；我國貴州從江縣侗族中c.592 C〉T突變型發生率高達52.94%［35］，成為該民族G6PD的主要突變類型，也和種族起源關系密切。最早遷入該地的居民較多具有該突變，而貴州山多，交通不便，且當地少數民族有不與外族通婚的特點，因此形成長期的隔離群體而導致該民族的高c.592 C〉T突變率，這一點也可以說明貴州從江縣侗族是一個高隔離度的群體。

這樣的例子尚有不少，我國是一個多民族國家，在G6PD基因上存在著多種類型的突變，研究這些突變對我國群體遺傳學、人類學、民族源流和變遷提供新的思路和佐證。

4　展望

隨著研究的深入，學者們不斷嘗試從遺傳學、地理和人群遷徙的各個角度去分析G6PD缺乏的發生率、基因型和所在地區、民系以及疾病之間的關系，也取得了一定成果。然而，G6PD缺陷還有很多問題有待進一步的解答，例如女性雜合子常規生化檢查無法確認，能否研究一種在基因水平上經濟、快速地檢出女性雜合子的方法？類如c.1311C〉T/ IVS?11 93T〉C的基因多態性位點是否

導致G6PD酶活性降低？其機制是什么？G6PD缺乏癥與許多疾病的發生都有一定關系，這些疾病的G6PD缺陷機制和基因突變情況如何等問題都值得研究、探討。

表3　中國人群G6PD基因突變類型Table 3 The genotypes of G6PD deficiency in Chinese population

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論著

論著

The distribution characterization and gene mutation of Glucose?6?phosphate dehydrogenase deficiency in China

LIN Fen，YANG Hui，YANG Liye
（Central Laboratory of Chaozhou Central Hospital，Nanfang Medical University，Chaozhou，Guangdong，China，521021）

［ABSTRACT］Glucose?6?phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency is a common inherited disorder worldwide. It may cause a large spectrum of diseases including neonatal jaundice, acute hemolysis, and severe chronic non?spherocytic hemolytic anemia. The frequency and gene mutation type of G6PD deficiency showed specific characteristics among widely varied regions and ethnic groups. This article characterizes the distribution and gene mutation G6PD deficiency among the different regions and ethnics groups in China.

［KEY WORDS］Gluocose?6?phosphate dehydrogenase（G6PD）deficiency；Frequency；Gene mutation

基金項目：廣東省醫學科學技術研究基金（A2014902,B2013444），潮州市科技計劃項目（2014S08），廣東省臨床重點專科建設項目（檢驗科）（2012）

通訊作者：楊立業，E?mail: yangleeyee@sina.com