NK細胞負向調控適應性免疫應答研究進展①

周　靜　彭　慧　田志剛

(中國科學技術大學免疫學研究所,合肥230027)

·專家述評·

NK細胞負向調控適應性免疫應答研究進展①

周靜彭慧田志剛

(中國科學技術大學免疫學研究所,合肥230027)

[摘要]自然殺傷細胞(Natural killer cells，NK cells)是機體重要的天然免疫細胞，可以通過直接殺傷作用或分泌多種細胞因子來抵抗病毒感染或腫瘤細胞，從而維持機體穩態。大量研究表明，NK細胞在免疫應答中也可以通過影響多種免疫細胞應答來改變免疫狀態，一方面NK細胞可以與免疫細胞直接接觸，另一方面NK細胞通過影響病毒載量等方式起到促進或抑制適應性免疫應答的作用。NK細胞正向調控適應性免疫應答的功能已被人們所熟知，其負向調控功能直到近年才被關注。本文根據已有文獻，綜述了NK細胞負向調控適應性免疫應答中的效應細胞及功能機制，并闡述這種調控作用對機體后續抗感染或抗腫瘤免疫應答的影響。

[關鍵詞]NK細胞；負向調控；適應性免疫應答

周靜(1987年-)，女，2012年畢業于華中農業大學動物醫學專業，同年推薦免試進入中國科學技術大學生命科學學院攻讀碩士學位，師從田志剛教授。2014年開始攻讀博士學位，主要從事小鼠肝臟駐留NK細胞功能研究。

彭慧(1985年-)，女，2006年本科畢業于中國科學技術大學生物科學專業。2006～2012年在中國科學技術大學免疫所師從田志剛教授碩博連讀。2012～2014年在中國科學技術大學生命科學學院做博士后研究工作。主要從事自然殺傷細胞研究，研究成果發表于J Clin Invest、J Immunol、Clin Rev Allergy Immunol等學術刊物。

田志剛(1956年-)，男，中國科學技術大學生命科學學院教授、博士生導師，現任中國科技大學生命科學學院免疫學研究所所長。中國免疫學會理事長，中國免疫學會英文會刊(Cell Mol Immunol)執行主編。2001年國家杰出青年基金獲得者、2007年教育部創新團隊負責人、2008 和 2011 年國家基金委《天然免疫與重大疾病發生發展》創新群體負責人。2008年獲國家自然科學二等獎(首位)、2011年獲國家科技進步二等獎(第二位)。2015年獲何梁何利獎。主要從事天然免疫和肝臟免疫學研究，以通訊作者在Cell、Nat Immunol、Immunity、J Clin Invest、J Exp Med、PNAS、Nat Commun、Gastroenterology、Hepatology、J Allergy Clin Immunol、PloS Pathogen、J Hepatolo等SCI收錄的國外雜志發表論文200余篇。

1引言

NK細胞的發現要追蹤到20世紀70年代，Herberman[1]和Kiessling[2]分別發現小鼠和人中都存在一種無須預先致敏或免疫即可裂解靶細胞的具有細胞毒作用的細胞，稱為大顆粒淋巴細胞(Large granule lymphocytes，LGL)，后命名為自然殺傷細胞(Natural killer cells，NK cells)。NK細胞是機體天然免疫系統的重要組成細胞，也是抗病毒、抗腫瘤的重要細胞[3,4]。NK細胞在不同臟器中分布不一，在淋巴結中約占1%，脾臟中約占2%，肝臟中約占5%，肺臟中約占10%，而其絕對數量則在脾臟中存在最多[5]。

NK細胞與T、B細胞不同的是，其不用經過致敏便可與被病毒感染的靶細胞或是腫瘤細胞產生快速反應，通過多種受配體的結合來決定其屬于活化或是抑制狀態進而發揮功能，并且發揮作用的方式多種，包括直接殺傷及分泌多種細胞因子[6]。這種對于機體免疫穩態的維持多是依賴于NK細胞所發揮的天然免疫效應功能[7-9]。隨著研究的進展，NK細胞對適應性免疫應答的調控影響逐漸走入人們的視野[10,11]。NK細胞可與T細胞、B細胞、樹突狀細胞(Dendritic cells，DC)等多種免疫細胞進行直接作用，進而發揮調控功能，而NK細胞的調節功能也成為人們關注的重點[12]。

已往研究著重于NK細胞正向調控適應性免疫應答功能，表現在NK細胞不僅可以通過直接分泌IFN-γ促進CD4 T細胞分化成Th1細胞[13-15]；也可以通過促進DC成熟或增強DC共刺激功能，間接影響后續T細胞應答[16-18]；或NK細胞通過殺傷靶細胞，釋放抗原利于交叉提呈，進而促進T細胞應答和體液免疫應答[19]。而近年來，對其負向調控功能的研究則不斷增多，本實驗室也在致力于尋找這種具有負調功能的NK細胞[20-23]。那么NK細胞又是通過何種方式來負向調控機體的適應性免疫應答，尤其是T細胞的功能呢？這種調控所介導的適應性免疫應答的改變對疾病的進展又發揮何種作用？本文我們對NK細胞負向調控適應性免疫應答中的效應細胞及功能機制進行綜述，并闡述這種調控作用對機體后續抗感染或抗腫瘤免疫應答的影響。盡管許多的研究成果都在小鼠模型中取得，我們也會提及到使用人類樣本進行的研究，并強調出不同種屬間NK細胞功能的相似性。

2NK細胞對DC的負向調控

DC可以通過表面的MHC分子與抗原肽的識別來促進T細胞的活化[24]，因此，NK細胞對DC的調控對于后續T細胞應答具有重要作用。NK細胞和DC在免疫應答的早期開始活化并聚集在淋巴器官中，體內成像實驗發現NK細胞可以同DC進行直接接觸“交流”[25]，這種“交流”是復雜的，并且決定著后續T細胞應答的走向。盡管在某些情況下NK細胞可以正向促進DC的功能，但NK細胞也可以通過直接殺傷或減弱DC的共刺激功能發揮負向調控作用[26-29]。

2.1NK細胞對DC的殺傷作用使用人的NK細胞進行體外實驗發現，NK細胞可以對DC進行接觸依賴的殺傷[27,29]，并且這種靶細胞主要是不成熟DC，而成熟DC部分依賴于MHCⅠ類分子傳遞的抑制信號可以避免殺傷[28]。NK細胞也可以通過表面的DNAM-1與成熟DC上的Nectin-2及CD155相互識別來介導殺傷[30]。雖然NK細胞被認為可能通過其表面的NKp30與DC上的Bat3作用促進DC的成熟，但某些情況下也會對成熟或不成熟DC進行裂解殺傷[28,30]。這種功能的差異可能與體外實驗中NK細胞與靶DC之間的數量比例值相關，當在高比例時，NK細胞對DC進行殺傷，進而抑制后續T細胞應答；而當處于低比例時，NK細胞則傾向于促進DC成熟，利于增強T細胞應答[31-33]。因此，在體外不同情況下，NK細胞可以通過殺傷DC來影響適應性免疫應答。這也暗示了在不同感染或疾病條件下，NK細胞與DC之間比例值的差異會對后續T細胞應答產生截然相反的作用。

體內實驗則發現，NK細胞清除使DC疫苗可以更有效地促進CD8 T細胞的應答，這種NK細胞的負向調控作用依賴于NK細胞通過TRAIL行使對DC的殺傷[34]。在MCMV感染時，NK細胞可以通過Ly49H對病毒感染的DC進行殺傷，從而減弱DC對T細胞的活化作用[35]。而在小鼠TS/A惡性腺瘤模型中，NK細胞對DC的清除卻可以有效促進T細胞應答，因為在此過程中不成熟DC被清除而更具有免疫原性的DC則被選擇保留下來[36]。這些研究表明NK細胞確實可以殺傷DC，但是這種調控作用發生的時相以及對于適應性免疫應答的影響仍需深入研究。

2.2NK細胞負向調控DC的共刺激功能NK細胞也可以通過減弱DC的共刺激功能來發揮負向調控作用。在慢性LCMV感染而非急性感染的初始階段(感染后2 d及3 d)，NK細胞的清除可以有效增強抗原遞呈細胞(Antigen presenting cells，APC)對T細胞的刺激增殖能力[37]。但是，這種清除并不會對總的DC的數量或者表達MHCⅠ、MHCⅡ、CD80和CD86的水平造成影響[37]，也不會對早期病毒載量造成改變[38]，并且利用缺乏適應性免疫系統的SCID鼠進行實驗時也進一步驗證，NK細胞的清除不會改變小鼠體內的病毒載量[39]，提示NK細胞對DC的這種調控并不依賴于NK細胞對病毒復制的直接影響[38]。因此NK細胞可以通過負向調控DC的功能來改變后續的T細胞應答。

3NK細胞對T細胞的負向調控

盡管大多在人或小鼠中開展的研究發現NK細胞可以通過直接分泌IFN-γ促進CD4 T細胞分化成Th1細胞，進而促進機體抗病毒抗感染的作用[13-15]。但NK細胞也可以通過釋放抑制性細胞因子，與T細胞進行細胞因子競爭，或是對T細胞進行直接殺傷來發揮負調功能。

3.1NK細胞通過細胞因子分泌抑制T細胞功能研究表明，NK細胞可以通過分泌IL-10和TGF-β來抑制T細胞功能[40,41]。IL-10，作為強大的抗炎性細胞因子，一般認為是由Treg細胞產生并能對T細胞發揮直接抑制作用[41,42]。但在病毒或細菌感染時也會誘導NK細胞分泌IL-10。MCMV感染穿孔素缺陷鼠時會引起持續性感染，促進NK細胞分泌IL-10，進而限制了CD8 T細胞的功能[43]。在人中也檢測到一群分泌IL-10的調節性NK細胞在體外可以抑制抗原特異性的CD4 T細胞的增殖[44]。盡管NK細胞在LCMV感染時會產生IL-10，但是NK細胞特異性的缺陷IL-10并不會引起慢性LCMV感染時T細胞應答的增強[45]，這對在LCMV感染以及其他病毒感染時NK細胞來源的IL-10的功能意義產生了疑問。此外，大量的研究發現，NK細胞在系統性的弓形蟲、單核李斯特菌及鼠疫耶爾森菌感染時也可以通過分泌IL-10發揮功能[46]，并且這種IL-10的產生依賴于IL-12及感染的場所，因為使用弱毒株造成局部感染并不會發現類似現象，表明病原體的不同特質會對NK細胞的應答進行“塑造”。同時，我們實驗室也發現在人的母胎界面中存在著一群表型為CD56brightCD27+的蛻膜NK細胞，可以通過IFN-γ抑制局部的Th17細胞介導的炎癥，維持正常妊娠[23]。總之，這些研究闡明NK細胞可以通過分泌多種細胞因子來抑制T細胞應答，使機體免受T細胞介導的病理損傷。

3.2NK細胞通過細胞因子競爭抑制T細胞功能NK細胞和T細胞表達多種相同的細胞因子受體，如IL-2、IL-12、IL-15、IFN-α/β和IFN-γ受體[47-50]，這為兩種細胞對有限的細胞因子存在競爭關系提供了結構基礎。這些細胞因子對于初始T細胞的擴增、記憶T細胞的應答和T細胞的分化來說至關重要。目前研究發現Treg和T細胞之間存在著對IL-2的競爭。因為Treg細胞組成性的表達CD25(為IL-2受體的高親和力亞基)，可以通過對IL-2的“剝奪”引起CD4 T的凋亡[51]。而有趣的是，NK細胞在MCMV感染中也會迅速上調其CD25的表達，促進本身的擴增[52]。提示在這一過程中可能存在著NK細胞與T細胞之間的細胞因子競爭。此外，在淋巴細胞減少的機體內，NK細胞可以限制CD8 T細胞的自穩增殖，而這一過程并不依賴于NK細胞穿孔素的表達，并能被額外補充IL-15所逆轉，表明NK細胞與T細胞可能會存在對有限水平的IL-15的競爭[53]。而這種細胞因子競爭現象對于感染性疾病的影響究竟扮演何種作用，則需要進一步探究。

3.3NK細胞對T細胞進行直接殺傷NK細胞可以直接殺傷T細胞的報道由來已久，成熟T細胞表面表達多種NK細胞活化性與抑制性受體的配體，這些分子表達的動態變化可以影響T細胞與NK細胞相互作用后的結局。大量研究發現，多種重要分子參與到NK細胞對T細胞的殺傷過程中，并且對后續病原菌的清除以及保護機體組織病理損傷起到關鍵作用。

3.3.1NK細胞活化性受體介導對T細胞的殺傷NK細胞可以通過活化性受體識別并殺傷小鼠和人類的T細胞已被廣泛報道[54-57]。靜息狀態下的T細胞可以免受殺傷而活化的細胞則對殺傷易感，解釋這一現象的機制是活化的T細胞可以上調NKG2D配體的表達。NKG2D是一種廣泛表達在人和小鼠中的一種同源二聚體，其配體形式多樣[58]，NKG2D與相應配體的交聯可以促進NK細胞介導的細胞毒作用[59]。研究發現CD4和CD8 T細胞在活化狀態下可以顯著上調其表面NKG2D配體MICA、ULBP1、ULBP2和ULBP3的表達，而活化的T細胞可以被自體的IL-2活化的NK細胞以NKG2D依賴的方式進行殺傷[54]。體內實驗發現，NK細胞清除后，經疫苗免疫后的記憶CD8 T細胞的數量顯著增高[56]，這一效應依賴于NKG2D以及穿孔素，暗示了NK細胞對T細胞具有直接的殺傷調控作用。總之，人類和小鼠體內的NK細胞都可以對活化后上調NKG2D配體表達的T細胞行使殺傷功能，從而對T細胞應答產生長期的影響。

NK細胞除了表達NKG2D外，也表達其他多種活化性受體，如被報道對CD4 T細胞發揮殺傷作用的TRAIL分子[57]。與NKG2D配體的表達相似，TRAIL的配體TRAIL-R1和-R2也會在T細胞活化后被誘導表達。研究發現，表達TRAIL的NK細胞可以通過與TRAIL-R1和-R2結合去選擇性殺傷活化的T細胞，誘導T細胞凋亡。在人類NK細胞中，只有CD56brightNK細胞可以發揮這種殺傷功能[57]。在慢性HBV患者中則發現CD8 T細胞高表達TRAIL-R2，使得其對TRAIL介導NK細胞殺傷非常敏感，同一病人體內分離出的EB病毒或巨細胞病毒特異性的T細胞則可以免受NK細胞的這種殺傷效應，說明這種調控作用僅存在于HBV特異性的CD8 T細胞中[60]。在MCMV感染時，NK細胞的存在顯著抑制病毒特異性的T細胞數量和功能[61]，并且近期在唾液腺中也發現CD4 T細胞可以被NK細胞以TRAIL依賴的方式進行負調[62]。因此，TRAIL作為一種NK細胞的活化性受體，在對T細胞的直接識別和誘導細胞凋亡中具有重要作用。值得一提的是，NK細胞不僅對輔助T細胞或細胞毒T細胞具有殺傷功能，其對Treg細胞也具有相同效應。研究發現，活化的Treg細胞可以通過上調表達NKG2D的配體ULBP1而被活化的NK細胞殺傷[63]；而對Treg細胞的清除又可以有效地促進CD4和CD8 T細胞的應答，這也許是NK細胞間接促進T細胞應答的一種機制。

3.3.2抑制性受體負調NK細胞對T細胞的殺傷不僅NK細胞活化性受體可以介導NK細胞對T細胞的殺傷，抑制性受體同樣扮演重要作用。人的CD4 T細胞在活化狀態下可以迅速上調NKG2A的配體HLA-E的表達，而阻斷NKG2A或HLA-E可以顯著增強NK細胞的殺傷[64]。HLA-E在小鼠中的同源物是Qa-1，Qa-1與NKG2A的相互識別對于保護T細胞免受NK細胞的體內殺傷至關重要[65]。在CD4 T細胞介導的小鼠自身免疫病——實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中，阻斷Qa-1可以有效減輕小鼠麻痹程度，并且這一過程依賴于NK細胞[65]。而在膠原誘導的小鼠關節炎模型中，也存在類似現象，使用抗NKG2A抗體阻斷NK細胞的抑制性受體信號后，可以促進NK細胞對致病性T細胞的殺傷，進而減緩疾病的進展[66]。

在LCMV感染時，缺乏抑制性受體2B4的NK細胞也可以加強對活化T細胞的殺傷功能，使機體不能有效控制LCMV的感染，導致病毒在體內長期持續存在[67]。近期的兩項研究進一步發現，Ⅰ型干擾素也可以為活化的T細胞提供這種保護。在LCMV和水泡性口炎病毒感染時(兩種感染均會誘導Ⅰ型干擾素的大量產生)，Ⅰ型干擾素受體缺陷(ifnar-/-)的T細胞對NK細胞殺傷作用要較正常的T細胞更為敏感[68,69]。活化的ifnar-/-T細胞上調表達NK細胞活化性受體NCR1的配體，從而介導了NK細胞對ifnar-/-T細胞的殺傷[68]。此外，活化的ifnar-/-T細胞也表達更低的NK細胞抑制性受體的配體，包括MHCⅠ類分子和Qa-1，表明Ⅰ型干擾素可以通過促進抑制性配體的表達來保護活化的T細胞[69]。總之，使用抑制性受體的缺陷鼠或阻斷抗體的大量研究表明，T細胞表達抑制性受體的配體可以有效躲避NK細胞介導的殺傷。這些發現提示，在自身免疫性疾病治療中，可以將NK細胞的抑制性受體作為治療靶點，通過調控其對T細胞的殺傷功能也許能夠有效緩解疾病癥狀。

3.3.3NK細胞依賴細胞毒顆粒介導殺傷NK細胞可以分泌多種細胞毒顆粒，如顆粒酶、穿孔素等，這些分子的表達對于NK細胞發揮殺傷功能至關重要[70]。在T細胞轉輸介導的結腸炎模型中，NK細胞可以通過穿孔素殺傷CD4 T細胞進而減緩免疫病理癥狀[71]。在慢性LCMV感染時發現，NK細胞也會以穿孔素依賴的方式發揮對CD8 T細胞的殺傷，而當NK細胞缺失后，CD8 T細胞應答顯著增強，從而促進對慢性LCMV的清除[72]。但在另一項類似研究中則認為，NK細胞對CD8 T細胞的調控是通過靶向CD4 T細胞來實現的：在LCMV感染時，CD4 T細胞對于CD8 T細胞的功能維持至關重要，而體內殺傷實驗發現，NK細胞的殺傷對象為活化的CD4 T細胞而非CD8 T細胞[67]。有趣的是，在LCMV感染時，隨著病毒感染劑量的不同，NK細胞發揮的調控作用也會有所不同。LCMV-Clone13毒株會在機體內建立廣泛的慢性感染，而LCMV-Armstrong毒株則會引起急性感染。當對小鼠使用低劑量的LCMV-Clone13或使用LCMV-Armstrong毒株進行感染時，NK細胞的清除僅會對T細胞應答產生微弱影響，并且無論是否清除NK細胞，小鼠臟器中均會存在輕微組織病理損傷[61,72,73]。當使用中等劑量的LCMV-Clone13進行感染時，小鼠體內發生嚴重的T細胞介導的免疫病理損傷。此時清除NK細胞后，可以有效地促進T細胞應答，利于病毒的清除，阻止致命的免疫介導的病理進程[73]。而在高劑量LCMV-Clone13感染時，NK細胞促進T細胞功能耗竭，進而減少了機體的免疫損傷；在這一劑量時，病毒迅速擴散并進入重要器官組織，而此時清除NK細胞，可以有效增加T細胞數量，增強對病毒的應答，進而產生免疫介導的組織損傷。這些研究表明，病毒感染過程中，NK細胞對T細胞的負調作用對機體產生的保護或有害效應與毒株種類及劑量密切相關[73]。

3.4NK細胞通過其他方式抑制T細胞功能我們實驗室經研究發現，使用poly(I∶C)體內預活化NK細胞可以有效阻止ConA誘導的小鼠肝損傷，在這一過程中NK細胞通過表面的FasL對體內的T細胞及NKT細胞進行殺傷，并且NK細胞還可以抑制T細胞向肝臟的聚集[22]。而近期在小鼠的皮膚移植模型中，則發現一群表型為CD27low的NK細胞可以在共刺激信號阻斷的情況下，以T-bet依賴的方式抑制分泌IFN-γ的記憶CD8 T細胞的自穩增殖，從而促進同種異體移植物的存活[74]，但其內在機制有待進一步研究。在人類中發現CD56brightCD16-NK細胞能夠通過CD38依賴的方式產生腺苷從而抑制自體CD4 T細胞的增殖，進而在炎癥疾病中發揮重要調控作用[75]。綜上所述，在不同的疾病中，NK細胞會采取多種方式發揮對T細胞的負向調控作用。

4NK細胞對體液免疫應答的負向調控

研究表明，活化的NK細胞可以促進B細胞應答[76]。NK細胞分泌的IFN-γ可以促進B細胞的亞型轉換以及刺激B細胞的增殖，而體內NK細胞的清除可以抑制對布氏桿菌的抗體應答[77,78]。但NK細胞同樣也可以對體液免疫應答進行負向調控。小鼠的NK細胞克隆可以識別并殺傷B細胞[79]，而poly(I∶C)誘導NK細胞體內可以抑制對綿羊紅細胞或R36a肺炎球菌疫苗磷酸膽堿的抗體應答[80]。人的NK細胞則可以根據B細胞的活化狀態來對其進行殺傷[81]，并且NK細胞也可以通過對DC的殺傷來間接抑制體液免疫應答的進展[82]。

5NK細胞對抗原載量的調控間接影響適應性免疫應答

NK細胞除了直接調控T細胞和DC，也會通過對病原載量的調控來影響T細胞應答。我們所熟知的NK細胞的重要功能是可以對感染的靶細胞進行殺傷，從而限制病毒的復制及傳播[38]。T細胞對外界抗原含量、共刺激分子的表達以及炎性細胞因子的改變非常敏感。在極低的抗原量存在時，T細胞呈現耐受狀態[83]；中等抗原量存在時，T細胞的數量及功能呈現劑量依賴型改變；當高水平抗原量存在時，T細胞可能通過耗竭、凋亡及無能等原因活性降低[84,85]。因此，在不同情況下，NK細胞可以通過限制抗原水平從而促進或者抑制T細胞應答。例如使用MCMVΔm157毒株對小鼠進行感染時，Ly49H+NK細胞不能有效活化，只能依賴CD8 T細胞大量擴增對體內增加的病毒進行清除[86]。因此，在正常小鼠體內，NK細胞會通過減少提呈的MCMV抗原表位，減弱相關的炎癥信號來降低MCMV特異性的T細胞應答。另一方面，高病毒水平時，NK細胞介導的抗原水平的減少可以促進T細胞應答。比如在MCMV感染時，NK細胞可以有效降低病毒載量，促進隨后的T細胞應答[87]。因此，NK細胞的抗病毒活性對于后續T細胞應答具有正向的或者負向的調控作用，并且這一作用依賴于起始抗原含量。

6展望

NK細胞在免疫應答中扮演的角色已從之前的“Natural Killer”轉換到連接天然免疫與適應性免疫之間的“橋梁”角色。NK細胞不僅能促進早期的天然免疫應答，也能以正向或負向的作用機制扮演T細胞“調節者”角色，其對機體適應性免疫應答的負向調控也越來越引起研究人員的興趣。但NK細胞在何種情況下會發揮促進或抑制T細胞的功能仍不甚清楚。可能的解釋是，不同的感染或者免疫條件下，NK細胞激活的方式不同，NK細胞的細胞毒活性，細胞因子分泌的潛能可能被其所處的微環境進行精細調控。此外，依舊有許多問題沒有得到解決，比如為什么NK細胞會清除T細胞，NK細胞與T細胞在此過程中相互作用的分子機制是什么？T細胞在不同情況下采取怎樣的措施來逃避這種負調？隨著對NK細胞的深入研究，我們實驗室在小鼠中發現了一群表型為DX5-CD49a+的組織駐留NK細胞[88-90]，這群特殊的NK細胞以及之前被廣泛報道的“記憶”NK細胞[91]是否也會參與對適應性免疫應答的調控仍不得而知。如果這些問題得以解決，那么通過靶向NK細胞來改變機體的適應性免疫應答，使其向著對機體有利的方向進行，可能會成為今后的研究熱點。

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[收稿2016-04-15]

(編輯倪鵬)

Research progress on negative regulation of adaptive immune response by NK cells

ZHOU Jing ,PENG Hui,TIAN Zhi-Gang.

Institute of Immunology,University of Science & Technology of China,Hefei 230027,China

[Abstract]Natural killer (NK) cells are important innate effector cells and play a vital role in maintaining homeostasis through potent cytotoxic activity and cytokine production.Recent findings show that NK cells can also shape adaptive immune responses by influencing a variety of immune cells.In addition to direct interactions with other immune cells,NK cells can indirectly stimulate or inhibit adaptive immune response via influencing infected cells and pathogen load.Abundant studies have highlighted the positive regulatory functions of NK cells,while their negative regulatory functions have increasingly attracted attention in recent years.Here,we review recent findings on negative regulation of adaptive immune response by NK cells,discussing the involved effector cells and function mechanism,and demonstrate how this negative regulation influences the overall outcome of adaptive immunity in infection and tumor disease.

[Key words]NK cells;Negative regulation;Adaptive immune response

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.06.001

中圖分類號R392

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)06-0769-08

①本文為國家重點基礎研究發展計劃(973)(No.2013CB944902)和國家自然科學基金(No.81361120388；No.91442112；No.31300727)項目。