上皮性卵巢癌多藥耐藥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路及其靶向藥物研究進(jìn)展*

韋露薇　李力

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上皮性卵巢癌多藥耐藥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路及其靶向藥物研究進(jìn)展*

韋露薇李力

摘要卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性生殖健康的腫瘤之一，死亡率居各類婦科腫瘤的首位。上皮性癌是卵巢癌中最常見(jiàn)的病理類型，近年來(lái)雖然手術(shù)及放化療技術(shù)不斷提高，但75%～80%晚期患者在治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。多藥耐藥是導(dǎo)致上皮性卵巢癌治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡的重要原因，嚴(yán)重制約上皮性卵巢癌患者生存率的提高。信號(hào)傳導(dǎo)通路是多藥耐藥的重要調(diào)控機(jī)制之一，目前對(duì)其作用機(jī)制的研究取得了一定進(jìn)展，其靶向藥物亦在臨床各期試驗(yàn)獲得了良好效果。本文擬對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路在上皮性卵巢癌多藥耐藥機(jī)制及目前相關(guān)靶向藥物在臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其進(jìn)一步在臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)價(jià)值。

關(guān)鍵詞信號(hào)傳導(dǎo)通路上皮性卵巢癌多藥耐藥研究進(jìn)展

作者單位：廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科（南寧市530021）

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81572579）資助

卵巢癌是女性生殖器官三大惡性腫瘤之一，死亡率居?jì)D科腫瘤首位，僅在美國(guó)2014年新發(fā)病例就高達(dá)22 000例，死亡例數(shù)14 000例［1］。上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是卵巢癌中最常見(jiàn)的病理類型，最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)后鉑類與紫杉醇的一線化療方案使大部分患者獲得完全或部分緩解，但75%～80%晚期患者在治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的化療方案的選擇取決于前次治療與復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，并被用于預(yù)測(cè)后續(xù)的化療反應(yīng)，再次治療時(shí)鉑類為基礎(chǔ)的藥物仍有效則可獲得較長(zhǎng)的生存時(shí)間。治療過(guò)程中僅20%～40%患者對(duì)一線化療方案原發(fā)耐藥，而余下患者則在重復(fù)循環(huán)化療過(guò)程中出現(xiàn)獲得性耐藥。多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）是導(dǎo)致上皮性卵巢癌治療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至死亡的重要原因，嚴(yán)重制約了上皮性卵巢癌患者生存率的提高。探討上皮性卵巢癌多藥耐藥分子機(jī)制，采取靶向治療措施、逆轉(zhuǎn)化療耐藥現(xiàn)象對(duì)改善上皮性卵巢癌患者生存和預(yù)后意義重大。

1 上皮性卵巢癌多藥耐藥與信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)系

上皮性卵巢癌MDR機(jī)制可能涉及以下方面：1）ABC（ATP-binding cassette）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族高表達(dá)；2）調(diào)控凋亡基因和蛋白改變；3）DNA損傷與修復(fù)增強(qiáng)；4）腫瘤細(xì)胞微環(huán)境改變等多方面。MDR的發(fā)生是個(gè)復(fù)雜的調(diào)控體系，涉及多個(gè)途徑，信號(hào)傳導(dǎo)通路在這些機(jī)制中起到“橋梁”作用。如乙醛脫氫酶1（AL?DH1）可通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖，參與多藥耐藥調(diào)控［2］；通過(guò)DNA損傷修復(fù)、G2/M細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡，Notch信號(hào)通路中Notch3表達(dá)上調(diào)，參與卵巢癌細(xì)胞對(duì)鉑類耐藥［3］。近年來(lái)對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路耐藥機(jī)制及其靶向治療藥物的臨床研究亦取得了較大進(jìn)展，但腫瘤作為一個(gè)整體是個(gè)龐大、復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，各個(gè)通路間存在“交流”，單一信號(hào)通路的靶向藥物療效尚存在爭(zhēng)議，逆轉(zhuǎn)耐藥需要尋找調(diào)控這些通路的關(guān)鍵點(diǎn)或者是上游基因群。本文擬就信號(hào)傳導(dǎo)通路在上皮性卵巢癌多藥耐藥機(jī)制及目前其靶向藥物在臨床研究中的進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其進(jìn)一步應(yīng)用提供指導(dǎo)。

2 上皮性卵巢癌耐藥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路新進(jìn)展

2.1 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路是腫瘤MDR的經(jīng)典通路和關(guān)鍵調(diào)控因素，研究發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌中PI3K、AKT和mTOR均有不同程度的基因改變，包括基因突變和基因編碼信號(hào)級(jí)聯(lián)的關(guān)鍵組件擴(kuò)增，其中突變是最常見(jiàn)的變異類型［4］。Levine等［5］在上皮性卵巢癌中檢測(cè)PI3KCA基因中編碼產(chǎn)生PI3K的p110α催化亞單位的突變率為12%；編碼PI3K調(diào)節(jié)亞基p85α的PI3KR1突變率為3.8%；腫瘤抑制因子（PTEN）、AKT1和mTOR體細(xì)胞突變率分別為9.8%、2.0%和1.9%，AKT2異常擴(kuò)增率則高達(dá)13.3%。任何一個(gè)上游基因遺傳或表觀遺傳變化均導(dǎo)致PI3K/ AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路在上皮性卵巢癌中的激活增高，其結(jié)構(gòu)突變導(dǎo)致通路功能的改變常常預(yù)示預(yù)后不良和對(duì)現(xiàn)有治療方案耐藥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該通路受多種因子調(diào)節(jié)，其中PTEN和INPP4B是最重要的負(fù)反饋因子，PTEN通過(guò)水解3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）后轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崃字＜〈迹≒IP2），INPP4B亦可通過(guò)水解3，4-二磷酸磷脂酰肌醇后轉(zhuǎn)變?yōu)镻IP3，兩者均可逆轉(zhuǎn)AKT激活、阻斷由AKT介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥等［6］。LY294002是目前研究最廣泛的PI3K體外抑制劑，通過(guò)降低多種耐藥細(xì)胞的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，減少膜內(nèi)藥物外排、增加凋亡相關(guān)基因和蛋白表達(dá)、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡、從而逆轉(zhuǎn)MDR［7］。Salani等［8］采用LY294002作用于上皮性卵巢癌耐藥細(xì)胞（SKOV3/DDP）后，抑制AKT的磷酸化，細(xì)胞周期阻滯于GO/G1期，同時(shí)細(xì)胞凋亡和自噬明顯增加，逆轉(zhuǎn)對(duì)順鉑的耐藥。

2.2 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路

MAPK/ERK信號(hào)通路為經(jīng)典通路，是將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核的重要節(jié)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)后，激活MAPK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，作用細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等，從而使其轉(zhuǎn)錄和翻譯增加、表達(dá)增多，促使化療藥物外排，最終產(chǎn)生耐藥［9］。Lee等［10］發(fā)現(xiàn)，DDP作用于人上皮性卵巢癌細(xì)胞敏感細(xì)胞OVCAR3和耐藥細(xì)胞OVCAR3/DDP后，ERK2磷酸化激活，且ERK2在OVCAR3/DDP中的表達(dá)明顯高于OVCAR3，其活性隨著OVCAR3細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥程度的升高而升高。

p38通路是MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路的另外一個(gè)重要途徑，但其在腫瘤MDR中的作用機(jī)制尚未明確。有學(xué)者［11］認(rèn)為p38MAPK的持續(xù)激活與腫瘤細(xì)胞耐藥呈正相關(guān)，Xie等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在上皮性卵巢癌SKOV3/DDP耐藥細(xì)胞株內(nèi)，p38MAPK信號(hào)通路異常激活，給予p38特異性抑制劑SB20380和下調(diào)p38 mRNA、蛋白表達(dá)后，耐藥得以逆轉(zhuǎn)，提出p38MAPK激活可能導(dǎo)致上皮性卵巢癌DDP耐藥的產(chǎn)生。另有研究［13］則認(rèn)為持續(xù)p38活化可使腫瘤處于靜止?fàn)顟B(tài)，p38活性下降則可引起腫瘤增殖、生長(zhǎng)及MDR，該研究發(fā)現(xiàn)DDP通過(guò)持續(xù)、特異性激活多株癌細(xì)胞中p38MAPK，且DDP耐藥細(xì)胞株相對(duì)于非耐藥細(xì)胞株的p38活性明顯下降。因此，MAPK信號(hào)通路在上皮性卵巢癌MDR的作用機(jī)制需進(jìn)一步深入研究。

2.3 Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)通路中，Wnt通路激活時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中β-catenin穩(wěn)定積聚后進(jìn)入細(xì)胞核，繼而激活其下游的Bcl-2、MDR1等靶基因，參與調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSCs）凋亡、增殖及耐藥相關(guān)基因表達(dá)。Xia等［14］發(fā)現(xiàn)在阿霉素誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞中，Wnt/β-catenin異常激活，使用RNAi技術(shù)剔除β-catenin后，將使MDR1轉(zhuǎn)錄和翻譯下降，逆轉(zhuǎn)由P-gp介導(dǎo)藥物外排所致的耐藥。Arend等［15］研究亦發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活后可促進(jìn)上皮性卵巢癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）、耐藥能力增強(qiáng)，聯(lián)合其特異性抑制劑后，Wnt/β-catenin信號(hào)通路的蛋白明顯下調(diào)，耐藥得以逆轉(zhuǎn)。最近一項(xiàng)研究［16］進(jìn)一步證實(shí)了Wnt/βcatenin信號(hào)通路與人上皮性卵巢癌細(xì)胞EMT發(fā)生密切相關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌SKOV3細(xì)胞中Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常激活后誘導(dǎo)下游靶基因Twist2、鈣黏蛋白的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞EMT的發(fā)生。因此，鑒定Wnt/β-catenin通路變異的目標(biāo)患者，是有效治療耐藥上皮性卵巢癌的新選擇。

2.4 Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路

Notch3在Notch信號(hào)通路家族中備受關(guān)注，其表達(dá)水平對(duì)上皮性卵巢癌患者生存及復(fù)發(fā)耐藥具有一定評(píng)價(jià)作用。研究表明其主要通過(guò)調(diào)節(jié)CSCs形成、并介導(dǎo)EMT表型獲得腫瘤耐藥［17］。Groeneweg等［18］研究發(fā)現(xiàn)，人上皮性卵巢癌細(xì)胞在紫杉醇誘導(dǎo)耐藥形成過(guò)程中發(fā)生Notch信號(hào)通路異常激活，并獲得EMT表型。γ-分泌酶是激活Notch信號(hào)通路的核心環(huán)節(jié)，給予γ-分泌酶抑制劑可靶向作用于Notch信號(hào)通路，誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化（mesenchy?mal epithelial transition，MET）的形態(tài)學(xué)和分子表型改變，抑制人耐藥細(xì)胞的增殖、黏附及侵襲轉(zhuǎn)移能力，從而逆轉(zhuǎn)對(duì)紫杉醇的耐藥性。Gupta等［19］亦認(rèn)為，Notch3激活誘發(fā)上皮性卵巢癌細(xì)胞EMT表型，使卡鉑誘導(dǎo)的OVCA429耐藥細(xì)胞凋亡減少，從而導(dǎo)致耐藥發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)［20］，在上皮性卵巢癌鉑類耐藥細(xì)胞中CSCs明顯增多，且調(diào)節(jié)CSCs信號(hào)通路異常激活，是導(dǎo)致腫瘤治療耐藥復(fù)發(fā)的根源，而Notch激活被確認(rèn)為細(xì)胞具有CSCs特性的標(biāo)記。抑制Notch通路可減少上皮性卵巢癌干細(xì)胞增殖、逆轉(zhuǎn)EMT，是潛在治療上皮性卵巢癌多藥耐藥的新策略。

3 信號(hào)傳導(dǎo)通路靶向藥物在臨床治療中應(yīng)用

近年來(lái)信號(hào)傳導(dǎo)通路靶向藥物研究取得較好進(jìn)展，已進(jìn)入Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在藥物安全性、耐受性及療效等多方面均取得了較好的效果（表1）。

二甲雙胍是目前用于治療2型糖尿病的口服降糖藥，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤作用，二甲雙胍可通過(guò)激活A(yù)MPK（AMP- activated protein kinase）、SIRT1 （sirtuin 1）和抑制下游AKT、mTOR，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者的無(wú)瘤生存期［21］。Patel等［22］分別使用二甲雙胍和/或卡鉑、紫杉醇作用于上皮性卵巢癌SKOV3細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，凋亡增加，細(xì)胞周期阻滯于G0/G1和S期，增加了治療藥物敏感性。

哌立福新是近年來(lái)研制的AKT分子靶向抑制劑，在復(fù)發(fā)、耐藥的上皮性卵巢癌治療中取得了一定的療效。Fu等［23］使用哌立福新150 mg/d聯(lián)合多西他賽75 mg/m2/4w治療21例耐藥上皮性卵巢癌患者，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為1.9和4.5個(gè)月，1例PTEN突變患者獲得部分緩解時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7.5個(gè)月，1例PI3K基因突變患者病情穩(wěn)定達(dá)到4個(gè)月，2例未出現(xiàn)PI3K信號(hào)通路異?；颊卟∏榉€(wěn)定。在晚期惡性血液病患者進(jìn)行了新一代AKT抑制劑Afuresertib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，美國(guó)對(duì)73例多發(fā)性骨髓瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，Afuresertib最大耐受劑量達(dá)125 mg/天，常見(jiàn)惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)，其中3例患者病情好轉(zhuǎn)，3例病情穩(wěn)定［24］。因此進(jìn)一步評(píng)估上皮性卵巢癌患者PI3K/AKT通路突變狀態(tài)，將為臨床評(píng)價(jià)其分子靶向抑制劑的有效性和安全性提供依據(jù)。

Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路靶向抑制劑作為上皮性卵巢癌患者治療藥物，已完成了臨床前動(dòng)物模型和機(jī)制研究。Yo等［25］對(duì)1 200種臨床藥品行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)氯硝柳胺（niclosamide）可通過(guò)靶向抑制Wnt信號(hào)通路選擇性殺傷上皮性卵巢癌干細(xì)胞，干擾耐藥產(chǎn)生。Arend等［26］從34例上皮性卵巢癌患者組織中提取腫瘤細(xì)胞，經(jīng)氯硝柳胺+/-卡鉑治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療較單一治療明顯增加細(xì)胞毒性，同時(shí)Wnt/βcatenin蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，表明氯硝柳胺是一個(gè)強(qiáng)有力的Wnt/β-catenin抑制劑，針對(duì)Wnt/β-catenin途徑可明顯抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路是有效治療上皮性卵巢癌的目標(biāo)通路，越來(lái)越多的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑已進(jìn)入了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，包括LGK974、OMP-54F28、OMP-18R5，均被認(rèn)為是潛在的上皮性卵巢癌的靶向治療藥物。

研究發(fā)現(xiàn)司美替尼可通過(guò)特異性抑制MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗腫瘤作用，在對(duì)53例復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服司美替尼50 mg、2次/天，8例（15%）患者獲得完全或部分緩解，34例（65%）患者病情穩(wěn)定，且患者耐受性好，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)［27］。Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)研究中，γ-分泌酶抑制劑RO4929097已在黑色素瘤多個(gè)實(shí)體瘤完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)［28］，均取得了令人興奮的成果，主要不良反應(yīng)包括惡心、乏力、貧血等，其中1例患者部分緩解持續(xù)7個(gè)月，8例患者病情穩(wěn)定達(dá)12周，9%患者達(dá)到6個(gè)月無(wú)瘤生存，50%患者生存時(shí)間> 12個(gè)月。

表1 部分信號(hào)傳導(dǎo)通路靶向藥物在臨床中的應(yīng)用Table 1 Clinical application of targeted drugs on signaling pathway

4 結(jié)語(yǔ)

隨著研究的不斷深入，信號(hào)傳導(dǎo)通路異常改變與上皮性卵巢癌多藥耐藥的關(guān)系逐漸被認(rèn)可，但細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激活后形成錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，且多個(gè)MDR機(jī)制之間相互存在交叉，其中究竟是哪個(gè)起主導(dǎo)作用，還是協(xié)同發(fā)揮作用或者只是一些輔助的作用，需要進(jìn)一步研究其相互關(guān)系及作用機(jī)制。信號(hào)傳導(dǎo)通路靶向藥物在臨床中的應(yīng)用也存在許多的問(wèn)題，如何選擇目標(biāo)患者，進(jìn)而采用特異性靶向藥物等還需要深入探索。

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（2016-01-18收稿）

（2016-03-23修回）

（編輯：張亻抿校對(duì)：鄭莉）

Signaling pathways related to multidrug resistance in epithelial ovarian cancer

Luwei WEI，Li LI
Correspondence to: Li LI；E-mail: lili@gxmu.edu.cn
Department of Gynecologic Oncology，Tumor Hospital Affiliated to Guangxi Medical University，Nanning 530021，China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81572579）.

AbstractOvarian cancer is a serious threat to women's reproductive health.Epithelial carcinoma is the most common pathological type of ovarian cancer.In addition，epithelial carcinoma demonstrates the highest mortality among all types of gynecological tumors.Despite the recent advances in surgery，radiation，and chemotherapy，recurrence or deterioration still occurs in 75%-80%of patients after treatment.Multidrug resistance is a major cause of post-treatment relapses，metastasis，and even death.This characteristic severely restricts the survival of patients with epithelial ovarian cancer.Signaling pathways are important regulatory mechanisms of multidrug resistance.To date，research on the mechanisms of action of these pathways has progressed，and clinical trials on specific inhibitors obtained satisfactory results.This study explores the potential relationship between signaling pathways and multidrug resistance in epithelial ovarian cancer，as well as the current progress in clinical research on targeted drugs，to provide a theoretical basis for clinical applications.

Keywords:signaling pathway，epithelial ovarian cancer，multidrug resistance，research progress

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.09.061

通信作者：李力lili@gxmu.edu.cn

作者簡(jiǎn)介

韋露薇專業(yè)方向?yàn)閶D科腫瘤臨床治療及基礎(chǔ)研究。

E-mail：weiluwei123@126.com

·綜述·