超聲支氣管鏡引導下針吸活檢術結合免疫組化及基因學檢測在肺癌診治中的應用*

陳升，劉愛群，劉立義，陳小妮，葉新青，陳航言（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院內鏡中心，廣西南寧530021）

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超聲支氣管鏡引導下針吸活檢術結合免疫組化及基因學檢測在肺癌診治中的應用*

陳升，劉愛群，劉立義，陳小妮，葉新青，陳航言
（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院內鏡中心，廣西南寧530021）

摘要：目的 評價超聲支氣管鏡引導下針吸活檢術（EBUS-TBNA）結合免疫組化技術和基因學檢測在肺癌的診斷及治療中的應用價值。方法 回顧性分析從2013年5月-2015年10月共55例初診的臨床診斷縱隔占位或疑為肺癌伴縱膈或肺門淋巴結轉移的患者，為明確診斷行EBUS-TBNA檢查，必要時聯合免疫組化檢測進一步完善診斷及分型，并對部分肺癌患者行表皮生長因子受體（EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（ALK）檢測以明確分子分型從而為靶向治療提供依據。結果 55例患者中，經EBUS-TBNA確診為肺癌37例，肺轉移癌3例，軟組織肉瘤1例，轉移性淋巴結腺癌1例，淋巴瘤1例，結核病4例，慢性炎癥1例，7例經EBUS-TBNA未能明確診斷。EBUS-TBNA在該組肺癌診斷中的敏感性及準確性分別為92.5%（37/40）和94.5%（52/55）。29 例EBUS-TBNA組織標本依賴免疫組化檢測證實為肺癌且得到明確分型，其中17例肺腺癌，6例肺鱗癌，6例小細胞肺癌。6例EBUS-TBNA組織標本行EGFR基因檢測，其中1例同時行ALK基因檢測，基因檢測結果示EGFR基因突變型4例，ALK基因無融合1例。所有病例無1例嚴重并發癥發生。結論 EBUS-TBNA診斷肺癌具有良好價值，且安全性較好，結合免疫組織組化檢測及基因突變檢測對肺癌的診斷及指導治療有突出的價值。

關鍵詞：超聲支氣管鏡；超聲支氣管鏡引導下針吸活檢術；免疫組化；基因檢測

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，早期癥狀不典型，患者就診時多數已出現縱隔或肺門淋巴結轉移。早期及準確的診斷是肺癌患者選擇最佳治療方案和預后的關鍵［1］。對于確診肺癌常規的檢查手段，如經支氣管鏡活檢及經CT引導下經胸肺活檢，它們分別適用于表現為肺內病變的中央型肺癌及部分周圍型肺癌，但對于管腔內黏膜未見明顯腫瘤侵犯的肺內占位性病變或僅伴單純縱隔或肺門淋巴結腫大的疑診肺癌，以上兩種手段非常有限，此時需要對縱隔或肺門淋巴結進行活檢。經支氣管超聲支氣管鏡針吸活檢（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）作為一種微創而安全的檢查方法已成為肺癌的診斷和分期的重要手段［2］。多個研究表明，對于縱隔及肺門淋巴結腫大病變的診斷，EBUS-TBNA較普通的其他檢查方法如縱隔鏡、常規經支氣管針吸活檢（transbronchial needle aspiration，TBNA）及經超聲胃鏡引導下針吸活檢（endoscopic ultrasound-guided fine needleaspiration，EUS-FNA）具有更高的診斷價值［3］。

然而，EBUS-TBNA一般為細針在負壓狀態下穿刺活檢，所得標本量較支氣管鏡活檢、縱隔鏡更少［4］，且常混有較多血液，所得組織信息量少，單從形態學進行確診及組織分型較為困難，在一定程度上加大了診斷的難度。近年來免疫組化及基因檢測手段的普及為肺癌的診斷及組織和分子分型提供了一種有效的方法［5-7］。本研究通過EBUS-TBNA獲取組織標本行免疫組化及基因檢測技術，能提供更為精確的組織及基因分型，從而指導患者的治療及評估預后，對肺癌的進一步診斷和治療提供有意義的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2013年5月-2015年10月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院經影像學（CT或PET/CT）發現縱隔占位或疑為肺癌伴縱隔或肺門淋巴結轉移，且經常規支氣管鏡活檢未能明確診斷的年齡在28～82（55.2±11.5）歲的55例患者行EBUS-TBNA以明確診斷。所有患者診斷最終以活檢穿刺（EBUS-TBNA、鎖骨上淋巴結穿刺、CT引導下腫物穿刺）及手術的病理學或細胞學證實，未能獲得病理及細胞學確診者，通過大于6個月臨床隨訪驗證。

1.2 儀器

奧林巴斯BF-UC-260FW，奧林巴斯NA-201SX-4022細胞學穿刺針。超聲主機ME1。所有患者超聲檢查及穿刺過程中均應用利多卡因聯合丙泊酚或肌松藥全身麻醉并常規行心電監護。

1.3 方法

1.3.1 穿刺部位 根據影像學檢查結果擇點定位。見圖1。

圖1 CT檢查結果

1.3.2 穿刺過程根據超聲支氣管鏡（endobroncheal ultrasonography，EBUS）下確定病灶，采用彩色多普勒觀察病灶內部及周圍的血流，選擇合適的穿刺路徑，然后用22G穿刺針連同針芯插入內鏡工作管道，固定好穿刺針，依據病灶大小，確定進針長度，快速將穿刺針插入病灶內，連接負壓注射器，保持負壓5～15 ml，在病灶中反復提抽15～20次，穿刺2～5次。見圖2。

1.3.3 標本的處理 穿刺組織行細胞學涂片（圖3A）并立即置于無水酒精中固定，行HE染色。使用穿刺針將獲取的組織條連同血液一同推到一盛有標本液的標本盒中（圖3B），充分震蕩后靜置，待標本中有形成分沉淀后，將上層液體送液基細胞學檢查（圖3A），剩余的固體組織條取出置于小紙片上，然后包裹好后放入10%福爾馬林中固定，石臘包埋，行組織病理學檢查，必要時行免疫組織化學檢測（immunohistochemistry，IHC），其中IHC抗體選取甲狀腺轉錄因子-1（thyoid transciiption factor-1，TTF-1）、CK7、CK5/6、P63、Syn、CD56、Ki-67，實際情況根據病史及已測免疫組化指標結果加做部分抗體，采用免疫組化二步法染色步驟，具體細節參照試劑說明。抗體及試劑盒均購于福州邁新生物技術開發有限公司。組織分型為腺癌病例選擇行表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）檢測，再結合病理醫生評估組織標本條件，部分標本行EGFR基因檢測，并采用實時定量PCR檢測技術。試劑盒為凱杰的therascreen EGFR（Scorpion ARMS）。

圖2 穿刺過程

圖3 標本的處理

1.4 隨訪及療效評價

EBUS-TBNA組織病理學、細胞涂片及液基細胞學3項中1項及1項以上見到惡性腫瘤細胞，均判斷總結果為陽性。標本中判斷為高度可疑惡性腫瘤細胞，則結合臨床及影像學隨訪高度懷疑惡性腫瘤或者已通過其他途徑在細胞學及組織學確診為惡性，判斷結果為陽性，否則判斷結果為陰性。多部位淋巴結穿刺檢查的患者其任何一部位穿刺結果陽性均判斷為總結果陽性，全部部位穿刺結果均陰性，則判定為總結果陰性。

2 結果

2.1 穿刺結果

55例患者，48例經EBUS-TBNA穿刺活檢后確診，其中肺癌37例，非肺癌病例11例（轉移性肺癌3例，軟組織肉瘤1例，轉移性淋巴結腺癌1例，淋巴瘤1例，結核病4例，慢性炎癥1例）。7例經EBUS-TBNA未能明確診斷者，其中6例經縱膈鏡、鎖骨上淋巴結穿刺、CT引導下腫物穿刺活檢確診（其中肺癌3例，良性囊腫1例，神經節細胞瘤1例，惡性間皮瘤1例），另外1例經隨訪6個月示診斷性抗結核治療后復查CT提示縱隔淋巴結縮小，癥狀好轉，證實為結核病。EBUS-TBNA在本組肺癌診斷中的敏感性和準確性分別為92.5%（37/40）和94.5%［（37+15）/55）］。見表1。

表1 EBUS-TBNA診斷結果與最終結果的比較 例

2.2 免疫組化結果

37例患者行EBUS-TBNA標本免疫組化檢測，29例肺癌患者明確分型，其中肺腺癌17例，肺鱗癌6例，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）6例。以腺癌為例：肺腺癌細胞對CK7（圖4A），EGFR檢測陽性（圖4B），Ki-67高表達（圖4C），TTF-1陽性表達率高（圖4D）；肺鱗癌細胞對CK5/6、p63陽性表達率高，SCLC細胞對Syn、CD56陽性表達率高，且Ki-67高表達。此外，3例肺轉移癌中，1例既往存在子宮內膜癌病史，經EBUS-TBNA見異形細胞團，免疫組化結果：CK廣譜（+），CK7（+），TTF-1（-），CK5/6（+），Syn（-），CgA（-），結合病史最終診斷為子宮內膜腺樣腺癌；1例CT發現肝占位及縱隔和鎖骨上多發淋巴結腫大，經EBUS-TBNA見癌細胞，免疫組化結果：CKpan（+），CK18（+），CK19（+），CK20 （-），Hepatocyte（+），TTF-1（-），NapsinA（-），Vimentin、CD5、CD3、CD20、CD30、ALK、TDT、CD1a均陰性，Ki-67約15.0%（+），免疫組化結果排除胸腺癌、間變大細胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤，綜合影像學結果診斷為肝細胞癌轉移；1例既往存在左乳癌病史，經EBUS-TBNA見腺癌細胞，免疫組化結果：ER （+，30%中等），HER-2（3+），結合病史最終診斷為乳腺浸潤性導管癌轉移。另有1例軟組織肉瘤，經EBUS-TBNA見異形細胞散在分布，形態欠清，考慮惡性腫瘤，免疫組化結果：EGFR（++），Vimentin（+），Syn（-），CKpan（-），LCA（-）及其他指標（-），最終明確診斷為軟組織肉瘤。余4例肺癌病例經免疫組化檢測未能明確分型。見表2。

圖4 EBUS-TBNA活檢組織免疫組織化學染色

表2 免疫組化指標在各類型肺癌的表達情況 例（%）

2.3 基因檢測結果

EBUS-TBNA穿刺病理結果為腺癌病例19例，行EGFR檢測6例，且同時行間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因檢測1例，基因檢測結果示4例均為21外顯子L858R突變型（圖5），2例為EGFR野生型，1例ALK基因未見融合。

2.4 患者轉歸

經EBUS-TBNA確診的43例惡性腫瘤，6例SCLC患者中5例先接受化療，化療療效明顯，后部分行同步放化療，1例放棄治療；19例肺腺癌患者，4例基因檢測結果為EGFR基因突變型患者，2例直接行靶向治療，其中1例患者1個月后復查CT評價療效為部分緩解（圖6），1例先化療，疾病進展后再行靶向治療，1例因經濟原因放棄治療，另外15例其中1例為早期肺癌，行胸腔鏡下腫物及肺葉切除術，10例序貫化放療，4例放棄治療；6例肺鱗癌患者中3例行序貫化放療，1例化療，2例放棄治療；4例未分型肺癌患者中1例接受化療，3例放棄治療；2例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者均放棄治療；3例轉移性肺癌患者中1例子宮內膜樣癌并肺轉移者及1例乳腺癌并縱隔淋巴結轉移者均行肺或縱隔淋巴結轉移灶放療，放療后轉移灶縮小，1例肝癌并肺轉移放棄治療。1例原發灶不明轉移性腺癌及1例軟組織肉瘤患者均放棄治療；1例彌漫大B淋巴瘤患者接受8周期聯合化療后病灶明顯縮小，評價療效為部分緩解。

圖5 EBUS-TBNA活檢標本EGFR基因檢測

圖6 靶向治療1個月后復查CT

3 討論

在本研究中，通過對55例初診的臨床診斷縱隔占位或疑為肺癌伴肺門或縱隔淋巴結轉移的患者，為明確診斷行EBUS-TBNA檢查，EBUS-TBNA獲取組織常規行細胞學涂片及組織病理檢查，結果示EBUS-TBNA在肺癌診斷中的敏感度為92.5% （37/40），準確性為94.5%（52/55）。37例EBUS-TBNA標本行免疫組化檢測，29例EBUS-TBNA組織標本依賴免疫組化檢測證實為肺癌且得到明確分型，其中17例肺腺癌，6例肺鱗癌，6例小細胞肺癌。6例EBUS-TBNA組織標本行EGFR基因檢測，1例行ALK基因檢測，其中EGFR基因突變型4例，ALK基因無融合1例。臨床醫生根據EBUS-TBNA診斷結果及組織病理和基因分型制定相應治療方案。以上結果證實了EBUS-TBNA是診斷肺癌的一種有效且安全的診斷方法，結合免疫組化技術及基因檢測技術可進一步明確診斷及明確組織病理和分子分型，從而指導治療和評價預后。

EBUS-TBNA作為一種微創檢查，對縱隔及肺門腫物定性診斷及肺癌分期診斷以較高的敏感性、特異度、準確性及并發癥少的優勢已得到臨床廣泛證實。國內外學者爭相報道了EBUS-TBNA在肺癌或縱隔淋巴結分期中的應用情況［8-10］，其對肺癌的診斷敏感度達88.0%～93.0%，特異度達100.0%［11］。近來一個開放、多中心、隨機對照臨床試驗結果表明，EBUS-TBNA不僅較常規檢查方法具有更高的診斷價值，同時還明顯縮短診斷時間與最終決定時間的窗口期，文中還推薦該技術應作為疑診肺癌患者的首要診斷方法［12］。

肺癌傳統病理分型主要為NSCLC及SCLC。近年來肺癌的個體化治療進展特別是肺癌的靶向治療，傳統組織分型面臨了挑戰，國際肺癌研究學會已提出了肺癌新的分型標準，NSCLC應繼續分類為腺癌和鱗癌［13］。對于手術切除的大體標本中鱗癌和腺癌的分型，免疫組化技術并不是至關重要的，然而對于活檢的小標本通過形態學分型困難時需要通過一些免疫組化指標如TTF-1、p63、CK5/6等進一步將腺癌和鱗癌區分開來［5］。LOO等［14］對經支氣管鏡活檢的44例石臘切片且診斷為未分型NSCLC使用免疫組化技術，結果顯示p63、TTF-1對腺癌及鱗癌分型診斷有重要意義。NAVANI等［7］等報道了對774例懷疑為NSCLC患者行EBUS-TBNA檢查，通過免疫組化技術相關指標如CK5/6、p63、TTF-1明顯提高了分型診斷率，從而減少了NSCLC中無法分型的病例比例。本組55例，37例EBUS-TBNA標本行免疫組化檢測，29例肺癌患者明確分型，其中肺腺癌17例，肺鱗癌6例，SCLC 6例，免疫組化結果示肺腺癌細胞對CK7、TTF-1陽性表現出高表達率，肺鱗癌細胞對CK5/6、p63陽性表現出高表達率，SCLC細胞對Syn、CD56陽性表現出高表達率，這與以往相關報道相符［15］。

肺癌惡性程度高，確診時約40.0%即為不可切除Ⅳ期肺癌［16］，而NSCLC發病率約占所有肺癌發病率的85.0%，且NSCLC中腺癌所占比例較高，達總數的50.0%［17］。晚期肺癌常規的治療方式主要化療或放療，近年來對于肺腺癌的靶向治療特別是存在EGFR激活突變的患者行酪氨酸激酶抑制劑治療已經改變了肺癌的治療模式，EGFR基因突變狀態可預測患者的治療和預后［18-19］。相對于療效差且毒副作用大的常規化療、放療，靶向治療明顯提高了療效且不良反應少，針對存在EGFR突變的患者行靶向治療客觀反應率達73.7%，抗EGFR靶向治療已被推薦為EGFR突變的晚期肺癌患者一線治療方案［20］。靶向藥物雖然療效好，但價格昂貴，能針對性的行靶向治療對于提高肺癌治療療效及為節約成本尤為重要，基因檢測極大的影響著肺癌患者的治療及預后。歐洲近期的一項共識［21］表明EGFR基因突變檢測組織應該使用手術大體或活檢樣本，盡可能不使用細胞標本，對于常規檢查方法無法獲取病理及失去手術機會的晚期患者，EBUS-TBNA可獲取活檢樣本從而行進一步行基因檢測。NAKAJIMA等［22］于2007年首次報告了對NSCLC并淋巴結轉移患者使用EBUS-TBNA檢查并將穿刺樣本行EGFR檢測的研究，隨后各研究學者陸續報道的結果中都表明了EBUS-TBNA技術是獲取用于EGFR檢測標本的一個可信度高的重要途徑，甚至檢測率與手術大體標本無差異［4，18，23］。CASADIO等［23］報道了經EBUS-TBNA獲取的組織行EGFR基因檢測與手術大標本行EGFR基因檢測，兩者檢出結果中EGFR突變率差異無統計學意義（16.9%與14.8%，P =0.450）。本文亦對6例EBUS-TBNA組織標本行基因檢測，檢測可行性為100.0%。但是本文中行基因檢測病例數相對較少，分析原因有以下幾點：①肺癌中EGFR或ALK基因突變率較高的組織類型為腺癌，其他類型突變率極低，臨床上一般對確診為肺腺癌類型才推薦行基因檢測；②行基因檢測費用較高，且靶向治療費用較高，部分患者因經濟原因不愿意行基因檢測；③EBUS-TBNA是通過細針在負壓狀態下抽吸組織，部分病理取材組織樣本不足或樣本質量不達標無法行基因檢測。

綜上所述，EBUS-TBNA是一種有效且安全的診斷方法，對于影像學高度可疑肺癌的患者，如伴有縱隔或肺門腫大淋巴結，EBUS-TBNA可作為重要的診斷方法，且可結合免疫組化技術提高肺癌分型診斷，同時EBUS-TBNA技術取得的標本可用于基因學突變檢測，檢測結果可以指導分子靶向治療，從而改善患者的預后。

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（吳靜 編輯）

Clinical value of EBUS-TBNA combining IHC and molecular testing in lung cancer*

Sheng Chen, Ai-qun Liu, Li-yi Liu, Xiao-ni Chen, Xin-qing YE, Hang-yan Chen
（Department of Endoscopy, Tumor Hospital Affiliated to Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi 530021, China）

Abstract:Objective To investigate the clinical value of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration（EBUS-TBNA）combining immunohistochemisty（IHC）and molecular testing in lung cancer. Methods 55 patients with mediastinal, and/or hilar lymphadenopanthy, and/or mediastinal mass previously detected by CT or PET/CT scan and who underwent EBUS-TBNA from May 2013 and October 2015 was retrospectively reviewed. Additional immunohistological analysis was performed for establishing a reliable diagnosis when necessary. Some samples were tested for the EGFR and/or ALK mutations to provide suitable mutational genotyping for adenocarcinoma. Results Of the 55 patients, 37 primary lung cancer, 3 metastatic lung cancer, 1 soft tissue sarcoma, 1 lympoma, 1 metastatic lymph node adenocarcinoma, 4 tuberculosis and 1 reactive lymphadenitis was diagnosed by EBUS-TBNA, non-diagnosed in 7 cases. The sensitivity and diagnostic accuracy of EBUS-TBNA in the diagnosis of lung cancer were 92.5%（37/40）and 94.5%（52/55）, respectively. 29 samples were further confirmed and obtained definite type by Immunohistochemistry（IHC）, seventeen adenocarcinoma of lung, 6 lung squamous EBUS-TBNA carcinoma and 6 small cell lung cancer. 6 EBUS-TBNA samples from patients with adenocarcinoma of lung referred for EGFR testingwere analyzed, 4 patients were found to have EGFR gene mutations, ALK-negative 1 cases. The procedure was uneventful without complications. Conclusions EBUS-TBNA was a safe and effective method with high sensitivity and specificity in the diagnosis of lung cancer. Especially it combining with IHC and molecular testing have important clinical value in diagnosis and guiding the treatment strategy.

Keywords:endoscopic ultrasonography; EBUS-TBNA; IHC; molecular testing

中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：A

收稿日期：2015-11-13

*基金項目：廣西衛生廳自籌課題（No：2014583）；廣西醫療衛生適宜技術研究與開發項目（No：S201515）

［通信作者］劉愛群，E-mail：liuaiqun_2004@163.com；Tel：0771-5310521

DOI:10.3969/j.issn.1007-1989.2016.05.002

文章編號：1007-1989（2016）05-0006-06