一氯五氟苯為原料合成五氟苯酚

吳　靚，馮曉亮，金佳琪，閆紅旭，吳曉秉（.衢州學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，34000；.浙江海藍(lán)化工集團(tuán)公司，34004：浙江　衢州）

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一氯五氟苯為原料合成五氟苯酚

吳靚1，馮曉亮1，金佳琪1，閆紅旭1，吳曉秉2
（1.衢州學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，324000；2.浙江海藍(lán)化工集團(tuán)公司，324004：浙江衢州）

摘要以工業(yè)廢物六氯苯制備六氟苯過程中副產(chǎn)物一氯五氟苯為原料，與鎂反應(yīng)制得五氟苯基氯化鎂，反應(yīng)溫度45～50℃，反應(yīng)時間2.5 h；選用硼酸三異丙酯為硼化劑，制得五氟苯硼酸二異丙酯，反應(yīng)溫度-10～-15℃，反應(yīng)時間3 h；五氟苯硼酸二異丙酯在酸性條件下水解制得五氟苯硼酸；五氟苯硼酸與過氧化氫反應(yīng)制得五氟苯酚，反應(yīng)溫度65℃，反應(yīng)時間5 h。制得的產(chǎn)品純度99.5％（GC）以上，3步合計收率60.25％。化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)GC-MS、IR、1H-NMR確證。具有原料來源方便，反應(yīng)條件溫和，收率和產(chǎn)品純度高、成本低的特點。

關(guān)鍵詞一氯五氟苯；五氟苯酚；Grignard反應(yīng)；合成

五氟苯酚，又名2，3，4，5，6-五氟苯酚，是NS5B聚合酶抑制劑索菲布韋（Sofosbuvir）重要的醫(yī)藥中間體，另外還可用于高端多氟類液晶材料的制備［1-3］。2013年12月，索菲布韋獲美國FDA批準(zhǔn)，成為首只可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，2014年成為史上最快達(dá)到年銷售額超百億美元的重磅藥物。因此，五氟苯酚具有很好的市場前景。

五氟苯酚可采用六氟苯或一溴五氟苯為原料合成［4-5］。六氟苯價格昂貴，而一溴五氟苯制備工藝復(fù)雜，原料成本高。筆者課題組前期開發(fā)了一種多氟苯合成的專利技術(shù)，利用工業(yè)廢物六氯苯通過鹵素置換法一步合成了六氟苯和一氯五氟苯［6］。而利用制備六氟苯過程中的副產(chǎn)一氯五氟苯，首先制得五氟苯基氯化鎂格式試劑，再通過酯化、水解制得五氟苯硼酸，收率達(dá)78.5％（文獻(xiàn)［7］以一溴五氟苯為原料，收率70％）；五氟苯硼酸采用乙腈水溶液為溶劑，通過雙氧水氧化制得五氟苯酚。

1　實驗部分

1.1儀器和試劑

Agilent氣質(zhì)（GC-MS）聯(lián)用儀，Nicolet FI-IR紅外光譜儀（波數(shù)4 000～400 cm-1），WRS-1A熔點儀，ADVANCE DMX400Hz核磁共振儀。

一氯五氟苯，自制，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99％［7］；分子篩，3A-EPT型；其他的試劑均為市售的AR或CP級。

1.2合成方法

1.2.1五氟苯基氯化鎂的制備

在裝有氮氣保護(hù)裝置、溫度計、恒壓滴液漏斗、回流冷凝器（頂部安裝CaCl2干燥管）的250 mL四頸燒瓶中，依次加入6.7 g（0.28 mol）鎂屑和100 mL干燥的四氫呋喃（THF）。將事先準(zhǔn)備好的50.63 g （0.25 mol）五氟氯苯（C6ClF5）和100 mL的THF溶液所配制的溶液量取20％加入到燒瓶中，加入一小粒碘，攪拌，加熱至40℃，碘的顏色逐漸褪去，溶液溫度升高，反應(yīng)引發(fā)后，繼續(xù)緩慢滴加，控制反應(yīng)溫度40～45℃，攪拌反應(yīng)2.5 h，至鎂屑消失，冷卻到室溫，靜置，上層五氟苯基氯化鎂（C6F5·MgCl）格式試劑呈灰色溶液，用酸滴定法測定，收率98.4％。

反應(yīng)式如下：

1.2.2五氟苯硼酸的制備

氮氣保護(hù)下，在500 mL三口燒瓶內(nèi)，加入硼酸三異丙酯（C9H21O3B）58.78 g（0.31 mol）和125 mL的THF的混合溶液，磁力攪拌，冷卻至-15℃，滴加上步制得的格式試劑溶液，溫度保持在-10～-15℃，滴加時間為1 h，保溫反應(yīng)2 h后，升溫至20℃，繼續(xù)反應(yīng)1 h。緩慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)10％的鹽酸150 mL，攪拌1 h后，靜置分層，油層用無水氯化鎂干燥后，減壓蒸餾至干，用二氯甲烷為溶劑重結(jié)晶，制得白色針狀晶體40.89 g（0.193 mol），收率78.5％（以一氯五氟苯計）。

反應(yīng)式如下：

1.2.3五氟苯酚的制備

在250 mL三口燒瓶內(nèi)，加入上步制得的五氟苯硼酸31.8 g（0.15 mol）和80 mL乙腈和20 mL水的混合溶液，攪拌，控制溫度55℃，滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)30％雙氧水20.4 g（0.18 mol），保溫反應(yīng)5 h，用飽和的亞硫酸鈉溶液洗滌溶液中過量的雙氧水，蒸餾回收溶劑，再經(jīng)減壓蒸餾得白色的晶體21.53 g（0.117 mol），收率78％。

反應(yīng)式如下：

熔點34.5～36℃，GC-MS分析質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.6％。IR（KBr）/cm-1：3 644，3 558，3 270（—OH），1 520，1 010，996，950（C—F）；1H-NMR（DMSO-d6）δ：11.30 （s，1H）；GC-MS，m/z：184［M］，155（M-COH）。

2　結(jié)果與討論

2.1五氟苯基氯化鎂的制備

微量的水分會導(dǎo)致格式反應(yīng)無法進(jìn)行，THF經(jīng)活化后的分子篩干燥24 h，經(jīng)簡單過濾后直接使用，較鈉法處理，工藝簡單，溶劑的損失少。除第1次采用少量的碘單質(zhì)為引發(fā)劑外，其后可以采用制得的格式試劑為引發(fā)劑。

在THF為溶劑，n（C6ClF5）：n（Mg）=1：1.1，反應(yīng)時間為2.5 h的相同條件下，考察反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可知，反應(yīng)溫度是五氟苯基氯化鎂制備的關(guān)鍵性因素之一，若反應(yīng)溫度低，格式反應(yīng)無法引發(fā)，溫度過高（高于55℃），容易發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，制得

表1 反應(yīng)溫度對格式反應(yīng)的影響Tab 1 Effect of temperature on the Grignard reaction

格式試劑溶液中有沉淀物生成，收率下降。因此，反應(yīng)溫度控制在45～50℃較為適宜。

2.2五氟苯硼酸的制備

在n（硼酸三烷基酯）：n（C6F5·MgCl）=1.25：1.0，在-10 ～-15℃滴加格式試劑，滴加時間為1 h，保溫反應(yīng)2 h后，升溫至20℃，繼續(xù)反應(yīng)1 h等相同條件下考察了不同的硼酸三烷基酯對反應(yīng)收率的影響。結(jié)果見表2。

表2 不同硼酸三烷基酯對反應(yīng)的影響Tab 2 Effects of different trialkylborate on the reaction

由表2可知，采用硼酸三異丙基酯收率較高，達(dá)76.5％。

2.3五氟苯酚的制備

文獻(xiàn)［5］采用二氯甲烷為溶劑，五氟苯苯硼酸通過雙氧水氧化制得五氟苯酚，反應(yīng)時間15 h，收率為55％。本研究采用乙腈水溶液進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時間縮短為5 h，收率達(dá)78％。2，3，4，5，6-五氟苯苯硼酸在乙腈水溶液中不僅溶解性能好，而且可以提高氧化反應(yīng)的溫度，從而提高了反應(yīng)收率，縮短了反應(yīng)時間。

3　結(jié)論

利用工業(yè)廢物六氯苯制備六氟苯過程中副產(chǎn)物一氯五氟苯通過格式試劑法合成五氟苯酚，一氯五氟苯與鎂反應(yīng)制得五氟苯基氯化鎂，反應(yīng)溫度45～50℃，反應(yīng)時間2.5 h；選用硼酸三異丙酯為硼化劑，制得五氟苯硼酸二異丙酯，反應(yīng)溫度-10～-15℃，反應(yīng)時間3 h；五氟苯硼酸二異丙酯在酸性條件下水解制得五氟苯硼酸；五氟苯硼酸與過氧化氫反應(yīng)制得五氟苯酚，反應(yīng)溫度65℃，反應(yīng)時間5 h。制得的產(chǎn)品純度99.5％（GC）以上，3步合計收率60.25％。化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)GC-MS、IR、1H-NMR確證。具有原料來源方便，反應(yīng)條件溫和，收率和產(chǎn)品純度高、成本低的特點。

參考文獻(xiàn)

［1］Jacobson M，Gordon C，Kowdley V，et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options［J］. New England Journal of Medicine，2013，20：1867-1877.

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［5］何人寶，鐘建新，王鶯妹，等.一種生產(chǎn)五氟苯酚的方法：中國，1847210［P］. 2006-10-18.

［6］姜吳曉秉，吳永明，陳鴻福，等.一種六氟苯和一氯五氟苯的制備方法：中國，103360202A［P］. 2013-10-23.

［7］邵鴻鳴，金逸中，何人寶.五氟苯硼酸的合成研究［J］.浙江化工，2013，44（1）：6-7.

中圖分類號TQ243.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼ADOI 10.3969/j.issn.1006-6829.2016.01.002

收稿日期：2015-11-23