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青蒿素之母

2016-07-07 06:06:58朱安遠郭華珍
中國市場 2016年22期

朱安遠+郭華珍

[摘要]2015年10月5日,中國中醫科學院(原中國中醫研究院)終身研究員兼首席研究員、女藥學家、藥物化學家、醫學家和教育家屠呦呦以創制新型抗瘧藥物——青蒿素及其首個衍生物雙氫青蒿素而贏得當年諾貝爾生理學或醫學獎之殊榮,特大喜訊傳來,國內輿論媒體亢奮,國人無不歡欣鼓舞。屠呦呦先生是首位榮獲諾貝爾科學獎的中國大陸本土科學家、首位華裔女性諾獎得主和諾醫獎得主,這是中國醫學界尤其是中醫學界的重大歷史性突破,這一榮耀將永遠銘記在中國科技發展史上。詳細介紹了屠呦呦女士的生平、主要學術成就與貢獻、與瘧疾直接相關的諾醫獎以及青蒿素類抗瘧藥物獲得的各種國內外獎項,簡明扼要地闡述了青蒿素類抗瘧藥物的發現(發明)簡史,不惜濃墨重彩全方位地展示了以屠呦呦為杰出代表的中國科學家群英譜的奮斗歷程和輝煌成就。

[關鍵詞]屠呦呦;寄生蟲病;瘧疾(malaria);瘧原蟲;抗瘧藥物(antimalarial drug);劑型;抗藥性(耐藥性);中藥;西藥(化學藥品);青蒿;黃花蒿;青蒿素(artemisinin);衍生物(derivative);雙氫青蒿素DHA(dihydroartemisinin);蒿甲醚(artemether);蒿乙醚(artemotil/arteether);青蒿琥酯(artesunate);卡羅琳醫學院諾貝爾大會;生理學或醫學獎諾貝爾委員會(醫諾委);諾貝爾生理學或醫學獎(諾醫獎)

[DOI]10.13939/j.cnki.zgsc.2016.22.260

4 發現青蒿素的發現者——屠呦呦

1979年8月中國對外宣傳刊物英文版《中國建設》(1952年由宋慶齡先生創辦,原為雙月刊,1955年起改為月刊)發表題為《一種新型抗瘧藥物》的簡介文章[1],這讓西方人士首次了解到來自中國的青蒿素研究成果。正如法國微生物學家和化學家巴斯德所言“機遇只垂青有準備的人”,文中講述“她”受東晉醫學典籍啟發而想到采用新方法提取青蒿素的故事,此文后被各種英文出版物在談論青蒿素類抗瘧藥物時經常引用。

1985年美國著名的《科學》雜志發表題為《青蒿素:一種來自中國的抗瘧藥物》的綜述[2],詳細描述了中國科研人員所取得的進展,盡管作者的參考文獻[20~21]引用的是屠呦呦作為第一作者的2篇學術論文(即1981年發表的《中藥青蒿的化學成分和青蒿素衍生物的研究(簡報)》和《中藥青蒿化學成分的研究I》),但并未指明青蒿素的發現者。

2002年2月2~3日合刊法國《解放報》刊載題為《治療瘧疾的藥劑》的文章,經《參考消息》轉載后[3],在國內藥學界引發轟動,而該文的主人公正是屠呦呦。隨即美國英文時事雜志《遠東經濟評論》發表題為《中國革命性的醫學發現:青蒿素攻克瘧疾》的報道[4],其中引用香港科技大學化學系教授海恩斯(中文名韓利強,Richard Haynes)的評論認為“這項研究是整個20世紀下半葉最偉大的醫學創舉,是中國人的偉大發現”,中國對青蒿素治療世界頭號“殺手”疾病——瘧疾作用的重大發現“應被授予諾貝爾獎”。

2009年10月美國賓夕法尼亞州立大學昆蟲學系瘧疾及其媒介生物學專家崔立旺(Liwang Cui)教授和蘇新專博士聯名發表題為《青蒿素的發現、作用機制及組合療法》的綜述[5],比較客觀地回顧了青蒿素的發現和發展歷史,依然強調青蒿素的發現是集體的成果。同年12月中國中醫科學院研究員廖福龍在化學領域開放存取式(OA)期刊《分子》發表題為《青蒿素的發現》的“社論”[6],明確指出青蒿素的發現應歸功于屠呦呦。

尼古拉斯·懷特博士(Dr.Nicholas/Nick John White,1989FRCP,2006FRS,1951.03.13—)是抗瘧藥物研究專家,長期供職于泰國瑪希隆大學和英國牛津大學在曼谷合作主辦的熱帶醫學研究所(Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit),在抗瘧藥物臨床應用方面曾取得過許多突破性進展。2010年尼古拉斯·懷特教授因“確定青蒿素在治療瘧疾有效性方面的臨床研究并闡明基于ACT療法以防止復發”(for his definitive clinical studies on the effectiveness of artemisinins in the treatment of malaria and elucidating the basis for the use of ACT to prevent resistance)方面的貢獻而榮獲加拿大蓋爾德納全球健康獎(Canada Gairdner Global Health Award,始頒于2009年),遺憾的是并無中國科學家參與分享這個榮譽。

2010年年底,張劍方和施凜榮(來自軍醫科院,曾任全國“523辦公室”助理員)曾聯名致信諾貝爾獎頒獎機構表達這樣一種觀點:[7]青蒿素的發現是舉國體制下的集體貢獻,不贊成由屠呦呦一個人單獨獲獎,否則是不恰當的和不公平的,整個523項目組的人都不會同意。

路易斯·米勒是美國傳染病研究專家(寄生蟲學研究泰斗)和國際知名抗瘧研究專家,他及其華裔同事蘇新專自2007年起開始調查青蒿素的發現者。2011年他倆在生命科學領域最有影響力的期刊《細胞》發表題為《青蒿素:源自中草藥園的發現》的調查結論(配合拉斯克獎當年頒發給屠呦呦)[8],指出發現青蒿素的關鍵人物和首要貢獻者無疑應是屠呦呦。他們手中掌握著該問題強有力和直接的證據,屠呦呦應該是實至名歸和名副其實的。幾乎與此同時,饒毅及其同事對此問題的研究和調查也取得重大進展,相繼發表多篇文章[9~12],詳細梳理出“523項目”的歷史軌跡及屠呦呦所作出的原創性突出貢獻,影響面廣泛。香港大學金冬燕教授曾在博客中撰文指出:“屠對發現青蒿素有重大貢獻,瑕不掩瑜,還是值得充分肯定的。但屠有其科學局限性、有其人格缺陷,對此也應直言不諱。”

2011年10月11日,屠呦呦榮獲拉斯克獎后不久在國際頂級學術期刊《自然醫學》(Nature Medicine,1995年創刊,月刊,出版地:紐約)發表了題為《青蒿素的發現與來自中醫藥的禮物》(屬SCI論文)的英文版評述文章。[13]屠呦呦感言獲拉斯克獎在于青蒿素研究中的四個突破[14],獲拉獎后她才開始蜚聲國際科壇。

5 2015年諾貝爾生理學或醫學獎新科得主屠呦呦

2015年10月5日(星期一)斯德哥爾摩當地中部歐圖2 屠呦呦的諾醫獎獲獎證書

洲時間(CET)11時30分,即北京時間17時30分,瑞典卡羅琳醫學院醫諾委秘書倫達爾在該院諾貝爾大廳交替用瑞典語和英語宣布,2015年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國德魯大學(Drew University,Madison,NJ)美國籍愛爾蘭裔寄生生物學家(又譯為寄生蟲學家,parasitologist)坎貝爾(William Cecil Campbell,1930.06.28—,1962年入籍)和日本北里大學(Kitasato University,Tokyo)生物化學家(微生物學家、天然產物化學家)大村智(Satoshi mura,1935.07.12—)以及中國中醫研究院女藥學家屠呦呦(獲獎證書見圖2),以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面所取得的杰出成就。[15]屠呦呦獲得當年諾醫獎獎金(800萬瑞典克朗,約合92萬美元或610萬人民幣)的一半,其獲獎理由是“因她發現對抗瘧疾的新型療法”,這是對她多年努力的最高評價和最大褒獎;坎貝爾和大村智則平分另一半獎金,其獲獎理由是“因他們發現對抗圓蟲(即線蟲,此處譯為“蛔蟲”應屬誤譯)寄生蟲引起的感染的新型療法”(for their discoveries concerning a novel therapy against infections caused by roundworm parasites)。屠呦呦、大村智和坎貝爾得以榮獲諾醫獎的關鍵論文是文獻[16~19],其中文獻[17]發表在英文版雜志《藥用植物》(Planta Medica,創刊于1953年,每年出版18期),屬SCI論文。2015年共有327名科學家獲得諾醫獎提名,其中57人是首次被提名。當時的5位醫諾委委員是:齊拉特(女,主席)、佩爾曼(Rolf Thomas Perlmann,副主席)、溫德爾(女,Anna Wedell)、基恩(Ole Kiehn)和恩內弗斯(Patrik Ernfors,2015年新近當選以接替卸任的Rune Toftgrd)。有評論認為,青蒿素的發現,其人道主義價值要高于青霉素,這抑或是屠呦呦得以榮獲諾獎的一個重要原因之一。

2015年國慶節期間,筆者在深圳龍華新區休假陪護已年邁的父母。作為一個資深“諾迷”,10月5日傍晚早早就端坐在電腦旁等待一年一度的諾獎揭曉,筆者通過諾獎官網在第一時間就獲悉屠呦呦先生(中國人尊稱德高望重的女性為先生,這是一種很高的榮譽)榮獲諾醫獎的好消息,舉國振奮,旋即就用手機微信與親朋好友分享這一特大喜訊:熱烈祝賀中國人屠呦呦女士(發現青蒿素)成為首位諾貝爾生理學或醫學獎華裔得主!!諾貝爾獎頒獎機構或諾委會一般會提前半個小時左右與諾獎得主直接取得聯系,當時屠呦呦未能及時接聽到醫諾委的官方電話(北京時間次日13時屠呦呦接到倫達爾的正式獲獎電話通知和祝賀),1個多小時后同事首先告訴她榮獲諾獎的消息(因同事看的是英文播報,曾略有遲疑),稍后屠呦呦在電視新聞報道中確認了自己的獲獎消息,因忙于接待各方祝賀或采訪,當晚她一宿未眠。

在3人分享單項諾獎時,諾獎獎金有2種分配方式:①3人平分;②1人分50%,另2人各分25%。在諾醫獎頒獎歷史上,3人分享共發生過36次,其中8次是采用第②種獎金分配方式:1947年、1958年、1977年、1981年、2008年、2011年、2014年和2015年。

最早獲得諾獎提名的華人是伍連德博士(1879—1960,1916.02—1920.02出任中華醫學會第2任會長),1935年獲諾醫獎提名。屠呦呦是諾醫獎歷史上的第208/210(=38×1+32×2+36×3)位得主,諾獎歷史上的第861/870位得主(雙料諾獎得主不重復計算);諾醫獎歷史上的第12/12位女性得主(亞洲迄今唯一的諾醫獎女性得主),諾貝爾自然科學獎歷史上的第17/17位女性得主(雙料得主居里夫人只按1位計,下同),諾獎歷史上的第47/48位女性得主。在獲諾獎時年齡最大排行榜中,屠呦呦名列諾醫獎中的第5位和諾獎中的第17位。諾醫獎歷史上獲獎時年齡最大前五名依次是:①美國病毒學家和醫學家勞斯(1879.10.05—1970.02.16,1966PM21);②奧地利和德國(雙重國籍)動物學家卡爾·馮·弗里希(1886.11.20—1982.06.12,1973PM31);③坎貝爾(2015PM32);④英國生理學家和生殖醫學家愛德華茲(Sir Robert Geoffrey Edwards,Kt,CBE,FRS,1925.09.27—2013.04.10,2010PM,被譽為“試管嬰兒之父”);⑤屠呦呦(2015PM31●)。

屠呦呦從取得突破(1971.10.04,醚中干;1972.11.08,青蒿素)到榮獲諾獎歷時44年或者說43年,諾獎歷史上的此項最長紀錄是勞斯所創造的55年[20],1911年他首先提出病毒致癌學說[21],遲至1966年才獲得諾醫獎。

2015年12月4~13日,屠呦呦一行(包括丈夫李廷釗、2個女兒和2個女婿以及長女11歲的女兒等親友以及中醫科學院院長張伯禮和中藥研究所所長陳士林等,屠呦呦先生近照見圖3)赴斯德哥爾摩參加諾貝爾周系列活動,屠呦呦因年事已高,身體欠佳,腰部疼痛需要盡快手術治療,遵醫囑,不得不精簡了一些活動。4日下午(均指當地時間)乘坐國航CA911航班(北京首都國際機場T3 13:50→斯德哥爾摩阿蘭達國際機場T5 16:30)飛抵目的地并入住斯德哥爾摩大酒店(Grand Htel,屬國賓館,1874年竣工開業)的諾獎得主套房,5日無安排(自由活動),6日上午所有諾獎得主前往諾貝爾博物館參觀,屠呦呦將其簽名的中醫研究院中藥研究所專輯《青蒿抗瘧研究(1971—1978)》一書和1個中式白底青花瓷盤(上部印有屠呦呦在實驗室進行科研時的工作照和青蒿原植物圖像,并附有她的親筆簽名;中部鐫刻的英文介紹屠呦呦的成就和青蒿素為人類抗擊瘧疾所作出的貢獻,下部是青蒿素化學分子結構圖、中國中醫科學院及其中藥研究所的徽志)以個人名義捐贈給諾貝爾博物館作為永久紀念品展出,隨后接受諾貝爾官網的簡短采訪并在博物館內酒吧(bistro,又譯為咖啡館或小餐廳)的椅子底部題名,下午14時出席新聞發布會。7日13時諾貝爾演講在卡羅琳醫學院新近落成的醫學禮堂(Aula Medica,2013年3月31日竣工)舉行,首先由卡羅琳醫學院院長海姆斯坦(Anders Hamsten)致簡短歡迎辭,隨后由傳染病學家揚·安德森教授主持演講會,大村智、坎貝爾和屠呦呦(14時15分左右開始,歷時27~28 min)依次發表各自的諾貝爾演講,屠呦呦在演講中呼吁有關各方共同努力,盡可能地延遲瘧原蟲對青蒿素產生抗藥性。8日中午,瑞典僑界及醫藥界人士在原諾貝爾炸藥工廠組織了一場名為《了解中醫——瑞典對話中醫藥》的專場討論會,屠呦呦因略感身體不適而臨時取消行程(由張伯禮代為參會),當晚亦未出席在斯德哥爾摩音樂廳舉行的諾貝爾獎音樂會。9日上午諾獎組委會組織安排諾獎得主前往哥德堡和諾貝爾故居白樺山莊參觀,屠呦呦缺席,下午13~16時在卡羅琳醫學院微生物和腫瘤研究中心學術報告廳舉行“瘧疾免疫及病理學研討會”,3場學術報告依次是沈陽農業大學校長助理和畜牧獸醫學院院長陳啟軍教授的《惡性瘧原蟲的免疫逃避機理》、蘇新專博士的《遺傳學及基因組學方法研究瘧原蟲與宿主的相互作用》以及路易斯·米勒院士的《惡性瘧原蟲的生物學》。出席12月10日在斯德哥爾摩音樂廳舉行的傳統諾獎頒獎典禮的嘉賓共有1570人,諾醫獎由福斯貝里教授致頒獎辭,屠呦呦身著亮紫色長套裙接受卡爾十六世·古斯塔夫國王的親自頒獎,在市政廳藍廳舉行的諾貝爾晚宴(屠呦呦因身體不適而未坐在中央主桌,應邀赴宴的賓客共計1350人)上,坎貝爾代表3位諾醫獎得主做晚宴致辭。11日遵醫囑未出席皇家晚宴。12日亦未出席11~12時在卡羅琳醫學院諾貝爾科學會堂舉辦的與諾醫獎得主的研討午餐會,當天屠呦呦派代表赴諾貝爾基金會辦公室取回在市政廳臨時展出的獲獎證書和金質獎章并辦理領取諾獎獎金的有關事宜,當晚在中國駐瑞典大使館舉行的祝賀屠呦呦榮獲諾獎招待會由其長女婿毛磊代為出席并致辭。13日屠呦呦一行乘坐國航CA912航班(斯德哥爾摩阿蘭達國際機場T5 18:20→北京首都國際機場T3 09:40)返回北京而結束此次愉快而意義非凡的諾獎之旅。

青蒿素類抗瘧特效藥可有效地治療瘧原蟲類寄生蟲病,顯著降低了瘧疾患者的死亡率(過去10年全球瘧疾死亡率下降50%,感染率則降低40%),該成果每年可挽救全球特別是發展中國家數百萬人的生命,尤其是兒童和貧困者的生命,屠呦呦的發現對人類的貢獻不可估量。大村智長期從事微生物活性物質的研究,在天然產物化學研究領域作出突出貢獻,多年來專注于研究鏈霉菌而發現阿維菌素的來源。坎貝爾原本是獸醫,開發出多種培養和分離微生物的方法,建立起許多原創的篩選生物活性分子的系統。他從大村智手中收購大批鏈霉菌菌株,發現鏈霉菌能有效殺死馴養動物中的寄生蟲,將其活性物質提純后命名為阿維菌素(avermectin,一種廣泛使用的高效農用或獸用殺蟲和殺螨劑,其衍生物驅蟲劑包括伊維菌素、abamectin、selamectin和doramectin等,商品名是愛福丁、7051殺蟲素、蟲螨光或綠菜寶等)。隨后他又將阿維菌素通過生物學修飾改進為功效更為強大的伊維菌素(ivermectin,新型的廣譜、高效和低毒抗生素類抗寄生蟲藥,多用于養殖業牲畜寄生蟲病的防治)。通過人體試驗發現,伊維菌素對體內外寄生蟲(尤其是線蟲類和節肢動物)均有良好的驅殺作用,但對絳蟲、吸蟲和原生動物無效,特別是從根本上降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發病率。一項最新的研究表明,抗生素伊維菌素對昆蟲也有一定的殺滅作用,瘧疾疫區人員通過服用伊維菌素藥物,被蚊子叮咬后可提高蚊子的死亡率并降低其幼蟲的孵化率,從而降低瘧疾的傳播概率。

寄生蟲病千百年來始終困擾著人類,一直是全球關注的重大醫療健康和公共衛生問題之一,對世界貧困人口(特別是孕婦和兒童)的影響尤為嚴重。3位諾醫獎得主所發展出的一些新型療法,在改善人類健康和減少患者病痛方面成績卓著,其價值無法估量。他們在最具傷害性的寄生蟲病防治方面作出革命性貢獻,為人類對抗寄生蟲病找到了強有力的新利器。

2016年2月8日,醫諾委秘書倫達爾因卡羅琳醫學院聘用教授、意大利胸外科和再生醫學醫生馬基亞里尼(Paolo Macchiarini,1958—)在人造氣管移植方面的學術不端行為而宣布辭職。隨后,2月12日卡羅琳醫學院院長(任期:2013—2016年)哈姆斯滕(Anders Hamsten,1953—)因同一事件亦宣布辭職。[22]

6 與瘧疾直接相關的諾貝爾生理學或醫學獎

諾貝爾物理學獎、化學獎、生理學或醫學獎(諾醫獎得主共210人,其中女性12人,無雙料得主)、文學獎與和平獎始頒于1901年,由瑞典國家銀行出資增設的紀念阿爾弗雷德·諾貝爾經濟學獎則始頒于1969年。截至2015年年底,共有870人874人次贏得諾獎(其中女性得主48人49人次),另有23個組織機構在24個年度內26次榮獲諾和獎。與瘧疾直接相關的諾貝爾生理學或醫學獎見表5。

注1:蘇格蘭外科醫生(醫學家)和寄生蟲學家曼森(中文稱萬巴德爵士,Sir Patrick Manson,1903KCMG,1912GCMG,1900FRS,1844—1922,獲諾醫獎提名情況是15=7/1/2/1/2/2,6=1901/04/10~12/21)于1866年起先后在臺灣、廈門和香港任職,1889年回到倫敦,1898年出版專著《熱帶醫學》(Tropical Diseases:a Manual of the Diseases of Warm Climates),1899年創辦倫敦衛生和熱帶醫學院LSHTM(London School of Hygiene & Tropical Medicine,原名London School of Tropical Medicine,1924年取得皇家特許狀、加盟倫敦大學并更為現名[24]),熱帶醫學學科的創始人,被譽為“熱帶醫學之父”(Father of tropical medicine)。1871—1883年在廈門工作期間對絲蟲病展開深入研究,1878年發現人類絲蟲病是由蚊子傳播的。1894年曼森首先提出蚊子可能是瘧原蟲宿主的假說[25],在曼森的激勵、建議和幫助下,1895年5月13日起羅斯(具蘇格蘭血統)在印度開始對相關問題進行深入研究,1897年科赫(1905PM,因發現結核桿菌和發明結核菌素而被譽為“細菌學之父”)首先懷疑按蚊可能是瘧疾的傳播者[26],同年8月20日羅斯終于在雌性按蚊的胃壁上尋找到雌性瘧原蟲的配子體和卵囊,發現了瘧原蟲在人體和按蚊體內的生命周期,弄清楚其全部生活史,確定了瘧疾是由按蚊叮咬而傳染給人類的傳播途徑和機制[27~28],1898年7月28日曼森在愛丁堡舉行的英國醫學協會年會上宣布了羅斯的研究成果[29~31],同年9月至次年3月意大利醫生和動物學家格拉西(Giovanni Battista Grassi,1854—1925)確認按蚊是唯一可傳播瘧原蟲的蚊子。1911年羅斯出版其專著《預防瘧疾》(The Prevention of Malaria)。上述研究為人類成功防治瘧疾奠定了基礎。

注2:拉韋朗最早提出瘧疾偶發癥的寄生性理論,發現并闡明了原生動物在引起疾病中所起的作用。1870—1896年在法國陸軍服役,1880年10月20日(11月6日確定)在阿爾及利亞任外科醫生時,用顯微鏡偶然從瘧疾患者紅血球中發現一種月牙形蟲體(即瘧原蟲)并確定它是導致瘧疾的直接原因和真兇,這是首次發現原生動物會引起人類疾病,此前發現的結核病、肺炎、傷寒、白喉、破傷風、炭疽和霍亂等病原體無一例外都是細菌。在對瘧原蟲做進一步研究后,1894年發表其瘧原蟲是瘧疾病原體學說的研究成果《發熱瘧疾的治療》(Traité des fièvres palustres)。1896年提出瘧原蟲在人體外亦可見的學說。對錐蟲病(1901年首次描述昏睡病)、利什曼病及其他原蟲病的研究貢獻良多。1885年意大利醫生、神經科學家和病理學家戈爾季(1906PM21)觀察到三日瘧原蟲在血液內的發育情況,翌年發現間日瘧原蟲并闡明無性分裂周期與瘧疾發作的一致性。他們的工作糾正了以前認為沼澤濕地上的穢氣導致瘧疾的“瘴氣理論”。

注3:麻痹性癡呆GPI(general paresis/paralysis of the insane=paralytic dementia,晚期神經梅毒綜合征)是由梅毒螺旋體侵犯人體大腦而引起的一種晚期梅毒(即三期梅毒)的臨床表現,以神經麻痹、進行性癡呆及人格障礙為特點。1917年瓦格納—堯雷格利用間日瘧發病引起的高燒來醫治麻痹性癡呆,取得很好療效(并未進行過科學而有效的評價),而間日瘧可用奎寧治愈,故這種療法當時能被人們所接受。青霉素問世以后,就不必采用這種瘧疾接種療法了。

注4:滴滴涕DDT(dichlorodiphenyltrichloroethane,化學名是雙對氯苯基三氯乙烷或二氯二苯基三氯乙烷),有機氯殺蟲劑主要品種之一,其化學性質穩定,不易被微生物所降解,原體及其代謝物能在自然環境中存留多年;水溶性極弱,但脂溶性很強,易積蓄在動物脂肪(甚至可進入生殖細胞內)和植物組織中,從而造成環境、食品的污染和對人體健康的潛在威脅。在德國化學家馮·拜耳(1905CH)的指導下,早在1874年奧地利化學家勤德勒(Othmar Zeidler,1850—1911)就首次合成化合物DDT,但其高效劇毒殺蟲藥效遲至1939年9月才被保羅·穆勒發掘出來,1942年上市,標志著化學有機合成農藥時代的到來。DDT具有穩定性、脂溶性和藥效普適性等特點,曾在全球范圍內被大量生產和普遍使用,為防治農林病蟲害和蟲媒傳染病(可有效殺滅瘧疾和黃熱病等的傳播媒介——蚊類和昆蟲,以預防疾病)作出重要貢獻,曾被稱為“萬能殺蟲劑”。DDT(另說以雷達替代)與青霉素和原子彈一起并稱為“二戰”時期的三大發明。1962年美國女海洋生物學家和自然保護主義者蕾切爾·卡遜(Rachel Louise Carson,1907—1964,被譽為“環保運動之母”)在其環保名著《寂靜的春天》(Silent Spring,被公認為西方現代環保運動的開山之作)中揭露了殺蟲劑破壞生態平衡邪惡的一面,懷疑DDT進入食物鏈是導致一些食肉和食魚的鳥類接近滅絕的主要原因。因DDT是最終造成嚴重環境污染災難性后果的罪魁禍首,1970年代起逐漸被世界各國明令禁止生產和使用,1972年美國全面禁止生產和使用DDT,1983年中國停止生產農用DDT。1997年卡羅琳醫學院醫諾委曾公開表示,為將1948年諾醫獎授予DDT的發現者而感到羞愧。[32]

注5:諾獎官網將屠呦呦獲獎時所屬單位標注為其退休前的“中國中醫研究院CATCM(China Academy of Traditional Chinese Medicine,Beijing,China)”欠妥,因2005年起該院已更名為中國中醫科學院CACMS(China Academy of Chinese Medical Sciences)。

1968年瑞士羅氏有限公司創辦巴塞爾免疫學研究所BII(Basel Institute for Immunology),已有3位諾醫獎得主曾供職于BII:①丹麥免疫學家和醫生耶納(1911—1994,1984PM31),1969—1980年任BII主任;②德國生物學家和免疫學家柯勒(1946—1995,1984PM32),1976—1985年供職于BII;③日本分子生物學家和免疫學家利根川進(1939—,1987PM),1971—1981年供職于BII。

7 屠呦呦和青蒿素類抗瘧藥物所獲獎項

屠呦呦研究員因首先創制新型抗瘧特效藥——青蒿素及其首個衍生物雙氫青蒿而被國際學術界公認為“青蒿素之母”。[33]屠呦呦及青蒿素類(本芴醇和萘酚喹屬喹啉類)抗瘧藥物所獲獎項見表6。

注1:1978年3月18~31日,中共中央和國務院在北京人民大會堂隆重召開了全國科學大會,閉幕式大會上宣讀了中科院院長(任期:1949.10—1978.06)郭沫若著名的書面講話《科學的春天》。大會表彰了826個先進集體、1192名先進科技工作者和7657項優秀科技成果(不分等級)。屠呦呦出席大會并作為代表領獎,她還出席過1995年全國科學技術大會。

注2:1956年5月設立國家技術委員會,1958年11月更名為國家科學技術委員會(簡稱國家科委),1970年6月被并入中科院,1977年9月18日恢復,1998年3月更名為科學技術部(簡稱科技部)至今。

注3:中華中醫藥學會(原名中華全國中醫學會,1979年成立,1992年5月更名為中國中醫藥學會,2001年更為現名)是我國成立最早、規模最大的中醫藥學術團體,現是國家中醫藥管理局的直屬事業單位。

注4:1984年由中華醫學會(1915年2月5日成立于上海)、中華全國中醫學會、中國中西醫結合研究會、中國藥學會和《健康報》評選出“新中國成立35年來20項重大醫藥科研成果”:[41]①沙眼衣原體的分離培養;②斷肢再植的研究;③大面積燒傷治療;④人工合成胰島素;⑤針刺麻醉的研究;⑥人體微循環的研究;⑦根治絨癌的研究;⑧心臟內分泌功能的研究;⑨早期肝癌及癌前期甲胎蛋白血清學規律的研究;B10麻疹活疫苗的研究;B11中西醫結合治療骨折;B12中西醫結合治療急腹癥;B13抗瘧新藥——青蒿素;B14廣譜抗腫瘤抗菌素平陽霉素;B15新藥氫溴酸山莨菪堿(莨菪堿藥物的商品名是阿托品/Atropine);B16口服亞硒酸鈉預防克山病;B17天麻有性繁殖——樹葉菌床法;B18治療慢性肝炎新藥——聯苯雙酯;B19中華人民共和國惡性腫瘤地圖集;B20治療慢性粒細胞白血病新藥靛玉紅。

注5:1988年5月3日下午,國務院總理李鵬主持第三次常務會議,將原屬國家醫藥管理局管理的中醫藥行業劃出,成立國家中醫藥管理局,衛生部副部長胡熙明同志兼任首任局長,原由衛生部歸口管理,現隸屬于國家衛生計生委。

注6:1992年由國家科委、人民日報、光明日報、科技日報、中央電視臺和中央人民廣播電臺評選出“1992年度全國十大科技成就”:[42]①銀河—II巨型計算機(國防科技大學);②勝利二號極淺海步行坐底式鉆井平臺(勝利油田鉆井工藝研究院);③新核素鉑202(Pt-202)、鉿185(Hf-185)和汞208(Hg-208)的首次合成(中科院近代物理研究所、上海原子核研究所);④τ輕子質量的精確測定結果(中科院高能物理研究所);⑤大型火電機組仿真技術(華北電力學院、清華大學);⑥雙氫青蒿素及其片劑(中國中醫研究院中藥研究所);⑦大麥和性花葉病毒在禾谷多粘菌介體內的發現和增殖研究(浙江省農業科學研究院);⑧白云鄂博大型多金屬共生礦弱磁—強磁—浮選礦新技術(長沙礦冶研究院、包頭鋼鐵公司);⑨寶鋼二號高爐工程(寶鋼工程總指揮部);⑩斯坦納比猜想的解決(中科院應用數學研究所)。[43]1995年堵丁柱(Ding-Zhu Du,1949—)的碩士導師越民義教授(1921.06.22—)在中國《運籌學雜志》發表論文,否定了堵丁柱和黃光明(Frank Kwang-Ming Hwang)所謂解決斯坦納比猜想的工作。[44~46]

注7:求是科技基金會由查濟民先生(1914—2007)及其家族于1994年在香港捐資創設。“求是”之名是查先生根據浙江大學前身“求是書院”而得名。設立基金會的主要目的是通過獎助在科技領域上有成就的中國學者,推動國家的科技研究工作,此獎始頒于1994年。1996年度求是科技基金會“杰出科技成就集體獎”(獎金:人民幣100萬元,10人平分)授予“對青蒿素及其衍生物的研究工作有杰出成就的科學家(共10位)”,他們依次是(按繁體姓氏筆劃排序):朱大元(上海藥物所,合成了蒿甲醚)、李英(上海藥物所,對青蒿素類化合物進行系統研究)、李國橋(廣州中醫藥大學,首次證實其療效優于氯喹)、周維善(上海有機化學所,1923—2012,主持青蒿素結構測定等,1991年當選為中科院化學學部院士,與姜廷良研究員分享2011年度第四屆唐氏中藥發展獎)、梁鉅忠(云南省藥物研究所,乙醚提出物臨床觀察有抗瘧效果)、許杏祥(上海有機化學所,完成青蒿素合成等)、屠呦呦(中國中醫研究院中藥研究所,采用乙醚提取青蒿抗瘧有效部分)、劉旭(廣西桂林制藥廠,合成出青蒿素衍生物青蒿琥酯)、魏振興[47](山東省中醫藥研究所,從黃花蒿中分離出抗瘧有效單體)和顧浩明(上海藥物所,對青蒿素衍生物進行藥效實驗)。對青蒿素類抗瘧藥物的發現(發明)作出過重要貢獻的羅澤淵、鐘裕蓉和周義清等則榜上無名。張亭棟獨享2015年度生命科學與醫學領域的求是杰出科學家獎。

注8:1997年由衛生部和健康報社評選出“新中國十大衛生成就”:①廣泛開展群眾性的愛國衛生運動;②計劃免疫工程取得顯著成就;③雙氫青蒿素的研究開發;④對外國際合作交流不斷拓展;⑤全面開展初級衛生保健;⑥建立各類衛生機構,對廣大群眾提供了基本衛生服務;⑦保護全國婦女兒童的健康;⑧消滅天花(1961年)——人類戰勝疾病的豐碑;⑨培養和造就一大批合格的醫藥衛生人才;⑩強化衛生法制建設。

注9:為紀念“泰國現代醫學和公共衛生之父”(Father of modern medicine and public health of Thailand)瑪希隆·宋卡拉王子(Mahidol Adulyadej=Mahidol Songkla=Prince of Songkla,1892.01.01—1929.09.24,拉瑪五世之子,家中排行第69,育1女2子,拉瑪八世和拉瑪九世之父)誕辰100周年,拉瑪九世國王普密蓬·阿杜德(1946年6月9日登基,育3女1子,目前世界上在位時間最長的國家元首)下詔創設瑪希隆王子獎基金會(Prince Mahidol Award Foundation,1997年前稱Mahidol Award Foundation),詩琳通公主(普密蓬國王次女)任基金會主席。自1992年起開始頒發泰國最高醫學獎——瑪希隆王子獎(Prince Mahidol Award),設醫學獎和公共衛生獎2個獎項,每年頒獎1次,每屆合計授獎2~5人(含團體),每屆獎金總額10萬美元由獲獎者平分。2003年度瑪希隆王子獎醫學獎授予中國抗瘧藥物青蒿素及其衍生物研究協作組(China Cooperative Research Group on Qinghaosu and its Derivatives as Antimalarials),公共衛生將授予美國醫學教授尼德曼(Prof.Herbert L.Needleman)。2004年初科技部副部長程津培率團(包括國家科學技術獎勵工作辦公室主任陳傳宏、國際合作司巡視員李朝晨及獲獎專家代表李英、周維善和吳毓林共6人)赴曼谷領回獎章、獎狀和5萬美元獎金,大多數參與者贊成將這筆獎金捐贈給酉陽的中學,但因獎金分配和捐贈名義存在分歧,獎金至今仍保存在國家獎勵辦。中國衛生部部長(任期:1987.04—1998.03)陳敏章(1931—1999)獲1992年度瑪希隆王子獎公共衛生獎,中國醫學專家俞永新院士(2001年當選為中國工程院院士)獲2008年度瑪希隆王子獎公共衛生獎。1888年拉瑪五世國王朱拉隆功陛下(Chulalongkorn the Great,1853—1910,共育77個子女,拉瑪六世和拉瑪七世之父,在家中排行分別是第29和第76)創辦暹羅(1949年起稱泰國)的首家公立醫院——詩里拉醫院(Siriraj Hospital),1889年5月創立執業醫學院(School of Medical Practitioners=Paethayakorn School),1893年5月1日更名為Rajapaethayalai皇家醫學院。1917年3月26日朱拉隆功大學CU(Chulalongkorn University)成立,同年4月6日Rajapaethayalai皇家醫學院被并入而成立朱拉隆功大學醫學院(Faculty of Medicine of Chulalongkorn University),稍后更名為詩里拉醫院和醫學院(Faculty of Medicine and Siriraj Hospital),1943年2月7日詩里拉醫院和醫學院脫離朱拉隆功大學而重組為醫科大學(University of Medical Sciences)。1969年2月21日普密蓬國王為紀念其父瑪希隆·宋卡拉而下詔將醫科大學更名為瑪希隆大學MU(Mahidol University),下設詩里拉醫學院(Faculty of Medicine Siriraj Hospital)。

注10:中國中醫科學院唐氏中藥發展獎是2004年中國中醫科學院在美國唐仲英基金會(Cyrus Chung Ying Tang Foundation)的支持下,經國家科學技術獎勵辦公室批準(國科獎字〔2004〕87號)設立的獎項,旨在獎勵中國內地在中藥研究領域作出突出貢獻的科學家。該獎始頒于2005年,每2年頒獎1次,原每屆在中藥基礎研究領域和中藥應用研究領域各獎勵1名,每人獎金為人民幣20萬元(稅前)。國家中醫藥管理局中藥生物工程重點研究室主任胡之璧院士(1995年當選為工程院醫藥衛生學部院士)因成功克隆黃芪中兩個糖苷轉移酶基因,應用現代生物技術改造中藥材品質,并解決了生物反應器大規模培養藥用植物的技術難題而榮獲中藥應用研究領域唐氏中醫藥發展獎。屠呦呦研究員是青蒿素的第一發明人,因在抗瘧藥物青蒿素和雙氫青蒿素的研發工作中發揮關鍵作用而榮獲中藥基礎研究領域唐氏中醫藥發展獎。自2013年第五屆起,修改獎勵辦法如下:設置中藥研究獎、中醫臨床研究獎、中藥研究青年獎和中醫臨床研究青年獎4個獎項,后兩個獎項要求獲獎者年齡不超過50歲,每屆每個獎項各評選出獲獎者1名,前后2個獎項每人獎金分別為人民幣20萬元和10萬元(均指稅前)。

注11:屠呦呦獨享2011年拉斯克—狄貝基臨床醫學研究獎(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award),這是中國生物醫學界本土科學家首次榮膺的享有國際聲譽的世界級著名科學大獎。拉斯克獎有時被稱為“美國的諾貝爾獎”(Americas Nobels),因其基礎醫學研究獎得主獲拉獎后成為諾醫獎或諾化獎得主的比例很高,故該獎號稱是“諾貝爾獎的風向標”。[48]2012年1月16日美國《紐約時報》發表麥克尼爾(Donald G.McNeil,Jr.)就屠呦呦獲拉斯克獎之事撰寫的述評《勾心斗角,抗瘧藥物青蒿素還是獲獎》(For Intrigue,Malaria Drug Artemisinin Gets the Prize,常見中文譯名有《毛澤東、越戰和青蒿素的發現》《青蒿素的發現,多虧了毛澤東》和《毛澤東會獲得諾貝爾醫學獎嗎?》等),稱青蒿素的發現是對抗瘧疾取得的重要成就之一,但拉斯克獎只授予屠呦呦一人引起了多名研究者的質疑而使屠呦呦飽受爭議。[49]“屠呦呦制備青蒿素獲拉斯克獎,‘三無身份引反思”成為“隆力奇杯”2011年國內十大科技新聞(《科技日報》主辦)之第八。

注12:一年一度的“科學創新日”活動由葛蘭素史克中國研發中心(2007年在上海成立全球性中國研發中心)創立于2010年。2011年9月19日上午由葛蘭素史克中國研發中心和北京大學生命科學院共同舉辦的“葛蘭素史克科學創新日”活動在北京大學生命科學院舉行,屠呦呦研究員和張亭棟教授因“在中藥研究中按照現代科學標準,發現和證明其化學成分的突破性貢獻”而被授予“2011年生命科學杰出成就獎”,浙江大學段樹民教授被授予“2011年神經科學卓越獎”,另還設有明日之星獎。屠呦呦因在紐約參加拉斯克獎頒獎典禮活動而缺席,她將全額獎金捐出,用作公益衛生研究。2010年首屆“生命科學杰出成就獎”授予上海交通大學醫學院(1952—1985年稱上海第二醫學院,1985—2005年稱上海第二醫科大學)終身教授王振義院士和末任衛生部部長(任期:2007.06—2013.03)陳竺院士,“神經科學卓越獎”授予清華大學醫學院劉國松教授。針對人類急性早幼粒細胞白血病,在張亭棟研究的基礎上,王振義找出了將全反式維甲酸(ATRA)運用于臨床的治療方法[50],陳竺則闡明了ATRA和砒霜(三氧化二砷)治療此類白血病的細胞和分子機制。[51]這種獎項似乎并非定期常設獎項,商業氣氛濃厚。因在砷制劑治療白血病的臨床和基礎研究中的杰出貢獻,張亭棟和陳竺分享2015年度第六屆唐氏中醫藥發展獎中的中藥研究獎。

注13:2011年11月15日中國中醫科學院在京舉行“2011年科技工作大會”,大會主題其實只有一個——表彰屠呦呦,會上授予屠呦呦中國中醫科學院杰出貢獻獎,獎勵屠呦呦青蒿素研究團隊人民幣100萬元。

注14:阿爾波特基金獎WAFP/AFP(Warren Alpert Foundation Prize)由美國企業家和慈善家阿爾波特(Warren Alpert,1920—2007)捐資創設,始頒于1987年,專門用于獎勵為人類健康事業做出突破性貢獻的科學家,基本上是每年頒獎1次(1990年未頒獎,2008年和2009年合為1次頒獎[52]),每屆授獎1~5人,每屆獎金額是25萬美元。屠呦呦和紐約大學醫學院朗格尼醫學中心(NYU Langone Medical Center)從事抗瘧疫苗研究的納森茲維格夫婦(Victor Nussenzweig & Ruth Sonntag Nussenzweig,1953年結婚)榮獲2015年阿爾波特基金獎(同年10月1日在波士頓哈佛大學醫學院舉辦的專場研討會上頒獎,由李敏夫婦及其女兒代領),其獲獎理由是“因他們在化學和寄生蟲學方面的開創性發現,且親自將這些發現轉化為有效的化療和以疫苗為基礎的方法來控制瘧疾——他們的工作挽救了全球特別是發展中國家數百萬人的生命”(for their pioneering discoveries in chemistry and parasitology,and their personal commitment to translating these discoveries into effective chemotherapeutic and vaccine-based approaches to controlling malaria-their collective work will impact millions of lives globally particularly in the developing countries)。

注15:1970年代中后期,以女藥物化學家鄧蓉仙(1927.10—1998.02.05)為代表的科學家們另辟蹊徑,克服艱難困苦,成功創制出人工合成化學抗瘧新藥——本芴醇(lumefantrine=benflumetol,C30H32Cl3NO,喹啉類化學藥物,研發時代號:76028),它是高效、低毒、與氯喹無交叉抗藥性的創新抗瘧藥物。[53~56]與青蒿素類相比,本芴醇的優點是半衰期長、殺蟲力強、作用持久,缺點是作用較慢,不能及時控制住臨床發作。本芴醇獲得的國家發明獎一等獎是中國醫藥衛生界(獸醫藥業除外)迄今榮膺的唯一一個國家(技術)發明獎一等獎和國內最高獎項。關于文獻[57]P769“(軍醫科院)獲得迄今為止中國衛生領域唯一的國家科技進步特等獎和1項國家技術發明一等獎(目前僅有兩項)”的描述,筆者澄清如下:前者是指“戰時特種武器傷害的醫學防護(軍事醫學科學院:朱壬葆、劉雪桐、楊文德、周金黃、張其楷、蔣豫圖、任德利)”獲1985年度國家科技進步獎特等獎,后者是指本芴醇獲1990年度國家發明獎一等獎,這是我國醫藥衛生界獲得的首個國家發明獎一等獎。經筆者查證,1990—2012年(1996年1項一等獎未公開)醫藥衛生界未曾再獲得過國家(技術)發明獎一等獎,故圓括號內的“目前僅有兩項”似有誤。

注16:天然產物化學和中藥化學專家朱大元及其團隊通過青蒿素在人體內代謝轉化和機制的研究而創制出蒿甲醚,同時他還創造出適合工業化生產的兩步反應在一個反應鍋中完成的“一鍋炒”蒿甲醚生產工藝。

注17:中南大學湘雅醫院和中南大學湘雅醫學院的沿革:①1906年11月中旬美國耶魯大學雅禮協會(Yale-China Association=Yale-in-China Mission,1901年4月4日成立)醫師休姆(中文名胡美,Edward Hicks Hume,1876—1957,1901年獲約翰·霍普金斯大學醫學院MD)在長沙創辦了中國最早的西醫院——雅禮醫院。在胡美和顏福慶的幫助下,1911年11月美國護士蓋奇(中文名蓋儀貞,Nina Diadamia Gage,1883—1946)女士創辦雅禮護病學校。1915年雅禮醫院和雅禮護病學校分別更名為湘雅醫院和湘雅護士學校,自此“湘雅”形成了醫學校(院)、醫院和護士學校三位一體的格局并延續至今。湘雅醫院在中國醫學界享有“南湘雅,北協和,東齊魯,西華西”之盛譽。②1914年7月21日湖南育群學會代表湖南省政府與美國雅禮協會聯合簽署合作辦學協定,同年12月8日在長沙舉行湘雅醫學專門學校成立大會暨開學典禮(9月已正式開課),自此開創了中外合辦高等醫學教育之先河,公共衛生學家和醫學教育家顏福慶(1882—1970,1915.02——1916.02出任中華醫學會首任會長)出任首任校長,胡美博士任教務長。曾先后更名為湘雅醫科大學(1924年7月,1925年2月孫中山先生在北京協和醫院為正在此實習的湘雅醫科大學學生李振翩等的題詞“學成致用”是其最后一幅題詞。[58]中美雙方續約十年的正式協定則簽訂于1925年5月8日)、私立湘雅醫學院(1931年12月)、國立湘雅醫學院(1940年8月)、湖南醫學院(1953年9月)和湖南醫科大學(1987年12月)。2000年4月29日中南工業大學、湖南醫科大學和長沙鐵道學院合并組建中南大學,同年11月起稱現名至今。

注18:2001年經衛生部和科技部批準的全國首批社會力量設立的獎項共有26個,其中醫學獎項2個:①中華醫學科技獎:中華醫學會面向全國醫藥衛生行業設立的科技獎,其頒獎范圍涉及醫藥領域里的自然科學、技術發明、科學技術進步和國際科學技術合作,每年頒獎一次,設一、二、三等獎。②中國藥學發展獎:中國科學技術發展基金會藥學發展基金委員會和中國藥學會負責評審和頒獎。衛生部將從上述獎項中推薦國家科學技術獎。

注19:1999年美國杜邦公司向中國科技部捐資300萬元人民幣設立杜邦科技創新獎,用于獎勵在生命科學和材料科學領域的優秀科研成果。2000—2002年每年評選1次,每屆評選10個項目,每個項目獎勵10萬元人民幣。

注20:1947年6月6日在荷蘭海牙成立的歐洲專利研究所IIB(法文Institut International des Brevets,英文International Patent Institute)是一個知識產權組織,其成員國有法國、比利時、盧森堡和荷蘭。1978年起,IIB被融入1977年剛成立的歐洲專利局EPO(European Patent Office,總部設在慕尼黑)。歐洲發明人獎(European Inventor Award,原名European Inventor of the Year Award,2010年起更為現名)由歐洲專利局負責頒獎(有時獲歐洲聯盟理事會主席國和歐盟委員會的支持),始頒于2006年,每年頒獎1次,共設5個獎項,即行業獎(Industry)、中小企業獎(SMEs=Small and medium-sized enterprises)、研究獎(Research)、非歐洲國家獎(Non-European countries)和終身成就獎(Lifetime achievement)。自2013年起,增設人氣獎(Popular Prize),由公眾從決賽名單中投票選出。2009年4月28日周義清及其團隊“因基于中草藥的抗瘧藥物挽救了數百萬人的生命”(for an anti-malaria drug based on a herbal agent,which has been instrumental in saving hundreds of thousands of lives)而榮獲歐洲發明人獎中的非歐洲國家獎。

注21:古羅馬醫學家(解剖學家、生理學家和醫師)和哲學家蓋倫(Claudius/Aelius Galenus=Galen of Pergamon,法文Claude Galien,129—200?,被譽為“現代醫學和藥理學之父”),是繼古希臘醫師希波克拉底(Hippocrates of Kos,460 BC—370 BC,提出四體液病理學說,西方醫學的始祖,被西方尊奉為“醫學之父”)之后最偉大的古代醫學理論家。蓋倫獎(法文Prix Galien,英文Galen Prize)由法國藥學家羅蘭·梅爾(Roland Mehl)創辦于1969年,原本用于表彰本國醫藥領域的杰出成就,法國蓋倫獎始頒于1970年,每年頒獎1次。后來比利時—盧森堡(1982年)、德國(1984年)、荷蘭(1985年)、英國(1988年)、意大利(1989年)、西班牙(1990年)、葡萄牙(1992年,2005年起停頒)、加拿大(1993年)、瑞士(2001年)、美國(2007年)、波蘭(2012年)、以色列(2012年)、希臘(2012年)、俄羅斯(2012年)和馬格里布(Maghreb,由摩洛哥、突尼斯、阿爾及利亞、利比亞和毛里塔尼亞地處北非馬格里布地區的國家組成,2013年)陸續加入,現已覆蓋到全球15個國家或國家集團。[59]蓋倫獎現由各國蓋倫獎(頒獎周期有異)和蓋倫國際獎(Prix Galien International award,始頒于1990年,每2年頒獎1次)兩部分組成,它是醫藥研發領域的最高成就獎,被稱為“生物制藥學領域的諾貝爾獎”(Nobel Prize in biopharmaceutical research)。美國蓋倫獎(Prix Galien USA Award,每年頒獎1次)現設有4個獎項:①最佳藥物獎(Best Pharmaceutical Agent);②最佳生物制品獎(Best Biotechnology Product);③最佳醫療技術獎(Best Medical Technology);④公益人道獎(The Pro Bono Humanum award)。[60]2010年9月28日諾華公司出品的復方蒿甲醚片劑(Coartem)以其創新性治療方案和卓越療效被授予美國蓋倫獎中的最佳藥物獎,組委會對此的評價是:由針對瘧原蟲兩種不同作用的抗瘧藥組成的固定劑量復方抗瘧藥,可使95%以上危及生命的被治療瘧疾患者快速康復(by targeting malaria parasites with a fixed dose combination of two differently acting antimalarials,Coartem allows over 95% of treated patients to recover fast from this life threatening disease)。

注1:中醫科學院中藥研究所是“抗瘧新藥——青蒿素”第一發明單位,屠呦呦是第一發明人,該發明獎唯一的獎章(編號:1005)由第一發明單位保存,獎金共人民幣5000元,1980年11月25日衛生部科技局為此曾專門發文進行獎金分配。1982年在國家科委召開的全國科學技術獎勵大會上,屠呦呦作為該發明項目的唯一代表領取了1979年度國家發明獎二等獎發明證書和獎章。

注2:根據國際規范和標準,創制新藥需進行三致(致癌性、致突變和致畸胎性)等藥理學毒性試驗,青蒿素類抗瘧藥物的藥理學毒性試驗由北京中藥所藥理研究室李澤琳主持,其結論消除了人們對可能發生悲劇(如1958年采用中藥藜蘆治療血吸蟲病造成眼瞎人亡的慘痛教訓和1960年代前后在德國出現的“反應停事件”等)重演的擔心。曾美怡負責起草青蒿素的質量標準,1983年廣州中醫學院沈旋坤等介紹了紫外分光光度法測定青蒿素含量的方法[62],1986年趙世善和曾美怡在國內首先建立了青蒿素高效液相色譜法HPLC [63],它可用于青蒿植物中青蒿素含量的測定、動物和人體血漿濃度以及唾液的檢測。周鐘鳴率先在國內臨床上對瘧疾患者用青蒿素栓后的藥物代謝動力學進行研究。1986年曾美怡等闡明了青蒿素分析中各種定量化學反應的機理。[64]

注3:根據國家安排,1986年8月山東省派出以魏振興為首的專家,作為扶貧項目幫助黃花蒿優質產地四川酉陽縣(1997年起屬重慶直轄市)籌建武陵山制藥廠(1986年11月成立,2000年12月被重慶華立控股股份有限公司收購,現名重慶華方武陵山制藥有限公司),這是世界上首條工業化青蒿素提取生產線(中國人自行設計的全自動生產線,年產量噸級,1988年3月8日正式投產)。2000年前后,借助于屠呦呦的技術支持,湖南吉首市制藥廠[2001年10月被重慶華立控股股份有限公司收購,曾名華立(吉首)青蒿素制藥有限公司,現名湘西華方制藥有限公司]利用當地武陵山區優質的青蒿資源建立起工業化青蒿素提取生產線,使得湖南成為繼重慶之后的第2個青蒿素生產基地。屠呦呦專著P155:1986年中藥研究所獲青蒿素新藥證書后,又在湖南吉首,用當地優質青蒿資源科技扶貧建一生產基地,曾稱“中醫研究院吉首制藥廠”,生產大量青蒿素供用于市場。關于吉首制藥廠青蒿素生產基地的這2種描述是否是指同一件事,待考證。

注4:1974年年初,因羅澤淵暫時休假,其同事詹爾益嘗試使用各種溶劑提取青蒿素,最終發現溶劑汽油浸提法(可省去層析柱分離這個步驟)可大幅縮短制備時間。其后詹爾益、梁鉅忠和羅澤淵不斷改進提取方法,建立起適用于工業化生產的汽油法提取工藝,支持了后續進行的動物藥理、毒性、臨床試驗以及各兄弟單位的研究用藥,當時全國各地使用的黃蒿素(青蒿素)大多是采用這種簡便工藝生產制備的。自1974年起,北京中藥所附屬藥廠連年從酉陽購進大量青蒿藥材,采用汽油法提取青蒿素供全面開展科研之用。1978年的鑒定會確認,汽油法工藝適宜于提取青蒿素含量0.30%以上的優質青蒿資源。

注5:國際知名瘧疾防治專家李國橋(1936年8月出生于廣東南海)現任廣州中醫藥大學(1956年成立時稱廣州中醫學院,1970年更名為廣東中醫學院,1978年恢復原名,1995年更為現名)首席教授、博士生導師和青蒿研究中心主任。1964年起開始針灸治療瘧疾的課題研究,1967年夏組織一個針灸小組加入“523項目”,1971年起其工作重點轉為搶救腦型瘧患者。他長期主持中國青蒿素類抗瘧藥物的大規模臨床研究,1974年10月首先系統地證實青蒿素治療惡性瘧(尤其是嚴重的腦型瘧)的速效低毒作用[65],這是人類首次在臨床上用青蒿素成功地治愈惡性瘧患者。1981年為了驗證惡性瘧原蟲每裂殖周期引起2次發燒的理論,他自愿將瘧原蟲注射進自己體內,48 h內不服用任何藥物。他主持的腦型瘧救治研究一直處于國際領先地位并獨創腦型瘧R、T昏迷皮內血片鑒別診斷法,他對惡性瘧熱型的闡述和圖解被收入WHO編著的《瘧疾學》專著,他總結的青蒿素類抗瘧藥7天療程方案被WHO采納并確定為標準療程。1982年李國橋等人在權威醫學刊物英國《柳葉刀》雜志上發表論文《甲氟喹和青蒿素的抗瘧作用》[66],自此青蒿素才逐漸成為全球抗瘧專家們所關注的焦點。[67]李國橋先后研制出5種復方青蒿素類抗瘧藥物并獲得中國專利[68~69](另3項發明專利見表1)。

此外,屠呦呦女士還獲得過以下榮譽和稱號:①1958年獲衛生部機關“青年社會主義建設積極分子”獎狀;②1977年被評為中國中醫研究院和中藥研究所先進工作者;③1969年被廣東地區“523領導組”授予“五好隊員”稱號;④1979年被全國婦聯授予“全國三八紅旗手”榮譽稱號;⑤1984年被國家人事部授予首批“中青年有突出貢獻專家”稱號;⑥1990年成為首批享受政府特殊津貼者;⑦1992年被中國中醫研究院授予最高榮譽獎——金質獎章及終身研究員的特殊獎勵;⑧1994年被中央國家機關授予“杰出婦女”(包括鄧亞萍和屠呦呦在內共10名)稱號;⑨1995年被國務院授予“全國先進工作者”稱號并出席當年的全國勞動模范和先進工作者表彰大會;B101996年因青蒿素和雙氫青蒿素成果獲廣州仲景中醫藥獎勵基金會(1991年11月1日注冊成立,屬民間組織,掛靠于廣州中醫藥大學)頒發的首屆廣州仲景中醫藥獎杰出成果獎,中西醫結合醫學家沈自尹(1928.03.22上海—,祖籍浙江鎮海,1997年當選為中科院生物學部院士)也是該獎首屆得主,據稱該獎是新中國首次以民間形式對國際上所取得的中醫藥重大成果并達到首創與公認的開拓者頒發的獎項;B112002年被全國婦聯、國家知識產權局和中國發明協會聯合授予首屆“新世紀巾幗發明家”(共10名)稱號;[70]B122003年屠呦呦及其領導的科研團隊獲第14屆全國發明展覽會金獎;B132012年被全國婦聯授予“全國三八紅旗手標兵”(共10名)榮譽稱號;B142012年被評為“北京大學杰出校友”。

阿爾伯特·愛因斯坦世界科學獎(Albert Einstein World Award of Science,始頒于1984年,每年頒獎1次,每屆授獎1~3人,至今尚無華裔得主)由世界文化理事會WCC(World Cultural Council,1981年成立,其總部設在墨西哥城)負責頒發。[71]1987年度阿爾伯特·愛因斯坦世界科學獎得主只有美國布蘭迪斯大學(Brandeis University)的英國分子生物學家休·赫胥黎(Hugh Esmor Huxley,MBE,FRS,1924—2013)1位,別無他人。[72~73]關于劉猷枋(中國中醫研究院廣安門醫院泌尿外科主任)和屠呦呦獲1987年度阿爾伯特·愛因斯坦世界科學獎或其榮譽獎的說法是完全錯誤的[74~75],此錯流傳甚廣,包括《人民日報》在內的很多權威媒體都經常中招出錯[76~78],為此很有必要予以徹底澄清。實際上他倆僅是獲得當年該獎的提名(世界文化理事會曾郵寄給他倆各1張獲得提名的證書),況且獲得該獎提名比較容易。[79]

8 結束語

青蒿素的發現是中國科學家們集體協同“大會戰”(即全國一盤棋無私奉獻、大軍團通力協作)所取得的世界級重大原創性科研成果,“523項目”內部實行公開透明的交流合作方式是取得成功的關鍵,它是舉國體制的碩果、集體智慧的結晶和自主創新的杰作,榮耀屬于以屠呦呦為杰出代表的中國科學家群體,她榮獲諾獎是全體中國人的驕傲,但這種科研舉國協同攻關模式(屬于特殊歷史時期的產物)現已難以仿效或復制。

屠呦呦先生榮幸地成為繼楊振寧、李政道、丁肇中、李遠哲、14世達賴喇嘛、朱棣文、崔琦、高行健、錢永健、高錕、劉曉波和莫言之后的第13位華裔諾獎得主和迄今唯一的華裔女性諾獎得主,亦是唯一的華裔諾醫獎得主,其中楊振寧、李政道、14世達賴喇嘛(其國籍情況稍顯復雜)、劉曉波、莫言和屠呦呦6位在獲獎時擁有中國國籍。[80~81]屠呦呦還是首位榮獲諾貝爾科學獎的中國大陸本土科學家(其成長環境、所受教育和取得獲獎成就等都是在中國內地)和首位華裔諾醫獎得主,在6項諾獎中,華裔人士現獨缺紀念阿爾弗雷德·諾貝爾經濟學獎。楊振寧和李政道榮膺諾物獎,他倆現已創造了以下幾項紀錄:①首次榮獲諾獎的華裔;[82]②李政道是次年輕的諾貝爾自然科學獎得主,獲獎時未滿31周歲;[83]③楊和李竟然未獲諾獎提名便榮獲諾獎,這是諾物獎歷史上已知唯一的一次例外;[84~85]④從正式發表獲獎論文(1956.10.01)到榮獲諾獎(1957.10.31),歷時僅13個月,這在諾貝爾科學獎的頒獎歷史上屬歷時最短;⑤楊和李榮獲諾獎已達59年,創所有諾獎得主獲獎后生存年限最長的世界最高紀錄;[86]⑥楊和李是1962年以前仍健在諾獎得主中碩果僅存的兩位,特別是楊振寧已邁入現健在諾獎得主最大年齡排行榜第十名。[87~88]

屠呦呦先生贏得諾獎之殊榮必將彪炳史冊,這是中國醫學界尤其是中醫學界的重大歷史性突破,彰顯出中國科技界對人類健康福祉所作出的巨大貢獻,這或許有助于改變全球對中醫藥的看法,同時也給予中醫藥現代化和國際化之路以及中藥創新以有益啟迪,這無疑會對提振中國中醫藥產業或推動其走向世界帶來積極而深遠的影響。

中國現有五大類科技獎項是國家最高科學技術獎、國家自然科學獎、國家技術發明獎、國家科學技術進步獎和中華人民共和國國際科學技術合作獎,其中中間3項采用申報制,其余2項采用推薦制。筆者預言,2年內屠呦呦先生將眾望所歸地成為國家最高科學技術獎得主。

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