初診多發性骨髓瘤合并腎功能不全患者的臨床特點和療效分析

張津京，李艷

（中國醫科大學附屬第一醫院血液科，沈陽110001）

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初診多發性骨髓瘤合并腎功能不全患者的臨床特點和療效分析

張津京，李艷

（中國醫科大學附屬第一醫院血液科，沈陽110001）

摘要目的分析初診多發性骨髓瘤合并腎功能不全患者的臨床特點，評價含硼替佐米的治療方案對于合并腎功能不全的多發性骨髓瘤患者的療效。方法對我院2009年11月至2015年9月收治的156例初診多發性骨髓瘤患者的臨床資料進行回顧性分析。結果156例初診多發性骨髓瘤患者中，腎功能不全［GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）］的發生率為36.5%（57/156）。與腎功能正常組患者相比，腎功能不全組的患者貧血更嚴重，高鈣血癥、高尿酸血癥、ISSⅢ期、IgD型和輕鏈型的發生率明顯增高，而2組患者在性別、年齡、白蛋白、乳酸脫氫酶、DSⅢ期方面無統計學差異。在51例可評價療效的合并腎功能不全的多發性骨髓瘤患者中，硼替佐米組的總反應率（完全緩解+非常好的部分緩解+部分緩解）明顯優于非硼替佐米組（分別為83.33%和57.14%，P= 0.039），并且硼替佐米組的完全緩解率明顯高于非硼替佐米組（分別為60.00%和19.04%，P= 0.004）；腎功能不全對治療的總反應率（腎功能完全反應+腎功能部分反應+腎功能微小反應）為78.43%，其中硼替佐米組的總反應率高于非硼替佐米組（分別為83.33%和71.43%），但差異無統計學意義（P= 0.327）。結論合并腎功能不全的多發性骨髓瘤與腎功能正常的多發性骨髓瘤具有不同的臨床特點，病程相對嚴重，應用含硼替佐米的治療方案可提高多發性骨髓瘤的療效，可以作為初診多發性骨髓瘤合并腎功能不全患者的優先治療方案。

關鍵詞多發性骨髓瘤；腎功能不全；硼替佐米

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多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性疾病，腎功能不全是其常見的臨床表現之一，有20%～40%［1-3］的多發性骨髓瘤患者在診斷時合并腎功能不全。本文采用國際骨髓瘤工作組推薦的以腎小球濾過率（g1omeru1ar fi1tration rate，GFR）作為評估腎功能的指標，回顧性分析我院156例初診多發性骨髓瘤患者的臨床資料，探討初診多發性骨髓瘤合并腎功能不全的發生率和臨床特點，比較含硼替佐米的治療方案與不含硼替佐米治療方案的療效，以提高對合并腎功能不全的多發性骨髓瘤的認識。

1　材料與方法

1.1一般資料

選取2009年11月至2015年9月我院收治的初診多發性骨髓瘤患者共156例，均符合多發性骨髓瘤的診斷標準［4］，其中男72例，女84例，年齡18～86歲，中位年齡59歲。Durie-Sa1mon（DS）分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期18例，Ⅲ期133例。國際分期體系（internation1 staging system，ISS）分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期55例，Ⅲ期84例。單克隆免疫球蛋白分型：IgA型45例，IgD型9例，IgG型66例，IgM型1例，輕鏈型26例，不分泌型9例。

1.2腎功能評價

以簡化的腎臟病膳食改良研究（modification of diet in rena1 disease，MDRD）公式計算GFR，作為評價腎功能的指標，其分級參照文獻［5］的標準，將腎功能不全定義為GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）。根據腎功能水平，將156例患者分為腎功能不全組和腎功能正常組。腎功能不全根據GFR水平分為輕度［GFR 50～59 mL/（min·1.73 m2）］、中度［GFR 30～49 mL/（min·1.73 m2）］、重度［GFR 15～29 mL/（min·1.73 m2）］和腎功能衰竭［GFR＜15 mL/（min·1.73 m2）］。

1.3治療方案

57例合并腎功能不全的患者中，3例放棄治療。誘導治療方案分為2組。含硼替佐米的治療方案：（1）硼替佐米/地塞米松，硼替佐米1.3 mg/（m2·d），第1、4、8、11天，快速靜脈注射或皮下注射，地塞米松20 mg/d，第1～4天，靜脈滴注；（2）硼替佐米/吡柔比星/地塞米松，硼替佐米1.3 mg/（m2·d），第1、4、8、11天，快速靜脈注射或皮下注射，吡柔比星10 mg/（m2·d），第1～4天，靜脈滴注，地塞米松20 mg/d，第1～4天，靜脈滴注。不含硼替佐米的治療方案：（1）長春地辛/吡柔比星/地塞米松，長春地辛4 mg/d，第1天，靜脈滴注，吡柔比星10 mg/（m2·d），第1～4天，靜脈滴注，地塞米松20 mg/d，第1～4天、第9～12天、第17～20天，靜脈滴注或口服；（2）長春地辛/環磷酰胺/地塞米松，長春地辛4 mg/d，第1天，靜脈滴注，環磷酰胺200 mg/d，第1～4天，靜脈滴注，地塞米松20 mg/d，第1～4天、第9～12天、第17～20天，靜脈滴注或口服；（3）長春地辛/地塞米松，長春地辛4 mg/d，第1天，靜脈滴注，地塞米松20 mg/d，第1～4天、第9～12天、第17～20天，靜脈滴注或口服。

1.4療效標準

多發性骨髓瘤的療效標準參照血液病診斷及療效標準［4］，總反應包括完全緩解、非常好的部分緩解和部分緩解。腎功能不全對治療的反應標準參照文獻［5］，分為腎功能完全反應、腎功能部分反應和腎功能微小反應。其中，腎功能完全反應定義為GFR恢復至60 mL/（min·1.73 m2）以上，腎功能部分反應定義為GFR從＜15 mL/（min·1.73 m2）恢復至30～59 mL/（min·1.73 m2）或從15～29 mL/（min·1.73 m2）恢復至50～59 mL/（min·1.73 m2），腎功能微小反應定義為GFR從＜15 mL/（min·1.73 m2）恢復至15～29 mL/（min·1.73 m2）或從15～29 mL/（min·1.73 m2）恢復至30～49 mL/（min·1.73 m2）或從30～49 mL/（min·1.73 m2）恢復至50～59 mL/（min·1.73 m2），總反應為腎功能完全反應、部分反應和微小反應之和。

1.5統計學分析

采用SPSS 22.0軟件包進行統計學處理。2組間計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1多發性骨髓瘤合并腎功能不全的臨床特點

在156例初診多發性骨髓瘤患者中，腎功能不全的發生率為36.5%（57/156），其中腎衰竭發生率高達10.9%（17/156）。57例腎功能不全患者中，平均年齡59歲，男性25例，女性32例；DS分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期4例，Ⅲ期52例；ISS分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期53例；單克隆免疫球蛋白分型：IgA型16例，IgD型7例，IgG型16例，輕鏈型18例。對腎功能不全組和腎功能正常組的多發性骨髓瘤患者的臨床資料進行比較（表1），結果顯示，在免疫分型方面，IgD型和輕鏈型多發性骨髓瘤更容易發生腎功能不全，伴有腎功能不全的多發性骨髓瘤患者具有更低的血紅蛋白，具有更高的血鈣、校正鈣濃度及血尿酸，ISSⅢ期患者比例均顯著高于腎功能正常組（P＜0.05），而2組患者在性別、年齡、白蛋白、乳酸脫氫酶、DSⅢ期患者比例方面無統計學差異。

2.2多發性骨髓瘤合并腎功能不全患者中骨髓瘤誘導治療的療效

在57例初診合并腎功能不全的多發性骨髓瘤患者中，3例患者放棄治療，31例患者接受含硼替佐米的治療方案，23例接受不含硼替佐米的治療方案，中位療程3個月（1～6個月）。可評估多發性骨髓瘤誘導治療療效的共51例，其中硼替佐米組30例，非硼替佐米組21例。硼替佐米組的總反應率（完全緩解+非常好的部分緩解+部分緩解）為83.33%，明顯優于非硼替佐米組的總反應率57.14%（P = .039），并且硼替佐米組的完全緩解率明顯高于非硼替佐米組（P= 0.004）。見表2。

表1　腎功能不全組與腎功能正常組多發性骨髓瘤患者臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between multiple myeloma patients with normal renal function and renal insufficiency

2.3多發性骨髓瘤合并腎功能不全患者中腎功能治療的反應

在51例可評價腎功能對治療的反應的患者中，重度腎功能不全的比例最高，為35.29%（18/51），腎衰竭占27.45%（16/51），中度腎功能不全占21.57% 11/51），輕度腎功能不全占15.69%（8/51）。在51例可評價腎功能對治療的反應的患者中，硼替佐米組30例，非硼替佐米組21例。腎功能不全對治療的總反應率（腎功能完全反應+腎功能部分反應+腎功能微小反應）為78.43%，其中硼替佐米組的總反應率高于非硼替佐米組（分別為83.33%和1.43%），但差異無統計學意義（P= 0.327）。見表3。

3　討論

腎功能不全是多發性骨髓瘤常見的臨床表現，有20%～40%的多發性骨髓瘤患者在診斷時合并腎功能不全，其發生率的差異源于不同的研究對于腎功能不全的定義不同。例如，朱婉秋等［2］采用血肌酐≥177 μmoI/L作為腎功能不全的標準評估了897例初診多發性骨髓瘤患者，其腎功能不全發生率為19.7%，而Knudsen等［1］將診斷標準定義為血肌酐≥133 μmoI/L，其腎功能不全發生率為31%。但是，血肌酐的水平受性別、年齡、肌肉等多個因素影響。目前，國際骨髓瘤工作組已推薦使用MDRD公式計算GFR作為評價腎功能的有效指標，并參照改善全球腎臟病預后組織的分級標準將腎功能不全分為輕度、中度、重度腎功能不全及腎衰竭。本研究采用GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）作為腎功能不全的診斷標準，腎功能不全的發生率為36.5%（57/156），與文獻［6］報道接近。

表2　合并腎功能不全的多發性骨髓瘤患者使用含或不含硼替佐米方案誘導治療的療效比較［n（%）］Tab.2 Effect of Bortezomib contained regimens on multiple myeloma patients with renal insufficiency［n（%）］

表3　使用含或不含硼替佐米方案患者的腎功能治療反應的比較［n（%）］Tab.3 Renal response of Bortezomib contained regimens on multiple myeloma patients with renal insufficiency［n（%）］

多發性骨髓瘤患者發生腎功能不全的因素非常復雜并且是多方面的，其中最主要的是異常增多的免疫球蛋白輕鏈形成的管型沉積于遠端腎小管，發生腎小管壞死和腎間質纖維化，加之其可以通過炎性因子的作用促進近曲腎小管上皮細胞凋亡，而使腎功能受損，繼而發生腎功能不全［7-9］。而脫水、高鈣血癥、高尿酸血癥、感染以及腎臟毒性藥物的應用對腎功能不全的發生也起到一定作用。IgD型多發性骨髓瘤較少見，其發生率占多發性骨髓瘤的1%～6%。我們的統計結果顯示，在我院156例患者中有9例IgD型，占5.8%，但在腎功能不全組中IgD型占12.5%，而26例輕鏈型多發性骨髓瘤中有18例（69.23%）發生腎功能不全，這反映了IgD型和輕鏈型多發性骨髓瘤較其他免疫球蛋白分型更易發生腎功能不全，與朱婉秋等［2］的研究結果一致。同時，伴有腎功能不全的多發性骨髓瘤患者具有更低的血紅蛋白，血鈣及血尿酸更高，ISSⅢ期患者比例也顯著高于腎功能正常組，說明合并腎功能不全的患者具有更嚴重的病程，體內存在更高的腫瘤負荷，而貧血、高鈣血癥、高尿酸血癥等與腎功能不全發生發展的關系密不可分。

有研究稱腎功能不全與多發性骨髓瘤的不良預后有關，一項納入3 107例初診多發性骨髓瘤患者的臨床研究［3］結果顯示，腎功能不全和感染是導致多發性骨髓瘤患者早期死亡的主要原因，尤其在高齡合并重度腎功能不全患者中［10］。隨著新藥如硼替佐米等的問世，重度腎功能不全合并多發性骨髓瘤患者的中位總生存明顯延長：1990年至1994年為18個月，1995年至1999年為19.5個月，2000年至2004年明顯延長至29個月，2005年之后更是延長至32個月［10］。在HOVON-65/GMMG-HD4臨床研究中［11］，對于血肌酐≥2 mg/dL（1 mg/dL=88.4 μmo1/L）的患者，VAD組（長春新堿+阿霉素+地塞米松）的3年總生存明顯低于PAD組（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）（分別為34%和74%），但無論肌酐水平≥2 mg/dL還是＜2 mg/dL的患者，PAD組的總生存和無進展生存率均無差異，研究認為含硼替佐米的治療方案改善了腎功能不全患者的不良預后，這與Utterva11等［12］的研究結論一致。因此，對于合并腎功能不全的多發性骨髓瘤患者來說，治療方案的選擇至關重要，硼替佐米聯合大劑量地塞米松是多發性骨髓瘤合并腎功能不全的一線治療選擇［5］。

本研究比較了含硼替佐米和不含硼替佐米的治療方案對于合并腎功能不全的多發性骨髓瘤患者的療效，結果顯示硼替佐米組的總反應率要明顯優于非硼替佐米組（分別為83.33%和57.14%，P= 0.039）。Dimopou1os等［13］比較了新藥硼替佐米、沙利度胺、來那度胺對初診合并腎功能不全的多發性骨髓瘤患者的療效，結果顯示硼替佐米組的腎功能治療反應率（77%）明顯高于沙利度胺組（55%）以及來那度胺組（43%），并且硼替佐米組達到腎功能治療反應的時間最短，其中硼替佐米組為1.34個月、沙利度胺組為2.7個月，來那度胺組為＞6個月。然而本研究中，硼替佐米組腎功能對治療的反應率與非硼替佐米組未表現出差異，其原因可能是硼替佐米的療程不足及病例數較少。硼替佐米作為一種新型的蛋白酶體抑制劑，可以快速、有效的清除骨髓瘤細胞，并且可以通過抑制核因子κB及MAPK通路減輕過量的免疫球蛋白輕鏈對腎臟造成的損害，從而使腎功能得到好轉［14］。

總之，腎功能不全是多發性骨髓瘤常見的并發癥，嚴重者可發生腎功能衰竭，早期診斷和及時有效的治療可以使腎臟功能得以好轉甚至恢復。在新藥時代，含硼替佐米的治療方案可以作為合并腎功能不全的多發性骨髓瘤患者的優先選擇，從而獲得較高的誘導緩解率及腎功能治療反應，以期得到長期生存及改善生活質量。

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（編輯陳姜）

Clinical Characteristicsand Efficacy Analysisof Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patientswith Renal Insufficiency

ZHANGJinjing，LIYan
（Departmentof Hemato1ogy，The First Hospita1，China Medica1 University，Shenyang110001，China）

AbstractObjective To study the c1inica1 characteristics of new1y diagnosed mu1tip1e mye1oma patients，and to eva1uate the efficiency of bortezomibcontainedregimensinmu1tip1emye1omawithrena1insufficiency. Methods Atota1of156new1y-diagnosedpatientsadmittedtoourhospita1betweenNovember2009andSeptember2015wereretrospective1ystudied. Results Amongthe156patientswithmu1tip1emye1oma，rena1insufficiency was present in 57（36.5％）and corre1ated with adverse c1inica1 features such as severe anemia，hyperca1cemia，hyperuricemic，and advanecd ISS stage. The types of IgD and 1ight chain were more 1iab1e to deve1op rena1 insufficiency. The overa11 remission rate was 83.33％ for bortezomib contained regimens group and 57.14％ for non-bortezomib contained regimens group，and the difference was statistica11y significant（P = 0.039），as we11asthecomp1eteremissionratesbetweenthetwogroups（P =0.004）.Outofthe51patientswhowereeva1uab1eforrena1response，theovera11remission rate was 78.43％，there was no statistica1 differencebetween the two groups（83.33％ vs 71.43％，P =0.327）. Conclusion Mu1tip1e mye1oma patients with rena1 insufficiency had different c1inica1 characteristics from those without rena1 insufficiency，whose disease course were re1ative1y worse. Bortezomib contained regimens cou1d improve the therapeutic effect，which might be a prior choice for new1y mu1tip1e mye1oma patients with rena1insufficiency.

Keywordsmu1tip1e mye1oma；rena1 insufficiency；bortezomib

中圖分類號R733.3

文獻標志碼A

文章編號0258-4646（2016）06-0494-05

DOI：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.06.004

基金項目：遼寧省科學技術計劃（2013225079）

作者簡介：張津京（1987 -），女，醫師，碩士.

通信作者：李艷，E-mai1：1iyan@medmai1.com.cn

收稿日期：2016-01-11