低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對肝功能的影響

高媛，喬寵

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽110004）

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低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對肝功能的影響

高媛，喬寵

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科，沈陽110004）

摘要目的觀察低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期異常子宮動(dòng)脈血流時(shí)對肝功能的影響。方法選擇2014年10月至2015年10月我院產(chǎn)科門診就診的60例妊娠期異常子宮動(dòng)脈血流的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對象，按照每日使用低分子肝素（依諾肝素鈉）劑量的不同將其分為小劑量組（4 000 IU，1次/d，20例）、中劑量組（（4 000 IU，2次/d，20例）及大劑量組（（4 000 IU，3次/d，20例），比較連續(xù)使用2周、4周后3組復(fù)發(fā)性流產(chǎn)妊娠患者肝功能的情況。結(jié)果小劑量組、中劑量組連續(xù)使用低分子肝素2周、4周后谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶未見明顯異常（P＞0.05）；大劑量組連續(xù)使用低分子肝素2周后谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶即出現(xiàn)明顯異常（P＜0.05）。結(jié)論使用大劑量低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期異常子宮動(dòng)脈血流時(shí)影響其肝功能，在用藥的過程中需同時(shí)監(jiān)測肝功能，防止嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。

關(guān)鍵詞復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；子宮動(dòng)脈血流；低分子肝素；不良反應(yīng)

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子宮動(dòng)脈是子宮血液循環(huán)的重要組成部分，胚胎的發(fā)育也依賴于子宮動(dòng)脈的血流灌注，子宮的血流灌注異常可導(dǎo)致胚胎停育、反復(fù)流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒生長受限等并發(fā)癥。在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女中約66%有血栓形成傾向，通常因凝血功能增強(qiáng)和纖溶功能降低使婦女子宮螺旋動(dòng)脈或者絨毛血管血栓形成導(dǎo)致胎盤灌注不良，被認(rèn)為是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的重要原因［1］。臨床上使用低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期異常子宮動(dòng)脈血流取得了顯著療效。本研究旨在探討低分子肝素不同劑量在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期異常子宮動(dòng)脈血流時(shí)對肝功能的影響。

1　材料與方法

1.1研究對象

選取2014年10月至2015年10月于我院產(chǎn)科門診就診的60例妊娠5～22周+2異常子宮動(dòng)脈血流的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（流產(chǎn)次數(shù)≥2次，均無存活兒）初產(chǎn)婦作為研究對象。

1.2方法

根據(jù)子宮動(dòng)脈血流阻力評分系統(tǒng)（uterine artery scores，UAS）［3-4］采用不同劑量低分子肝素治療，分組標(biāo)準(zhǔn)：（1）小劑量組（20例），子宮動(dòng)脈評分＜2分，低分子肝素（依諾肝素鈉）0.4 mL（4 000 IU），1 次/d，年齡27～36歲，平均年齡32.61歲，6周+2≤孕周≤22周+2；（2）中劑量組（20例），子宮動(dòng)脈評分≥2分或單側(cè)存在舒張?jiān)缙谇雄E，低分子肝素（依諾肝素鈉）0.4 mL（4 000 IU），2次/d，年齡25～40歲，平均年齡31.4歲，5周+3≤孕周≤19周+1；（3）大劑量組（20例），雙側(cè)子宮動(dòng)脈切跡并PI高值時(shí)，低分子肝素（依諾肝素鈉）0.4 mL（4 000 IU），3次/d，年齡25～39歲，平均年齡32.32歲，5周+3≤孕周≤15周+2。

連續(xù)用藥2周、4周后檢測患者肝功能，監(jiān)測胎兒生長發(fā)育并觀察患者的不良反應(yīng)（過敏反應(yīng)、出血、血小板減少等）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果用x±s表示，組內(nèi)比較應(yīng)用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

低分子肝素（依諾肝素鈉）連續(xù)治療2周后，小劑量組及中劑量組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。大劑量組谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)治療2周后明顯升高（P＜0.05），見表1。低分子肝素（依諾肝素鈉）連續(xù)治療4周后，小劑量組、中劑量組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而大劑量組治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2、3。

表1　各組低分子肝素治療2周后肝功能比較Tab.1 Comparison of the liver function in each group after of low molecular heparin treatment for two weeks

表2　各組低分子肝素治療4周后肝功能比較Tab.2 Comparison of the liver function of each group after low molecular heparin treatment for four weeks

表3　各組低分子肝素治療前與治療4周后凝血相關(guān)指標(biāo)的比較Tab.3 Comparison of the related coagulation indicators of each group before and after low molecular heparin treatment

3　討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的流產(chǎn)，約1/3的患者與自身免疫過強(qiáng)或血栓前狀態(tài)有關(guān)［2］。近期有文獻(xiàn)［6-7］報(bào)道小劑量低分子肝素（依諾肝素鈉）抗凝療法治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有一定療效。有研究［8-10］發(fā)現(xiàn)低分子肝素可改善孕婦血液高凝狀態(tài)、降低血液黏稠度、增加胎盤的血流灌注、促進(jìn)胎兒生長發(fā)育，且低分子肝素（依諾肝素鈉）不能通過胎盤屏障，對胎兒不會(huì)產(chǎn)生致畸影響。

低分子肝素對母體的不良反應(yīng)主要是出血、血小板減少、變態(tài)反應(yīng)及骨質(zhì)疏松等。Greer等［11］對2 777例妊娠期使用低分子肝素孕婦安全性研究發(fā)現(xiàn)，出血事件發(fā)生率1.98%，皮膚變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率1.85%，血小板減少（無肝素誘導(dǎo)的血小板減少）發(fā)生率0.11%，骨質(zhì)疏松發(fā)生率0.04%。陳霞等［12］研究顯示低分子肝素（依諾肝素鈉）不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)主要為血管和淋巴損害（53.5%）、全身性損害（12.8%）、皮膚及其附件損害（11.6%）、肝膽系統(tǒng)損害（10.5%）。

研究結(jié)果顯示，小劑量組及中劑量組低分子肝素連續(xù)應(yīng)用2周、4周后轉(zhuǎn)氨酶均未出現(xiàn)明顯升高；而大劑量組低分子肝素連續(xù)應(yīng)用2周后轉(zhuǎn)氨酶明顯升高（P＜0.05）。低分子肝素治療前后血小板聚集未發(fā)生明顯變化（P＞0.05）；D-二聚體在治療4周后升高，是由于妊娠期間機(jī)體處于血液高凝狀態(tài)，屬于生理反應(yīng)；血小板計(jì)數(shù)低分子肝素治療后降低（P＜0.05），但由于血小板均處于正常范圍內(nèi)，未見血小板明顯減少，因此無臨床意義，患者均未出現(xiàn)由低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。在用藥過程中，多數(shù)患者出現(xiàn)注射部位皮下淤血、瘀斑，但不影響治療，沒有患者因此停藥。沒有觀察到出血、惡心嘔吐、頭痛、腹瀉、皮疹及其他變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，亦沒有流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒生長受限的發(fā)生。患者為了預(yù)防低分子肝素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松而補(bǔ)充鈣劑。

在妊娠期使用低分子肝素過程中，白雪等［5］對低分子肝素治療重度子癇前期的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，使用大劑量低分子肝素［75 IU /（kg·d）］是安全的，且有改善24 h尿蛋白的作用；同時(shí)有些研究［6，13］在低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)過程中，常規(guī)劑量為5 000 IU，2次/d使用，均安全有效。本研究使用的低分子肝素劑量為4 000 IU，大劑量組連續(xù)治療2周導(dǎo)致肝功能異常，因此要掌握用藥劑量，保證患者使用藥物的安全性。

綜上所述，使用大劑量低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠期異常子宮動(dòng)脈血流時(shí)影響其肝功能，治療時(shí)要監(jiān)測肝功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，盡早應(yīng)用保肝藥物來防止嚴(yán)重肝損傷的發(fā)生。本研究存在每組入選患者妊娠周數(shù)范圍較大，且暫未根據(jù)妊娠早期、中期進(jìn)一步分組比較等缺陷，還需進(jìn)一步分層研究。

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（編輯武玉欣）

Effectof Low Molecular Heparininthe Treatmentof Recurrent Spontaneous Abortionon Liver Function

GAOYuan，QIAOChong
（Departmentof Obstetricsand Gyneco1ogy，Shengjing Hospita1，China Medica1 University，Shenyang110004，China）

AbstractObjective To observe the effect of 1ow mo1ecu1ar heparin therapy on the 1iver function of recurrent spontaneous abortion patients with abnorma1 uterine artery b1ood f1ow during pregnancy. Methods A tota1 of 60 recurrent spontaneous abortion patients with abnorma1 uterine artery b1oodf1owduringpregnancyadmittedinShengjingHospita1duringOctober2014toOctober2015wererecruitedinthestudy.Accordingtothedifferent dai1y use of 1ow mo1ecu1ar heparin（in accordance with heparin sodium）dose，the patients were divided into sma11 dosage group（one piece，20 cases），midd1e dosage group（two pieces，20 cases），and 1arge dose group（three pieces，20 cases）. The 1iver function of three groups after continuous use the 1ow mo1ecu1ar heparin for two weeks and four weeks were recorded and compared. Results There was no significant1y difference of the 1iver function between sma11 dose group and midd1e dose group after continuous use the 1ow mo1ecu1ar heparin for two weeks and four weeks（P ＞ 0.05）. The 1iver function of 1arge dose group after continuous use the 1ow mo1ecu1ar heparin two weeks was significant1y different（P ＜ 0.05）. Con? clusion Administration of 1arge dose 1ow mo1ecu1ar heparin in the treatment of recurrent spontaneous abortion patients with abnorma1 uterine artery b1ood f1ow during pregnancy wi11 affect the 1iver function. The 1iver function shou1d be monitored during the c1inica1 app1ication of 1ow mo1ecu1ar heparin，soastoprevent1iverinjury.

Keywordsrecurrent spontaneous abortion；uterine artery b1ood f1ow；1ow mo1ecu1ar heparin；adverse reaction

中圖分類號(hào)R714.12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)0258-4646（2016）06-0535-03

DOI：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.06.014

基金項(xiàng)目：遼寧省科技廳社會(huì)發(fā)展攻關(guān)計(jì)劃（2011225017）

作者簡介：高媛（1989 -），女，碩士研究生.

通信作者：喬寵，E-mai1：qiaoc@sj-hospita1.org

收稿日期：2015-12-22