髓源性抑制細胞促進循環腫瘤細胞形成轉移的研究進展*

羅斌　闕祖俊　田建輝③④

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·國家基金研究進展綜述·

髓源性抑制細胞促進循環腫瘤細胞形成轉移的研究進展*

羅斌①闕祖?、谔锝ㄝx②③④

循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）作為腫瘤轉移的“種子”，能夠逃避免疫系統的清除并有可能分泌囊泡塑造的適宜的轉移前環境，最終導致轉移的發生；髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）是一群來源于骨髓并具有免疫抑制性特征的細胞，可誘導產生腫瘤微環境和外周免疫逃逸，在CTC的形成及免疫逃逸等過程中起到關鍵作用。本文綜述了MDSC對CTC的作用機制，以期加深對轉移發生的免疫機制認識并發掘免疫治療的新靶點。

轉移循環腫瘤細胞髓源性抑制細胞腫瘤微環境免疫逃逸

作者單位：①上海中醫藥大學（上海市201203）；②上海市中醫藥研究院中醫腫瘤研究所；③上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科；④中國中醫科學院博士后流動站

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81373621）資助

通信作者：田建輝hawk7150@hotm ail.com

腫瘤的發生及進展與免疫系統功能相關，目前通過激活宿主免疫系統功能以清除腫瘤細胞為目的的腫瘤免疫治療得到迅猛發展，但是療效仍待提高，其主要歸因于對免疫系統的調控機制認識有限。髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressorcells，MDSC）是來源于骨髓的一類具有免疫抑制功能的細胞群，在腫瘤患者的免疫調控中發揮關鍵作用，包括在腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）及機體內環境［1-2］。循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）作為腫瘤轉移理論之一，指從實體瘤脫落進入外周循環后在遠端靶器官形成轉移，隨著檢測手段的進展，CTC與腫瘤轉移的關系得到進一步闡釋，在CTC的形成及造成遠處轉移的過程中，MDSC的免疫抑制可能是導致CTC免疫逃逸發生的重要因素［3-4］。本文通過對MDSC的研究進展進行綜述，探討MDSC在CTC形成及免疫逃逸過程中可能發揮的關鍵作用，以期加深對轉移發生的免疫機制認識，為干預CTC導致的轉移提供新的治療策略。

1　髓源性抑制細胞的起始及亞群

MDSC來源于骨髓，在正常情況下繼續分化為樹突狀細胞、巨噬細胞、粒細胞，在病理情況下不再繼續分化并形成能夠抑制免疫功能的細胞群。MDSC抑制免疫功能是導致腫瘤進展及轉移機制之一［5］；在臨床研究及小鼠動物實驗都已證明患者體內MDSC水平與腫瘤的不良預后、血管生成及腫瘤細胞的免疫逃逸具有相關性，并且腫瘤患者外周血中的T細胞與MDSC水平呈現負相關［6-10］。目前已發現在各種腫瘤患者體內均存在MDSC，將MDSC作為腫瘤治療的靶向新藥也正在進行研究，有望成為免疫治療新途徑。

1.1MDSC的發現及現狀

20世紀70年代，研究者發現有一種細胞不論在體內還是體外均可抑制免疫功能，被稱為“自然抑制細胞”（nature suppressor cells，NS）［11］；NS細胞具有兩個特征：1）具有免疫抑制功能；2）不表達常見免疫細胞的表面標志，如CD3、CD4、CD25等。由于實驗條件的限制，MDSC的研究一直未有進展。1995年Seung等［12］首次證明MDSC可以導致免疫監視下調及促進腫瘤生長。在2007年，這一群具有免疫抑制功能的細胞被國際命名為髓源性抑制細胞［13］。MDSC在不同物種之間的表面標志存在差異，而且在不同的腫瘤之間其表面標志也存在差異，表明MDSC是一群異質性十分高的髓樣細胞群，靶向MDSC的臨床研究也取得極大進展。Iclozan等［14］在臨床研究中以樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）疫苗加全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）治療廣泛期非小細胞肺癌患者，結果表明DC疫苗加ATRA組中CD8+T細胞水平明顯高于其他兩組且可以檢測到p53應答（n= 12，P=0.012），而全反式維甲酸可以抑制MDSC的免疫抑制功能，表明阻斷MDSC的免疫抑制功能可能是提高免疫治療療效的有效途徑；其它新藥研究也取得了相應的進展，如COX-2抑制劑、PDE-5抑制劑等，亦正在進行臨床試驗［15］。因此，MDSC有望成為新的靶點。

1.2MDSC的亞群

MDSC具有共同的作用特征，但由于其高度異質性，在不同腫瘤中表現出的分子表型具有較大差異。在小鼠中通過是否表達淋巴細胞抗原Ly-6C和Ly-6G，將MDSC分為兩群即表達CD11b+Ly-6GlowLy-6Chigh的單核型MDSC（Mo-MDSC）和表達CD11b+Ly-6G+Ly-6Clow的粒系MDSC（G-MDSC）［15-16］。在人類中，MDSC可能分為三群，即表達CD14-CD11b+CD33+CD15+或CD66b+的多形核MDSC（PMN-MDSC）、表達CD14+HLA-DR-/low的單核MDSC（M-MDSC）以及表達Lin-HLA-DR-CD33+的代表髓系祖細胞的MDSC［17］。盡管有很多表面標志被眾多研究者提出，但是確切的標志尚待進一步探討，而且在不同的腫瘤患者體內其表型亦可能存在差異。在肺癌中，Vetsika等［18］研究了表達CD14+CD15-CD11b+CD33+HLA-DR-Lin-和CD14+CD15+CD11b+CD33+HLA-DR-Lin-的單核類MDSC以及表達CD14-CD15+CD11b+CD33+HLA-DRLin-的粒系MDSC，發現MDSC是未行治療的非小細胞肺癌患者的獨立預后因子；Liu等［19］研究了表達CD14-CD15+CD11b+CD33+的MDSC，發現其可以抑制CD8+T細胞。在腎癌患者中研究者以CD11b+CD14-CD33+CD66b+代表MDSC，此MDSC高表達精氨酸酶［20］。由此可見，MDSC雖然具有很大的研究及臨床應用潛力，但其表面分子標志的確定是一個關鍵問題。因此，在如何鑒定MDSC方面尚需進一步探討。

2　髓源性抑制細胞與循環腫瘤細胞的形成及免疫逃逸

2.1MDSC與CTC的形成

TME中可以激活各類免疫抑制及導致腫瘤免疫逃逸的細胞有淋巴細胞和髓源性細胞，包括調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）［21］、腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）［22］、調節/耐受樹突狀細胞［23］以及MDSC［24］等。TME中的腫瘤細胞不僅是被動的接受免疫細胞的殺傷，還可能通過各種途徑馴化免疫細胞從而弱化免疫應答，包括募集免疫負調控因子等逃避TME中的生存壓力，并形成CTC。MDSC不僅通過免疫抑制途徑及促進腫瘤血管生成等導致腫瘤進展，并且分泌一些細胞因子及蛋白侵入基底膜或間質，促進CTC的形成和數目增加［15，25］。研究表明MDSC可以分泌前炎癥因子、內皮生長因子（包括血管內皮生長因子、纖維細胞生長因子等）通過信號轉導與轉錄激活因子3（signal trans?ducer and activator of transcription，STAT3）以誘導腫瘤血管生成，且腫瘤細胞可分泌各種因子募集MDSC 向TME聚集［26］；Du等［27］研究發現MDSC可以分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），而MMPs能夠促進細胞外基質（extracellular matrix，ECM）降解［28］，表明MDSC不僅促進腫瘤進展而且有利于腫瘤細胞穿過ECM進入外周血循環，形成CTC。在TME中存在著各種細胞因子，其中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）具有一定的腫瘤殺傷作用，但是近期Zhao等［29］研究發現TNF受體-2 （TNFR-2）可以促進MDSC存活并向TME中聚集，從而有益于TME中的腫瘤細胞發生免疫逃逸。TME中腫瘤細胞逃避了免疫殺傷，將導致實體瘤體積的增大或腫瘤細胞為了生存向環境壓力更小的前哨淋巴結或外周循環中侵襲，均會進一步促使腫瘤進展。

另外，MDSC能夠導致上皮間質轉化（epithelialmesenchymal transition，EMT）的研究也引起了人們的重視。研究者將MDSC與腫瘤細胞共培養，發現MDSC分泌白介素-6（interleukin，IL-6）增加了腫瘤細胞的干細胞特征，而IL-6與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）已被證實參與EMT過程［30-31］，而Cui等［32］研究發現MDSC可以刺激腫瘤細胞表達miRNA101，而miRNA101通過羧基末端結合蛋白-2（c-terminal binding protein-2，CtBP2）直接激活干細胞核心基因導致腫瘤細胞的干細胞特征及侵襲轉移能力增強。CTC的一個重要特征即通過EMT進入血液循環，在EMT過程中使EpCAM不表達，從而增加了CTC的檢測難度，并且增加干細胞特征更有益于逃避外周免疫殺傷。在TME中存在一個重要的細胞因子即低氧誘導因子（hypoxia inducible fac?tor，HIF），其誘導的低氧環境對腫瘤細胞的生存具有重要影響。Corzo等［33］研究發現HIF-1α改變了MDSC的分化及功能，使MDSC向著TAMs分化，促使腫瘤細胞發生播散；敲除HIF-1α的小鼠體內的MDSC免疫抑制功能下降并且精氨酸酶-1（arginase 1，Arg-1）及一氧化氮合成酶-2（nitric oxide synthase 2，NOS-2）表達水平降低［34］，表明低氧環境可能是MDSC發揮作用的條件之一。Toh等［35］研究發現MDSC通過轉化生長因子-β、EGF、HGF信號通路導致腫瘤細胞發生EMT；而Gao等［36］研究發現MDSC可以分泌多功能蛋白聚糖導致間質上皮轉化（mesenchymal-epithelial transition，MET），以上研究均表明MDSC在CTC的形成及遠處轉移中發揮重要作用。MDSC作為未成熟的髓系細胞具有廣泛的作用，尤其是在TME中對腫瘤細胞的“保護”作用，導致了腫瘤遠端轉移的“種子”—CTC的形成，促使疾病進展。

2.2MDSC與CTC的外周免疫逃逸

腫瘤細胞脫離TME，進入外周血循環即形成真正的CTC，CTC的外周逃逸是導致遠端轉移的關鍵環節。腫瘤形成遠端轉移主要有以下步驟：腫瘤細胞發生EMT脫離實體瘤并侵入血管壁進入血循環（即CTC）、穿出血管壁進入轉移點并在適應的環境中定植、形成遠端轉移［37］。MDSC發揮的免疫抑制作用是CTC逃避外周血循環中免疫殺傷的關鍵因素，外周血液中存在各種免疫細胞及細胞因子等，具有殺傷作用的細胞主要是T細胞和NK細胞；還存在一些具有保護作用的物質，如血小板、纖維蛋白原等。研究發現外周血液循環中的MDSC水平與腫瘤患者的臨床分期及腫瘤負荷密切相關［8-39］。在這些復雜因素的相互作用下極少的CTC發生外周逃逸并形成了遠端轉移病灶，導致疾病進展甚至患者死亡。

MDSC對外周免疫的抑制作用主要體現在針對T細胞及NK細胞的免疫殺傷作用。首先，MDSC對T細胞的免疫抑制機制主要是通過以下途徑：1）產生一氧化氮及活性氧族導致T細胞凋亡并且抑制T細胞發揮作用的關鍵細胞因子的分泌；2）表達轉化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）；3）消耗T細胞發揮作用的多種必須氨基酸，如精氨酸、半胱氨酸等；4）通過下調L-選擇素促使遷移至淋巴結的T細胞減少；5）下調T細胞表面受體ζ鏈的表達導致T細胞不能被激活；6）MDSC可能促進Tregs的產生，誘導T細胞分化失衡［39-40］。T效應淋巴細胞是重要的免疫殺傷細胞，而MDSC具有多途徑的抑制效應，導致CTC在外周逃逸。其次，NK細胞作為固有免疫的重要成分，在外周循環中亦具有重要作用。MDSC主要通過接觸依賴的方式抑制NK細胞的免疫殺傷功能，一方面MDSC細胞產生TGF-β及H2O2抑制NK細胞激活受體NKG2D、NKp46、NKp44等的表達，導致NK難以被激活，另一方面MDSCs能夠下調NK細胞分泌穿孔素并限制NK細胞與IL-2應答［41］。再次，CTC在外周血與免疫細胞等的相互作用，存在著許多復雜的機制，Liu等［42］提出MDSC與CTC黏附在一起形成保護機制從而防治免疫殺傷及最終發生免疫逃逸；此觀點在揭示CTC的表型及免疫逃逸方面也有一定的價值。MDSC在外周血中的免疫抑制作用導致CTC的外周免疫逃逸可能是腫瘤患者轉移復發的關鍵步驟，有效的干預手段有望提高腫瘤患者的生存質量。

3　結語

目前，研究證明肺癌微環境存在多種免疫逃逸機制，包括IDO誘導的T細胞功能抑制［43］和PD1/PD-L1通路的激活等。而針對免疫微環境的免疫治療已經成為腫瘤臨床研究的熱點。

目前肺癌臨床應用的靶向藥物主要針對存在實體瘤的晚期患者，作用靶標僅在TME中的免疫調控細胞及其細胞因子。而對多數早期術后患者在治療上尚無進展，但是隨著診療技術提升，臨床上早期術后患者的比例逐年增加，影響這些患者預后的主要是復發轉移問題，由于轉移機制尚無明確定論，所以治療上進展緩慢［44］。MDSC不僅在TME中促進CTC的形成，而且對CTC的外周免疫逃逸也起到關鍵作用，因此靶向MDSC的治療可能從TME和機體內環境的層次中均取得積極結果。有研究［45］提出以下策略：首先，抑制誘導的促使MDSC分化形成因子表達；其次，直接調控MDSC的增殖分化，促使MDSC在為發揮抑制作用前形成成熟的細胞如DC、巨噬細胞、中性粒細胞；再次，阻斷腫瘤微環境或外周淋巴系統對MDSC的募集等。隨著臨床研究的深入，發現MDSC在移植排斥中也發揮作用，針對MDSC的治療也可能減少器官移植中免疫排斥反應的發生［46］。MDSC導致的腫瘤患者機體免疫機制的逐步明確，將為MDSC的臨床試驗提供更加有利的條件，而針對CTC與MD?SC之間密切關系的探討，也將有助于進一步為腫瘤患者的復發轉移干預提供新的策略。

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（2016-02-22收稿）

（2016-05-03修回）

（編輯：楊紅欣校對：武斌）

Progress on metastasis induced by myeloid-derived suppressor cells to promote circulating tumor cell

Bin LUO1，Zujun QUE2，Jianhui TIAN2，3，4

Correspondence to: Jianhui TIAN；E-mail: hawk7150@hotmail.com
1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；2Oncology Institute of Traditional Chinese Medicine，Shanghai Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China；3Department of Oncology，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China；4China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China（No. 81373621）

Circulating tumor cells（CTCs），as the seeds of tumor metastasis，manage to escape from immune clearance both in m icroenvironment and in peripheral blood. CTCs can also facilitate formation of pre-existing environment，which is the crucial step in metastasis. Myeloid-derived suppressor cells（MDSC），as a group of immunosuppressive cells derived from bone marrow cells，may play a key role in this process. In this review，the progress in MDSC and its role in the formation，survival，and immune escape of CTCs were extensively discussed to explore a new target for tumor immunotherapy.

metastasis，circulating tumor cells，myeloid-derived suppressor cells，tumor m icroenvironment，immune escape

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.11.203

羅斌專業方向為中醫藥防治惡性腫瘤的研究。E-mail：luo2014bin@163.com