藏藥“蒂達(dá)”基原植物中主要有效成分的HPLC定量分析

楊曉泉 郭永強(qiáng) 夏從龍

[摘要]“蒂達(dá)”是藏藥中治療肝膽疾病最具有代表性的常用藥物之一，比較藏藥“蒂達(dá)”基原植物中7種有效成分的含量，并進(jìn)行整合評(píng)控，為其資源利用提供了科學(xué)依據(jù)。該文采用HPLCDAD掃描3D圖譜，直接獲得各環(huán)烯醚萜類、口山酮及齊墩果酸的最適宜吸收波長(zhǎng)。根據(jù)結(jié)果開(kāi)啟210， 240， 265 nm多波長(zhǎng)采集數(shù)據(jù)同時(shí)檢測(cè)7種有效成分。通過(guò)分析計(jì)算，7種成分在線性范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)r均達(dá)到0999 9，平均回收率99%～101%，RSD均小于3%。對(duì)結(jié)果進(jìn)行歸一化與三維數(shù)據(jù)集成化，獲得各種植物化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)。上述結(jié)果表明藏藥“蒂達(dá)”基原植物中絕大多數(shù)含有這7種有效成分，但種間差異較大，通過(guò)化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)進(jìn)行整合評(píng)控對(duì)質(zhì)量控制有參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]“蒂達(dá)”；HPLCDAD；多波長(zhǎng)檢測(cè)；化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)；整合評(píng)控

[Abstract]"Dida" is one of the most representative commonly used Tibetan medicines in treatment of hepatobilaiary diseases To analyze and compare the content of 7 effective constituents in 11 species which are used as Dida Integrated evaluation of them， which supply a basis for the resources exploitation for them In this paper， most appropriate absorption wavelengths of different natural iridoid compounds， xanthones and oleanolic acid have been performed by using 3D spectrum technique According to the results， the wavelength 210， 240 and 265 nm were used for detection of 7 effective constituents By means of calculation， determination of 7 effective constituents indicated good linearity over the linear range with coefficients （r） of 0999 9 respectively The recoveries were found in the average range of 99% to 101% with RSD being less than 3% Normalize and integrate by threedimension the data Get their integrated chemical quality index（ICQI） Results suggested that these plants used as Dida in Tibet medicine mostly contain these 7 effective constituents， but the different is notable The integrated evaluation by the integrated chemical quality index （ICQI） has reference value for quality control

[Key words]Dida； HPLCDAD； multiple wavelength detection； integrated chemical quality index（ICQI）； integrated evaluation

doi：10.4268/cjcmm20160919

“蒂達(dá)”是藏藥中治療肝膽疾病最具有代表性的常用藥物之一，具有悠久的用藥歷史，它指“味苦，能治療肝膽疾病”的一類功效相近的藥物的“總稱”，《晶珠本草》[1]記載：“蒂達(dá)可清熱，治膽病、血病，有清肝利膽、退諸熱的作用。”其基原植物統(tǒng)稱為“藏茵陳”，在云南、四川、西藏等地分布極廣。沈黎明等[2]整理蒂達(dá)在云南分布，認(rèn)定青葉膽Swertia mileensis，紫紅獐牙菜S punicea，麗江獐牙菜S delavayi，橢圓葉花錨H elliptica等作為藏茵陳使用；姜海等[3]調(diào)查蒂達(dá)在四川分布，認(rèn)定川西獐牙菜S mussotii，圈紋獐牙菜S cincta，大籽獐牙菜S macrosperma為藏藥蒂達(dá)基原植物；鐘國(guó)躍等[4]整理藏藥蒂達(dá)品種，認(rèn)定其基原植物涉及龍膽科獐牙菜屬Swertia，花錨屬Halenia，扁蕾屬Gentianopsis及虎耳草科虎耳草屬Saxifraga等，其中青葉膽S mileensis自1975年以后均被收載于《中國(guó)藥典》。“蒂達(dá)”原植物中普遍含有環(huán)烯醚萜類（獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷等）、口山酮類成分和齊墩果酸等活性成分，系“蒂達(dá)”的重要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，環(huán)烯醚萜類具有保肝利膽、抑制中樞神經(jīng)、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗原蟲(chóng)和抗結(jié)核等作用[56]；口山酮單體成分具有促進(jìn)膽固醇排泄、利膽、保肝、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等作用[7]；齊墩果酸具有護(hù)肝、解肝毒、降糖、降脂、抗炎及增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用[6，8]。

植物藥含有豐富的化學(xué)成分，單一指標(biāo)、單純?cè)u(píng)價(jià)方式都具有一定的片面性。綜合評(píng)價(jià)從整體上評(píng)價(jià)藥材的化學(xué)品質(zhì)，避免了僅以含量高低論質(zhì)量，逐漸成為了品質(zhì)評(píng)價(jià)的重要發(fā)展方向[9]。引入去量綱操作、多元統(tǒng)計(jì)分析等研究方法，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜結(jié)果簡(jiǎn)單化，用綜合的指標(biāo)，更強(qiáng)的品質(zhì)評(píng)控力，反映藥物的化學(xué)綜合品質(zhì)[10]。本文提出化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)（integrated chemical quality index， ICQI）的評(píng)價(jià)方法，通過(guò)歸一化和三維集成化數(shù)據(jù)處理方法，將化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)刻畫為一個(gè)0～1的相對(duì)數(shù)值，實(shí)現(xiàn)化學(xué)品質(zhì)綜合量化集成。根據(jù)文獻(xiàn)查閱，有關(guān)“蒂達(dá)”基原植物的環(huán)烯醚萜類、口山酮類成分和齊墩果酸多波長(zhǎng)多通道同時(shí)測(cè)定，以及建立合理計(jì)算化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)方法未見(jiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)建立了“蒂達(dá)”基原植物中7種化學(xué)成分的高效液相色譜定量分析方法，并通過(guò)歸一化集成化計(jì)算了化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)。

1材料

儀器Agilent 1100高效液相色譜儀（G1311A QuatPump，G1313A ALS，G1316A COLCOM，G1315B DAD檢測(cè)器，美國(guó)安捷倫公司）；AE240 1/10萬(wàn)電子天秤（梅特勒托利多儀器（上海）有限公司）；SK5200H型超聲波清洗機(jī)（上海科導(dǎo)超聲儀器有限公司），DZG303A超純水機(jī)（超純水出水水質(zhì)1825 MΩ·cm-2，中國(guó)臺(tái)灣艾柯成都康寧實(shí)驗(yàn)專用純水設(shè)備廠）。

獐牙菜苦苷（批號(hào)MUST11012401）、龍膽苦苷（批號(hào)MUST11011401）、獐牙菜苷（批號(hào)MUST11020802）、芒果苷（批號(hào)MUST10121201）、齊墩果酸（批號(hào)MUST11090502）對(duì)照品均購(gòu)自成都曼斯特生物科技有限公司，純度均≥98%。1羥基3，7，8三甲氧基口山酮、1，8二羥基3，7二甲氧基口山酮為實(shí)驗(yàn)室自制（純度≥98%）。甲醇、乙腈均為HPLC級(jí)，購(gòu)自TEDIA公司，水為超純水，其他試劑均為分析純。

實(shí)驗(yàn)材料見(jiàn)表1，均經(jīng)大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院生藥學(xué)教研室夏從龍教授鑒定，藥用部位為干燥全草。

No名稱拉丁名來(lái)源1青葉膽Swertia mileensis云南省紅河哈尼彝族自治州彌勒2青葉膽S mileensis云南省紅河哈尼彝族自治州彌勒3青葉膽S mileensis云南省紅河哈尼彝族自治州彌勒4川西獐牙菜S mussotii云南省迪慶藏族自治州德欽縣5川西獐牙菜S mussotii云南省迪慶藏族自治州德欽縣6川西獐牙菜S mussotii云南省紅河哈尼彝族自治州彌勒7印度獐牙菜S chirayita云南省迪慶藏族自治州藏醫(yī)院8印度獐牙菜S chirayita云南省迪慶藏族自治州藏醫(yī)院9印度獐牙菜S chirayita云南省迪慶藏族自治州藏醫(yī)院10橢圓葉花錨Halenia elliptica云南省大理白族自治州賓川縣11橢圓葉花錨H elliptica云南省大理白族自治州大理市蒼山12橢圓葉花錨H elliptica云南省大理白族自治州云龍縣13紫紅獐牙菜S punicea云南省大理白族自治州大理市蒼山14紫紅獐牙菜S punicea云南省大理白族自治州大理市感通寺15紫紅獐牙菜S punicea云南省大理白族自治州賓川縣16圈紋獐牙菜S cincta云南省大理白族自治州云龍縣17圈紋獐牙菜S cincta云南省大理白族自治州賓川縣18圈紋獐牙菜S cincta云南省大理白族自治州大理市花甸壩19顯脈獐牙菜1）S nervosa云南省大理白族自治州大理市蒼山20顯脈獐牙菜1）S nervosa云南省大理白族自治州賓川縣21大籽獐牙菜1）S macrosperma云南省大理白族自治州大理市蒼山22大籽獐牙菜1）S macrosperma云南省大理白族自治州大理市花甸壩23麗江獐牙菜1）S delavayi云南省大理白族自治州賓川縣24麗江獐牙菜1）S delavayi云南省大理白族自治州賓川縣25賓川獐牙菜1）S binchuanensis云南省大理白族自治州賓川縣26賓川獐牙菜1）S binchuanensis云南省大理白族自治州賓川縣27唐古特虎耳草1） Saxifraga tangutica 西藏自治區(qū)拉薩市注：1）由于部分藏藥“蒂達(dá)”基原植物資源匱乏，不同產(chǎn)地、不同采收期批次不足3批（表5同）。

2方法與結(jié)果

21色譜條件及系統(tǒng)適用性Thermo Syncronis C18色譜柱（46 mm×250 mm， 5 μm），流動(dòng)相004%磷酸水（A）乙腈（B）梯度洗脫（0～10 min，10% B；10～26 min，10～14% B； 26～40 min，14～75% B；40～70 min，75%～90% B），流速10 mL·min-1，依據(jù)各成分峰面積及分離度效果，選取最適宜吸收波長(zhǎng)作為檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm（齊墩果酸）， 240 nm（龍膽苦苷、獐牙菜苷、芒果苷）， 265 nm（獐牙菜苦苷、1羥基3，7，8三甲氧基口山酮、1，8二羥基3，7二甲氧基口山酮），柱溫30 ℃。按7種成分色譜峰計(jì)算，理論塔板數(shù)均不低于1萬(wàn)，見(jiàn)圖1。

楊曉泉等：藏藥“蒂達(dá)”基原植物中主要有效成分的HPLC定量分析及其化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)

1. 獐牙菜苦苷（swertiamarin）；2. 龍膽苦苷（gentiopicroside）；3. 獐牙菜苷（sweroside）；4芒果苷（mangiferin）；5. 1羥基3，7，8三甲氧基口山酮（1hydroxy3，7，8trimethoxyxanthone）；6. 1，8二羥基3，7二甲氧基口山酮（1，6dihydroxy3，7dimethoxyxanthone）；7. 齊墩果酸（oleanolic acid）。

圖17種混合對(duì)照品（A）及青葉膽樣品（B）HPLC圖

Fig1HPLC chromatogram of reference substance （A）and Swertia mileensis（B）22對(duì)照品溶液的制備取獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、1羥基3，7，8三甲氧基口山酮、1，8二羥基3，7二甲氧基口山酮和齊墩果酸對(duì)照品適量，分別加甲醇配制成質(zhì)量濃度為1685， 1310， 0745， 0730， 0136， 0144， 2225 g·L-1的溶液，即得各對(duì)照品溶液。

23供試品溶液的制備取干燥藥材（全草）粉末（過(guò)60目篩）約083 g，精密稱定，置10 mL試管中，加入甲醇83 mL，50 ℃條件下超聲處理（功率200 W，頻率59 KHz）30 min，超聲3次，取上清液混合定容于25 mL量瓶，搖勻，臨用前以022 μm微孔濾膜濾過(guò)，即得供試品溶液。

24標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制將22項(xiàng)下各對(duì)照品溶液按3∶1∶1∶1∶1∶1∶2比例混合即得混合對(duì)照品溶液Ⅰ，再稀釋10倍，即得混合對(duì)照品溶液Ⅱ。分別精密吸取混合對(duì)照品溶液Ⅰ進(jìn)樣30，20，15，10，5，2，1 μL，精密吸取混合對(duì)照品溶液Ⅱ進(jìn)樣20，10，5，2，1 μL，以峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，對(duì)照品的進(jìn)樣量（X，μg）為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得到回歸方程和相關(guān)系數(shù)，見(jiàn)表2。

25精密度試驗(yàn)精密吸取24項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液Ⅰ，在21項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，分別記錄峰面積，計(jì)算獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、1羥基3，7，8三甲氧基口山酮、1，8二羥基3，7二甲氧基口山酮和齊墩果酸的峰面積的RSD分別為12%，14%，045%，14%，20%，14%，13%。表明儀器精密度良好。

26重復(fù)性試驗(yàn)精密稱取同一批青葉膽粉末6份，制備供試品溶液，在給定色譜條件進(jìn)樣10 μL，分別記錄峰面積，計(jì)算獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、1羥基3，7，8三甲氧基口山酮、1，8二

27穩(wěn)定性試驗(yàn)將同一樣品溶液隔0，15，3，45，6，12 h在給定色譜條件進(jìn)樣10 μL，分別記錄峰面積，計(jì)算獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、1羥基3，7，8三甲氧基口山酮、1，8二羥基3，7二甲氧基口山酮和齊墩果酸的峰面積的RSD分別為12%，15%，19%，20%，14%，15%，070%。表明樣品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

28加樣回收率試驗(yàn)取已知含量的青葉膽供試品溶液6份，添加一定量各對(duì)照品，按供試品溶液處理方法制備樣品，在給定色譜條件進(jìn)樣10 μL。計(jì)算各成分加樣回收率，結(jié)果見(jiàn)表3。

210數(shù)據(jù)歸一化數(shù)據(jù)歸一化目的在于統(tǒng)一各種成分的不同量綱，采用比值法進(jìn)行處理，消除量綱，將不同結(jié)果數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為0～1的數(shù)值。本實(shí)驗(yàn)擬采用三角形面積法進(jìn)行集成化，故把7種成分分成3組，即環(huán)烯醚萜組、口山酮組、齊墩果酸組。數(shù)據(jù)歸一化計(jì)算公式見(jiàn)公式（1），式中I，X，O分別代表環(huán)烯醚萜系數(shù)（iridoid compounds coefficient）、口山酮系數(shù)（xanthones coefficient）、齊墩果酸系數(shù)（oleanolic acid coefficient），Ii，Xi，Oi分別代表各植物中環(huán)烯醚萜類、口山酮類、齊墩果酸含量，Imax，X max，O max分別代表環(huán)烯醚萜類、口山酮類、齊墩果酸含量最大值。

I=IiImax，X=XiXmax，O=OiOmax（1）

211化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)計(jì)算由于各組分藥效學(xué)作用不同，很難說(shuō)明各組分重要性差異，故難以確定各組分權(quán)重，通過(guò)各成分加權(quán)打分量化評(píng)價(jià)[11]計(jì)算綜合指數(shù)。本實(shí)驗(yàn)采用三角形面積法計(jì)算化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)[9]，對(duì)環(huán)烯醚萜系數(shù)、口山酮系數(shù)、齊墩果酸系數(shù)3個(gè)維度處理，得到不同植物的化學(xué)品質(zhì)內(nèi)涵（即三角形面積）；最后，當(dāng)3個(gè)維度數(shù)據(jù)均為1 時(shí)，該三角形面積最大，利用各樣本的三角形面積除以最大三角形面積，即得化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)（ICQI）。計(jì)算原理見(jiàn)圖2。

3討論

31多波長(zhǎng)多通道檢測(cè)采用多波長(zhǎng)同時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和記錄需滿足2個(gè)條件，一是要最大限度囊括全部待測(cè)組分，二是基線分離效果要好，提高檢測(cè)準(zhǔn)確度和靈敏度[11]。本實(shí)驗(yàn)采用多波長(zhǎng)多通道同時(shí)檢測(cè)，相較于夏從龍等[6]的分2次實(shí)驗(yàn)甚至2次以上實(shí)驗(yàn)檢測(cè)多種不同吸收波長(zhǎng)的有效物質(zhì)，具有系統(tǒng)性強(qiáng)、省時(shí)、檢測(cè)更完全等特點(diǎn)；同時(shí)由于方法最大限度囊括樣品組分，可以在將樣品從色譜柱中完全洗脫掉，從而不影響下一個(gè)進(jìn)樣的檢測(cè)。

32檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇通過(guò)HPLCDAD掃描3D圖譜，確定獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷和芒果苷的最大吸收波長(zhǎng)在240 nm，1羥基3，7，8三甲氧基口山酮和1，8二羥基3，7二甲氧基口山酮的最大吸收波長(zhǎng)在265 nm，齊墩果酸的最大吸收波長(zhǎng)在210 nm。由于樣品中獐牙菜苦苷含量很高，在最大吸收波長(zhǎng)240 nm條件下，與相鄰峰分離效果不好，且峰面積過(guò)大出現(xiàn)平頭峰，對(duì)檢測(cè)結(jié)果有影響，故選擇265 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)，分離效果和峰形更好。

33流動(dòng)相和色譜柱選擇本實(shí)驗(yàn)曾比較過(guò)文獻(xiàn)報(bào)道[57]的多種流動(dòng)相：甲醇水（二元梯度系統(tǒng)洗脫）系統(tǒng)、乙腈水（二元梯度系統(tǒng)洗脫）系統(tǒng)、甲醇004%磷酸水（二元梯度系統(tǒng)洗脫）系統(tǒng)等，經(jīng)過(guò)反復(fù)多次試驗(yàn)，選擇了21項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)條件。同時(shí)還對(duì)Thermo Syncronis C18色譜柱（46 mm×250 mm，5 μm），Thermo Syncronis C18色譜柱（46 mm×150 mm，5 μm）和Agilent C18色譜柱（46 mm×250 mm，5 μm）進(jìn)行比較，在本文的色譜條件下以Thermo

圖3基于三維數(shù)據(jù)集成的11種藏藥蒂達(dá)基原植物的化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)（ICQI）

Fig3ICQI of eleven Dida based on integrated threedimension data

Syncronis C18色譜柱（46 mm×250 mm，5 μm）分離效果最好，柱效最高。

34超聲提取工藝此超聲提取工藝經(jīng)過(guò)L9（34）正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)[13]，以7種化學(xué)成分與本藥材功能相關(guān)性大小確定權(quán)重系數(shù)，通過(guò)計(jì)算綜合評(píng)分[=（X1含量/最大X1含量）×100×權(quán)重系數(shù)1+…+（Xn含量/最大Xn含量）×100×權(quán)重系數(shù)n]作為正交試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用Excel軟件處理[14]計(jì)算K及方差分析，確定最佳超聲提取工藝，經(jīng)驗(yàn)證該工藝提取效果好、方便、合理、可行。

35唐古特虎耳草實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明唐古特虎耳草中無(wú)齊墩果酸成分，這一結(jié)果與陽(yáng)勇等[15]的薄層鑒別的結(jié)果一致。有關(guān)虎耳草屬植物中含有環(huán)烯醚萜類及口山酮類成分未見(jiàn)報(bào)道，但吳瑞[16]整理虎耳草屬植物的化學(xué)成分時(shí)具有豐富的黃酮、黃酮苷及萜類，本研究中使用HPLCDAD掃描3D圖譜，唐古特虎耳草供試品色譜圖中，在與對(duì)照品色譜圖中保留時(shí)間相同位置上出現(xiàn)相同的色譜峰，供試品和對(duì)照品對(duì)應(yīng)色譜峰的UV光譜譜型、最大吸收波長(zhǎng)一致，可鑒定為同一物質(zhì)。

36含量測(cè)試結(jié)果通過(guò)測(cè)試結(jié)果發(fā)現(xiàn)11種藏藥蒂達(dá)基原植物中7種成分含量差異較大，獐牙菜苦苷從0455～139460 mg·g-1，麗江獐牙菜最高，青葉膽次之；龍膽苦苷從0134～80955 mg·g-1，川西獐牙菜最高，橢圓葉花錨未檢出；獐牙菜苷從0100～7279 mg·g-1，大籽獐牙菜最高，唐古特虎耳草最低；芒果苷從0019～39925 mg·g-1，川西獐牙菜最高，唐古特虎耳草最低；1羥基3，7，8三甲氧基口山酮從0027～1631 mg·g-1，橢圓葉花錨最高，唐古特虎耳草最低；1，8二羥基3，7二甲氧基口山酮從0007～1300 mg·g-1，川西獐牙菜最高，唐古特虎耳草最低；齊墩果酸從0491～24239 mg·g-1，青葉膽最高，唐古特虎耳草最低。綜合考慮，青葉膽、川西獐牙菜、紫紅獐牙菜、橢圓葉花錨中7種有效成分相對(duì)較高，值得進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。圈紋獐牙菜、麗江獐牙菜中分別龍膽苦苷和獐牙菜苦苷含量較高，適合用于提取該成分，進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用。唐古特虎耳草為西藏購(gòu)買，估計(jì)由于采收期等原因，故有效含量偏低。

37化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)（ICQI）結(jié)果從三角形面積可以直觀看出，川西獐牙菜最大，青葉膽、紫紅獐牙菜、橢圓葉花錨次之，唐古特虎耳草幾乎不可見(jiàn)。通過(guò)ICQI計(jì)算，其中最高的川西獐牙菜ICQI達(dá)到（0424 3±0202 8），某一批次可達(dá)0568 1；青葉膽、紫紅獐牙菜、橢圓葉花錨次之，平均值分別為（0341 6±0005 0），（0230 8±0047 2），（0208 9±0046 5）；唐古特虎耳草只有0000 1。此結(jié)果與含量分析結(jié)果相同，且川西獐牙菜、青葉膽、紫紅獐牙菜、橢圓葉花錨正是作為藏藥“蒂達(dá)”在民間最廣泛使用的基原植物，與傳統(tǒng)對(duì)藏藥“蒂達(dá)”的認(rèn)識(shí)保持一致。雖然化學(xué)品質(zhì)綜合指數(shù)（ICQI）只是一個(gè)相對(duì)數(shù)值，但因其綜合反映多種有效成分的含量，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有積極的參考價(jià)值。

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[責(zé)任編輯丁廣治]