多發性大動脈炎中醫治療方劑用藥規律挖掘分析及臨床應用舉隅

章新根 蔡海英

[摘要]該文收集中國知網全文期刊數據庫（CNKI）中中醫藥治療多發性大動脈炎的文獻，并對文獻報道的方劑進行篩選、規范后，建立相應方劑數據庫，運用中醫傳承輔助平臺軟件分析其中的用藥規律。篩選治療多發性大動脈炎的方劑共126首，中藥212種，分析得到治療多發性大動脈炎的常用藥物、用藥頻次，演化得到核心組合26個，多發性大動脈炎治療以益氣養血、活血化瘀、溫陽通絡為主，并形成候選新方4個。在此基礎上，利用挖掘的用藥規律，結合多發性大動脈炎的病情特點，列舉了2個臨床實例，病例一表明了該研究用藥模式的藥物組合符合多發性大動脈炎的基礎核心用藥模式，是切合多發性大動脈炎的核心病機的，病例二辨證時體現了基于熵層次聚類的治療多發性大動脈炎新方的藥物組合特點，通過這2個臨床案例的實踐分析，進一步表明分析結果的可靠性。該研究對多發性大動脈炎中醫臨床治療和中藥新藥研發均具有一定的指導意義和參考價值。

[關鍵詞]多發性大動脈炎；中醫傳承輔助平臺；組方規律

[Abstract]To collect the literature on traditional Chinese medicine treatment for multiple aortoarteritis from China National Knowledge Infrastructure（CNKI）， establish prescriptions database after screening and normalizing the prescriptions reported in these literature， and analyze their medicinal rules by using traditional Chinese medicine inheritance support system A total of 126 prescriptions for multiple aortoarteritis were screened， containing 212 kinds of Chinese herbs 26 core herb combinations were obtained by analysis of the commonly used herbs and their use frequencies The treatment for multiple aortoarteritis was manly of tonifying qi to nourish blood， promoting blood circulation to remove blood stasis， warming yang to dredge collaterals， and four new prescriptions were obtained On this basis， two clinical cases were taken as the examples by analyzing the medicinal rules and the features of multiple aortoarteritis The first case showed that the herb combination of this study conformed to the basic core drug application mode and the core pathogenesis of multiple aortoarteritis The second case reflected the characteristics of the new prescriptions′ herb combinations based on entropy hierarchical clustering The practical analysis of the two clinical cases further indicated the reliability of the results This study has certain guiding significance and reference value on new medicine research and development as well as clinical traditional Chinese medicine treatment for multiple aortoarteritis

[Key words]multiple aortoarteritis； traditional Chinese medicine inheritance support system； prescription rule

doi：10.4268/cjcmm20160929

多發性大動脈炎（Takayasu′s arteritis，TA）是主動脈及其主要分支的慢性進行性非特異性炎性動脈疾病，亦可累及肺動脈及其更遠的外周動脈如腋動脈、肱動脈、股總動脈和股淺動脈等[12]。中醫學將其歸屬為“無脈癥”、“脈痹”、“血痹”等病范疇。隨著對本病認識的不斷深入，更多的病人被診斷出患有本病。因本病累及范圍大，臨床表現多樣，并發癥多，治療難度大，已經越來越引起人們的重視。中醫藥在本病的治療上有一定的優勢，而總結分析前期中醫藥治療多發性大動脈炎的用藥規律，對以后的臨床探索研究具有一定的指導意義。

中醫傳承輔助平臺軟件是以人工智能、數據挖掘、網絡科學等學科的方法和技術為支持的數據采集和分析軟件，已經在疾病用藥規律總結、名老中醫經驗傳承、醫案整理分析、中藥應用規律等方面得到了很好的應用[34]。為此，本文運用中醫傳承輔助平臺軟件，通過收集、整理并構建現代期刊文獻中治療多發性大動脈炎的方劑結構化數據庫，挖掘分析中醫藥治療多發性大動脈炎的用藥規律，在此基礎上，利用挖掘的用藥規律并結合臨床實例進行了印證分析。

1材料

11資料來源

進入中國知網全文期刊數據庫（CNKI）檢索頁面，選擇初級檢索，選用檢索詞分別為“多發性大動脈炎”、“大動脈炎”和“無脈癥”。檢索項選“題名”，匹配選“模糊”，排序方式選“時間”，檢索期限為1995—2015年，其余為默認。檢索到與“多發性大動脈炎”、“大動脈炎”和“無脈癥”相關的文獻記錄共計2 253條。

12選擇標準

121納入標準選擇中醫和中西醫結合臨床辨證治療多發性大動脈炎的相關文獻，以及專家學術思想研究等文章中含有對多發性大動脈炎進行論治并提供治療方劑的文獻。

122剔除標準方藥組成介紹不完整或缺少劑量者；注射劑、膠囊等的療效探討或實驗研究文獻；少數民族醫藥的論治文獻，如藏醫藥、朝鮮族醫藥；手術、中藥外敷、針灸等方法進行治療的文獻；個別重復出現的文獻。

13整理結果

依據上述選擇標準，在2 253篇相關文獻中篩選出所有含有方劑的符合研究條件的期刊文獻，整理后共得出126條方劑，記作126條數據記錄。

14中藥名稱的規范

參考2015年版《中國藥典》的中藥名稱，對期刊文獻中的中藥名稱進行統一規范，如生黃芪、生芪等統稱黃芪；丹皮記作牡丹皮；生地記作生地黃等。

2方法

選擇中醫傳承輔助平臺數據管理模塊中的“方劑管理”，將整理好的方劑數據逐一進行錄入，建立關于多發性大動脈炎的方劑數據庫。然后通過“中醫傳承輔助平臺”數據分析模塊中的“方劑分析”進行統計分析。

3結果

31藥物頻次統計

系統提取出126個治療多發性大動脈炎的內服方劑，涉及藥物212種，通過“頻次統計”，得到治療多發性大動脈炎的方劑中使用頻率在10及以上的藥物34味（表1）。

32用藥模式及網絡展示

在中醫傳承輔助平臺的“方劑分析”界面上，點擊“組方規律”，設定支持度個數為25（指至少在25個方劑中出現，約相當于整體數據的20%），再分別點擊“用藥模式”、“網絡展示”按鍵，即可得出相應分析結果。

321用藥模式共得出63種藥物組合模式，其中2味藥的藥對組合模式36條（表2），3味藥的核心組合模式23條（表3），4味藥的核心組合模式4條（表4）。所有模式中共包含中藥12味，即川芎、黃芪、當歸、白芍、桂枝、紅花、赤芍、桃仁、丹參、雞血藤、甘草、地龍。

323網絡展示軟件的網絡展示功能可將在一定支持度下所體現的用藥模式中所包含的中藥藥物之間的關聯性進行網絡化展示（圖1）。

33基于復雜系統熵聚類的核心組合分析

以改進的互信息法的分析結果為基礎，按照相關系數與懲罰系數的約束，基于復雜系統熵聚類，演化出3～5味藥的核心組合，共計26個（表5）。

No.核心組合No.核心組合1龜甲生牡蠣代赭石14毛冬青雷公藤白花蛇 舌草2龜甲生牡蠣生龍骨15蒼術海風藤白芷3龜甲當歸生龍骨16川芎桃仁赤芍4連翹黃柏紫花 地丁17金銀花玄參紫花 地丁5熟地黃白芥子鹿角膠18金銀花玄參蒲公英6懷牛膝淫羊藿黃精19水蛭葛根白果7法半夏烏梢蛇青皮20水蛭葛根玉米須8法半夏烏梢蛇炒桃仁21山茱萸枸杞子山藥9法半夏獨活青皮22牛膝石斛青蒿10法半夏桔梗炒桃仁23鱉甲鬼箭羽貓人參11黃芩生地黃牡丹皮24石菖蒲郁金姜半夏12路路通淫羊藿黃精25石菖蒲郁金絲瓜絡13毛冬青虎杖白花蛇 舌草26肉桂制附子細辛 干姜

34基于無監督熵層次聚類的新處方分析

在以上核心組合提取的基礎上，通過軟件集成的熵層次聚類方法，挖掘得到可聚類成新處方的組合，這些組合中對應的2個組合可以聚合成治療多發性大動脈炎的候選新方（表6）。

4臨床病案舉隅

41病例一

李某某，女，46歲，已婚。主因“全身肌肉酸麻2年，發現無脈4月余”于2011年3月15日就診。就診時：患者精神困怠，乏力，面色蒼白，自覺全身肌肉酸脹麻木，右側肢體尤重，酸脹麻痹與天氣變化無關，伴有頭暈、頭痛、健忘、眼花耳聾、胸悶、氣短，口不干，喜溫飲，冬天手足涼，納食少，睡眠一般，二便平，舌質淡嫩，苔薄白，無脈。查體：型體消瘦，兩側橈動脈搏動未觸及，雙側頸動脈、鎖骨下動脈、腹主動脈聽診區可聞及收縮期Ⅲ級吹風樣雜音。經西醫免疫檢查、血沉、C反應蛋白、心電圖、血管彩超、動脈CT等全面檢查。診斷為：多發性大動脈炎。中醫辨證：氣虛寒凝阻絡。治則：益氣溫陽，活血通絡。方用補陽還五湯合黃芪桂枝五物湯加味。藥用：黃芪50 g，桂枝10 g，白芍20 g，當歸20 g，丹參30 g，雞血藤30 g，川芎10 g，桃仁10 g，紅花10 g，地龍15 g，秦艽15 g，大棗5枚，生姜10 g，水煎服，每日1劑，連服20 d后復診，感覺全身肌肉酸脹麻痹，胸悶氣短、全身乏力等癥狀明顯減輕，給予原方加減繼續用藥。3個月后，不適癥狀基本消失，雙側橈動脈仍無法觸及。

42病例二

患者苑某，女，28歲，主因“反復頭痛頭暈，伴頸部疼痛1月余”于2012年6月26日來就診。患者自訴本病緣于2012年5月底，無明顯誘因突然出現頭痛、頭暈不適，持續發熱，體溫波動在375～385 ℃，間斷咳嗽、咳痰，伴有右側頸部疼痛，當地醫院診斷為“上呼吸道感染”，給予應用抗生素，效果不明顯，后加用激素治療，體溫基本降至正常，咳嗽癥狀略有好轉，但頸部疼痛加重，且范圍擴大，累及雙側，轉到北京協和醫院就診，行頸部動脈超聲血管等檢查，明確診斷“多發性大動脈炎”，未治療，轉至我院住院治療。入院時癥見：患者精神一般，全身乏力怕冷，頭暈、頭痛，無明顯心慌、胸悶，無視物模糊、黑朦，頸部發緊感，疼痛明顯，偶有咳嗽、咳痰，雙下肢行走后沉重，乏力，口干，喜飲，無口苦，睡眠尚可，納食欠佳，二便尚平。舌紅，苔薄，脈浮略數。查體：左側頸動脈搏動減弱，其余動脈搏動尚可，未聞及血管雜音。入院治療：西醫給予足量的激素和抗生素。中醫辨證熱毒阻絡。治則：清熱解毒，養陰通絡。方用四妙勇安湯加味。藥用：金銀花40 g，玄參30 g，當歸15 g，蒲公英30 g，川芎10 g，雞血藤30 g，秦艽8 g，生地30 g，龜板30 g，北沙參30 g，茯苓10 g，地龍12 g，桂枝6 g，生甘草10 g。一周后，患者不適癥狀全部消失，停用抗生素，激素逐步減量，中藥繼續原方加減。2013年10月，患者無任何不適感，激素全部停用，中藥停服，病情臨床治愈。

5 討論

由于多發性大動脈炎在臨床上癥候復雜，各醫家對其病因病機的認識也不盡相同，但大家都認為本病的核心病機是本虛標實。何慶勇[5]、王聰一[6]、張素清[7]等醫家均認為本病多由先天稟賦不足或后天失調，致肝腎氣血陰陽不足，脈道不充。風、寒、濕、熱等毒邪乘虛痹阻經絡脈道，導致氣血不通，經絡痹阻，脈絡拘急，遂成痹癥。治療均以益氣養血、活血化瘀、溫陽通絡為主。本研究結果顯示治療多發性大動脈炎最常用的前12味藥物是：川芎、黃芪、當歸、白芍、桂枝、紅花、赤芍、桃仁、丹參、雞血藤、甘草、地龍。其中黃芪當歸具有補氣、生血、活血的功效，是補陽還五湯的主藥，補陽還五湯重用黃芪，補益元氣，意在氣旺則血行，瘀去絡通，為君藥，當歸養血活血通絡而不傷血，用為臣藥，本方以氣虛為本，血瘀為標，即所謂“因虛致瘀”。這2味藥不僅用藥頻次排在第1位和第2位，這個組合還是排在藥對組合模式的第1位。黃芪桂枝具有益氣溫經，和血通痹的功效，是黃芪桂枝五物湯的主藥，黃芪甘溫益氣，補在表之衛氣，桂枝散風寒而溫經通痹，與黃芪配伍，益氣溫陽，和血通經，桂枝得黃芪益氣而振奮衛陽，黃芪得桂枝，固表而不致留邪。這2組中藥藥對組合說明本病是在機體本虛的基礎上發生的，治療時需補足氣血，合以活血化瘀、溫經通絡，則脈道充盈、脈絡得通，則脈痹自解。此外，在12味最常用的藥物中，有8味藥具有活血功能，且在藥對組合模式、3味藥核心組合模式和4味藥核心組合模式中，活血化瘀的組合模式占比更高，這與本病病變脈絡廣，涉及臟腑較多，癥候復雜，需要的活血化瘀藥物的種類較多有關。

應用復雜系統熵聚類和熵層次聚類方法分析得到治療多發性大動脈炎的常用組合和候選新處方，這些組合和候選新處方是根據所收集的方劑中藥物之間關聯性進一步計算得到的，是藥物組合的隱性發現。以改進的互信息法的分析結果為基礎，按照相關系數與懲罰系數的約束，基于復雜系統熵聚類，演化出3～5味藥的核心組合，從這些核心組合看，多是清熱解毒利濕、補腎溫陽散寒、養陰行氣通絡藥物，正是針對標實的風、寒、濕、熱等毒邪。在以上核心組合提取的基礎上，通過軟件集成的熵層次聚類方法，得到4個治療多發性大動脈炎的候選新方（表6），4個候選新方的藥物組成不同于收集的126個方劑，是基于藥物相關性計算得到的，從組成來看，新方1為陽和湯的類方，兩者都有熟地、肉桂、白芥子、干姜、鹿角膠5味藥。新方1用制附子溫中，細辛解表散寒通竅；陽和湯少佐麻黃，宣通經絡，與諸溫和藥配合，可以開腠里，散寒結，引陽氣由里達表，通行周身，甘草生用為使，解毒而調諸藥。兩方均具有補腎溫陽、散寒通滯的作用，新方1溫里散寒力度更強。新方2為五味消毒飲合四妙勇安湯的類方，兩者均具有清熱解毒養陰的功能，五味消毒飲合四妙勇安湯的功專清熱解毒，而新方2兼有滋陰和清虛熱，更適合多發性大動脈炎活動期同時使用激素，既要考慮疾病初期熱毒較重，又要防止使用激素對機體陰液的損傷。

病例一患者血管狹窄嚴重，且范圍較廣，臨床癥狀多樣，但按西醫檢查結果綜合評價，病情目前處于穩定期，中醫辨證為氣虛寒凝阻絡，方用補陽還五湯合黃芪桂枝五物湯加味，所用藥物與本研究結果顯示治療多發性大動脈炎最常用的前12味藥物有大部分重合，僅有數味藥物不同。表明本研究用藥模式的藥物組合符合為多發性大動脈炎的基礎核心用藥模式，是切合多發性大動脈炎的核心病機本虛和脈絡痹阻的。

病例二患者起病急，變化快，根據臨床檢查結果，病情目前處于活動期，單純使用中醫藥雖能有效的緩解、控制病情，但其穩定性少有臨床大樣本的報道。而西醫治療主要以腎上腺皮質激素、細胞毒藥物等控制急性期血管炎性反應，速度快，效果肯定，但使用激素后一方面副作用大，另一方面在激素的撤減過程中容易出現病情反復。所以，臨床更多的研究是中西醫結合，充分發揮西醫和中醫的優勢，充分利用激素快速控制病情發展，同時使用中醫辨證用藥。由于使用激素后，患者的許多臨床不適癥狀消失，脈絡痹阻癥狀明顯改善，此時辨證用藥一方面側重在患者發病的標實，如本例患者為熱毒阻絡，需要使用清熱解毒藥物；另一方面，需要充分考慮激素使用后的副作用，辨證加用益氣養陰藥物，減輕激素的副作用，減少激素用量，后期甚至替代激素，使激素能夠順利撤減。本例病例因使用了激素，控制了病情的發展，緩解了脈絡痹阻癥狀，辨證時就體現了基于熵層次聚類的治療多發性大動脈炎新方的藥物組合特點。

本研究通過對多發性大動脈炎治療的方劑的組方規律分析，不僅明確中醫藥的常規治療原則和方法，主要為益氣養血、活血化瘀、溫陽通絡，還挖掘了潛在的治療方法，如清熱解毒、養陰利濕，通過臨床案例的實踐分析，進一步表明分析結果的可靠性，為其中醫臨床治療和中藥新藥研發均具有一定的指導意義和參考價值。

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[責任編輯曹陽陽]