2型糖尿病與神經內分泌免疫網絡的相關性探討

鞏建梅 王 靜

（青島大學醫學院免疫教研室，山東 青島 266071）

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2型糖尿病與神經內分泌免疫網絡的相關性探討

鞏建梅 王 靜*

（青島大學醫學院免疫教研室，山東 青島 266071）

【摘要】目的 探討2型糖尿病患者治療前、治療中和病情穩定期的神經內分泌免疫網絡情況。方法 選取2014年6月后至2015年2月來我院就診的確診但未治療的患者40例為未治療組，已經確診并治療的患者40例為治療組，長期在我院就診病情趨于穩定期的老患者80例為病情穩定組；同時選取我院體檢中心健康查體人員80例為正常對照組。用流式細胞儀對所采集的外周血進行CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細胞進行檢測；采用酶聯免疫分析法對血清進行白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）的檢測；采用化學發光法對促腎上腺皮質激素（ACTH）及皮質醇（CORT）進行檢測。結果 2型糖尿病患者存在神經內分泌免疫網絡的紊亂，并且治療對于2型糖尿病患者的神經內分泌免疫紊亂情況沒有改善。結論 傳統的糖尿病治療方法無法改善患者神經內分泌免疫網絡的紊亂，進而無法阻止糖尿病小血管病變及更多并發癥的發生，積極尋求更好的治療方法或者嘗試讓患者接受中西醫結合的治療是新的方向。

【關鍵詞】2型糖尿病；神經內分泌免疫網絡；HPA軸

隨著人們的物質生活極大豐富，2型糖尿病的患病率也逐年上漲。1980年的流行病學資料顯示中國糖尿病的患病率為0.67%，到2010年中國國家疾病控制中心和中華醫學會內分泌學分會對我國18歲以上人群的糖尿病情況進行調查后發現患病率已經提升到9.7%。中國可能已經成為糖尿病患者發患者數最多的國家。在糖尿病中，2型糖尿病占90%以上［1］。對于其發病機制及治療的研究已經刻不容緩。既往研究認為［2］2型糖尿病患者存在神經內分泌免疫網絡紊亂的情況。本文旨在探討2型糖尿病患者在治療的情況下神經內分泌免疫網絡紊亂的情況是否有糾正，為2型糖尿病的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選取2014年6月至2015年2月來我院就診的確診但未治療的患者40（男15例，女25例）例為未治療組，已經確診病治療的患者40例（男21例，女19例）為治療組，長期在我院就診病情趨于穩定期的患者80例（男38例，女42例）為病情穩定組；年齡在30～85歲。同時選取我院體檢中心健康查體人員80例（40例，40例）為正常對照組，年齡30～70歲。所有患者均按2005年美國糖尿病學會（ADA）公布的糖尿病診斷及分型標準確定診斷。

1.2 儀器、試劑及各項指標測定方法

1.2.1 血漿去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）的測定：在樣品采集前72 h內患者應禁止服用下列食物和藥品：維生素B，咖啡，香蕉，α甲基多巴，MAO，COMT抑制劑，還有降血壓類藥物。采集晨起8點靜脈血2 mL，EDTA抗凝，采集后2 h內將血漿樣品冷藏于2～8 ℃的冰箱直至離心獲取血漿。明顯溶血、黃疸和脂血的樣品對結果有影響，禁止使用。用深圳市科潤達生物工程有限公司的ELISA試劑盒進行測定，儀器是芬蘭Labsystems Dragon Wellscan MK3 型自動酶標儀。按試劑盒說明書操作。

2.2 血清ACTH及皮質醇（CORT）的檢測：采集晨起8點靜脈血2 mL，加入有抑肽酶和EDTA-2Na抗凝的試管中，冰浴。盡快離心獲取血漿冷凍收藏以備統一測定。采用MAGLUMI 2000plus全自動化學發光免疫分析儀進行測定。

2.3 血清白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）的檢測：采集晨起8點靜脈血2 mL，室溫放置2 h或4 ℃過夜后1000×g離心20 min，取上清置于冷凍保存。統一采用武漢中幟生物科技有限公司的ELISA試劑盒，用芬蘭Labsystems Dragon Wellscan MK3 型自動酶標儀進行檢測。

2.4 外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細胞進行檢測：采集晨起8點靜脈血2 mL，加入EDTA抗凝的試管中，采血后3 h內送東部醫院檢驗科用流式細胞儀進行檢測。

2.5 統計方法：測定結果應用SPSS16.0統計軟件進行數據處理，計量資料用均數和標準差描述，多組均數的比較用單因素方差分析，檢驗水準α=0.05.

2 結 果

2.1 各2型糖尿病組與正常對照組的NE和DA含量比較見表1。表1顯示，各2型糖尿病組與正常對照組采用t檢驗兩兩比較，P＜0.05，NE 和DA含量有統計學意義。說明2型糖尿病患者存在交感神經系統活動性增強。同時，各2型糖尿病組進行多組均數的比較用單因素方差分析，P＞0.05，NE和DA含量無統計學意義。說明治療2型糖尿病對于神經遞質的紊亂情況沒有得到良好的糾正，這可能也是2型糖尿病并發癥發生的根本原因。

表1　各2型糖尿病組與正常對照組的NE和DA含量［（±s），ng/mL］

表1　各2型糖尿病組與正常對照組的NE和DA含量［（±s），ng/mL］

注：P*為正常對照組與2型糖尿病組的t檢驗兩兩比較；P為各2型糖尿病組進行多組均數的比較用單因素方差分析

項目　　正常對照組（n=80）* 未治療組（n=40）　　治療組（n=40）　　病情穩定組（n=80）　P*　P NE　891.36±1623.79　 5169.28±2194.38　 4926.18±2316.42　 4792.34±2298.15　0.00　0.872 DA　610.38±824.49　 3106.49±1206.49　 3304.29±1507.18　 3271.38±1594.06　0.00　0.392

2.2 表2顯示，各2型糖尿病組與正常對照組采用t檢驗兩兩比較，P＜0.05，ACTH和CORT含量有統計學意義。說明2型糖尿病患者存在腎上腺皮質功能減退的情況。同時，各2型糖尿病組進行多組均數的比較用單因素方差分析，P＞0.05，ACTH和CORT含量無統計學意義。說明治療2型糖尿病對于腎上腺皮質功能的情況沒有得到良好的糾正。

表2　各2型糖尿病組與正常對照組的ACTH與CORT含量［（±s），ng/mL］

表2　各2型糖尿病組與正常對照組的ACTH與CORT含量［（±s），ng/mL］

注：P*為正常對照組與2型糖尿病組的t檢驗兩兩比較；P為各2型糖尿病組進行多組均數的比較用單因素方差分析

項目　　正常對照組（n=80）* 未治療組（n=40）　　治療組（n=40）　　病情穩定組（n=80）　P*　P ACTH　18.13±6.25　7.28±4.31　8.16±4.69　8.39±4.76　0.01　0.439 CORT　413.29±128.16　 229.72±108.43　 247.19±134.26　 257.16±134.29　0.01　0.372

2.3 表3顯示，各2型糖尿病組與正常對照組采用t檢驗兩兩比較，P＜0.05，IL-1β和IL-6含量有統計學意義。說明2型糖尿病患者存在慢性炎癥機制。同時，各2型糖尿病組進行多組均數的比較用單因素方差分析，P＞0.05，ACTH和CORT含量無統計學意義。說明治療對于2型糖尿病的慢性炎癥沒有良好的改善。

表3　各2型糖尿病組與正常對照組的IL-1β與IL-6含量［（±s），ng/mL］

表3　各2型糖尿病組與正常對照組的IL-1β與IL-6含量［（±s），ng/mL］

注：P*為正常對照組與2型糖尿病組的t檢驗兩兩比較；P為各2型糖尿病組進行多組均數的比較用單因素方差分析

項目　　正常對照組（n=80）* 未治療組（n=40）　　治療組（n=40）　　病情穩定組（n=80）　P*　P IL-1β　0.09±0.05　0.36±0.13　0.35±0.20　0.34±0.19　0.001　0.394 IL-6　6.23±1.35　32.64±19.15　35.14±13.48　37.69±14.27　0.001　0.463

2.4 表4顯示，各2型糖尿病組與正常對照組采用t檢驗兩兩比較，P＜0.05，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細胞含量有統計學意義。說明2型糖尿病患者存在細胞免疫功能紊亂。同時，各2型糖尿病組進行多組均數的比較用單因素方差分析，P＞0.05，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細胞含量無統計學意義。說明治療對于2型糖尿病的細胞免疫功能受損沒有得到良好的糾正。

表4　各2型糖尿病組與正常對照組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細胞含量［（±s），%］

表4　各2型糖尿病組與正常對照組的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細胞含量［（±s），%］

注：P*為正常對照組與2型糖尿病組的t檢驗兩兩比較；P為各2型糖尿病組進行多組均數的比較用單因素方差分析

項目　　正常對照組（n=80）* 　未治療組（n=40）　　治療組（n=40）　　病情穩定組（n=80）　P*　P CD41.79±0.13　1.89±0.35　1.96±0.29　1.97±0.17　0.01　0.325 + 26.74±4.16　22.12±3.27　21.14±2.95　21.19±3.67　0.01　0.476 CD4+/CD843.91±6.37　35.18±5.43　36.15±5.67　37.19±6.13　0.01　0.379 CD8++

3 討 論

本研究結果顯示，2型糖尿病患者存在神經內分泌免疫網絡系統的紊亂，并且傳統的降糖治療沒有糾正該紊亂情況。主要表現為：①2型糖尿病患者的NE和DA含量比正常對照組明顯升高，說明患者存在交感神經活動性增強；在治療后NE和DA含量并未有所下降，說明患者存在持續的交感神經活動性增強，即使降糖治療也無法糾正。②2型糖尿病患者的ACTH和CORT測定結果均低于正常對照組，說明患者腎上腺皮質功能減退，內分泌功能被抑制；在給予降糖治療后ACTH和CORT的含量并未得到升高，說明治療未改善患者的腎上腺皮質功能。③2型糖尿病患者的IL-1β與IL-6含量明顯高于正常對照組，表明患者有慢性炎癥機制，體液免疫功能亢進；在給予降糖治療后，IL-1β與IL-6含量沒有下降，說明治療未能改善患者機體的慢性炎癥。④2型糖尿病患者的CD4+、CD8+T淋巴細胞數均低于正常對照組，CD4+/CD8+的比值升高，說明患者存在細胞免疫功能受損，經治療未得到改善。總之，2型糖尿病患者存在神經內分泌免疫功能紊亂，給予治療后該紊亂情況未得到糾正。

遺傳因素、自身免疫和病毒感染等多因素作用下，可能導致下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能紊亂。HPA軸是機體重要的神經內分泌免疫網絡調控系統，其主要功能是調節糖皮質激素的合成和分泌［3］。在可能的遺傳、病毒感染和應激等因素作用下，機體DA和NE等神經遞質含量明顯上升，中樞神經系統被激活，傳達到下丘腦，下丘腦通過垂體的反應性分泌激素ACTH，從而調節腎上腺皮質的CORT分泌，促使外周脂肪和蛋白質分解，以使得機體處于最佳免疫狀態。但是，在持續的病因刺激下，該反應狀態持續時間過長，導致ACTH和CORT等激素的消耗或者反饋性分泌減低，同時引起細胞免疫和體液免疫功能的紊亂。

總之，2型糖尿病的整個病理過程顯示其不是單純的內分泌疾病，而是涉及多器官和多系統的全身性疾病。在該疾病過程中，交感神經活動性增強，內分泌功能被抑制，細胞免疫功能受損，體液免疫功能亢進，使得多器官功能受累，最終導致多種并發癥的發生。因此，從機體整體上來探討治療糖尿病的方法已經顯得非常迫切。

參考文獻

［1］ HckimsoyZ，Payzin B，Ornek T，et al.Mean Platelet volume in type-2 Diabetic patients［J］.Diabetes Complications，2004，18（3）:173-176.

［2］ Manschot SM，Brands AM.Brain magnetic resonance imaging correlates of impaired cognition in patients with type 2 diabetes［J］. Diabetes，2006，54（4）:1106-1113.

［3］ Lacopo Chiodini，Sergio Di Lembo，Valentina Morelli，et al.Hypothalamic pituitary adrenal activity in type-2 diabetes［J］.Metab Clin Exp，2006，55（1）:11-35.

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）01-0054-02

*通訊作者：E-mail：jingwang686@126.com