全反式維甲酸聯合三氧化二砷治療成人急性早幼粒細胞白血病的效果

鐘彩玲 王飛 馬永華 陳艷 觀美華

[摘要] 目的 探討全反式維甲酸（ATRA）聯合三氧化二砷治療成人急性早幼粒細胞白血病的效果。 方法 選取本院2009年1月～2014年1月收治的57例急性早幼粒細胞白血病患者作為研究對象，隨機分成觀察組（27例）與對照組（30例）。觀察組采用ATRA聯合三氧化二砷進行治療，對照組單純采用ATRA進行治療。比較兩組的治療效果及相關不良反應發生率。 結果 兩組的PML-RARα融合基因轉陰率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組的達到CR時間顯著短于對照組，CR率顯著高于對照組，白細胞峰值顯著小于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組的不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。所有患者隨訪1年，觀察組的無病生存率顯著高于對照組，復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 ATRA聯合三氧化二砷治療成人急性早幼粒細胞白血病效果顯著，可以縮短CR時間，提高緩解率，且不良反應發生率與復發率較低，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 全反式維甲酸；三氧化二砷；成人；急性早幼粒細胞白血病

[中圖分類號] R557+.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（c）-0081-03

[Abstract] Objective To explore the effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Methods 57 cases of acute promyelocytic leukemia from January 2009 to January 2014 in our hospital were selected and randomly divided into the observation group （27 cases） and the control group （30 cases）.The observation group was treated with all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide，the control group was treated with all trans retinoic acid.The therapeutic effect and the incidence rate of adverse reaction in the two groups was compared. Results There was no significant difference in the negative rate of PML-RAR alpha fusion gene between two groups （P>0.05）.The time of achieving CR in the observation group was shorter than that in the control group，the CR rate of the observation group was higher than that in the control group，the peak value of white blood cell in the observation group was less than that in the control group，with significant different （P<0.05）.The incidence rate of adverse reaction in the observation group was lower than that in the control group，with significant different （P<0.05）.All patients were followed up for 1 years，no disease survival rate in the observation group was higher than that in the control group，the recurrence rate in the observation group was lower than that in the control group，with significant different （P<0.05）. Conclusion The effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia is significant，which can shorten the time of CR and improve the response rate，and the incidence rate of adverse reaction and recurrence rate is low，it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] All trans retinoic acid；Arsenic trioxide；Adult； Acute promyelocytic leukemia

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leu-kemia，APL）起病較急，部分患者在血液學完全緩解（CR）前期死于并發癥，其為第一種通過靶向治療成功的急性白血病（acute myeloblastic leukemia，AML）亞型，CR后的預后情況較好，能夠明顯延長患者的生存年限[1-2]。本病臨床上常采用全反式維甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）進行治療，能夠取得令人滿意的療效，但是復發率較高。若單獨采用ATRA與三氧化二砷進行治療，雖然能夠在很大程度上改善APL的病情，但其達到CR的時間需要提高45 d左右，這給患者的病情控制帶來一定影響，因此如何快速降低其復發率和不良反應發生率成為臨床醫務人員研究的重點課題[3-4]。本研究選取本院收治的APL患者作為研究對象，采用ATRA聯合三氧化二砷進行治療，旨在探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2009年1月～2014年1月收治的57例APL患者作為研究對象，隨機分成觀察組（27例）與對照組（30例）。觀察組中，男17例，女10例；平均年齡（36.7±6.2）歲。對照組中，男16例，女14例；平均年齡（34.9±7.1）歲。所有入選患者均按照FAB協作組急性非淋巴細胞白血病（acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）-M3型的診斷標準進行確診[5]，且早幼粒細胞性白血病（PML）/維A酸受體（RAR）α（PML-RARα）融合基因轉陰檢查均顯示呈陽性。所有患者均簽署治療同意書，排除合并其他重要器官疾病者。兩組的年齡及性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組采用ATRA（上海長城藥業有限公司，批號：20140417）口服治療，30 mg/d，3次/d。觀察組在對照組的基礎上給予三氧化二砷注射液（哈爾濱伊達藥業，批號：20140511）10 mg/d稀釋于5%的葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注4～6 h，4周為1個療程，每療程可間歇5～7 d，也可以連續用藥。緩解后按誘導緩解治療劑量與療程進行鞏固治療，完全緩解后5～7 d應用1個療程，然后每隔1、2、3、4、5、6個月分別應用1個療程。

1.3 觀察指標

觀察兩組的PML-RARα融合基因轉陰率、血液學完全緩解（CR）所需時間、白細胞水平及治療過程中的不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 誘導緩解治療期間相關指標的比較

兩組的PML-RARα融合基因轉陰率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組的達到CR時間顯著短于對照組，CR率顯著高于對照組，白細胞峰值顯著小于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組不良反應發生率的比較

觀察組的不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組復發率和無病生存率的比較

所有患者隨訪1年，觀察組的無病生存率顯著高于對照組，復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3 討論

APL形態學上的主要表現為骨髓中浸潤了數量較多的、顆粒增多的早幼粒細胞[6]，其細胞遺傳學中主要表現為第17號與第15號染色體發生了相互易位[7]，在臨床上主要表現為患者的凝血功能出現障礙或者出現較為嚴重的出血傾向[8]。本病常采用凋亡藥物及誘導分化進行治療，療效較佳[9]，其中最常用的是三氧化二砷。相關研究顯示，當三氧化二砷的使用濃度較低時，其主要作用為誘導分化；當三氧化二砷的使用濃度較高時，其主要作用為誘導凋亡。不過大量研究顯示，單獨使用ATRA進行治療時，患者會出現高白細胞血癥，且發生率還很高，同時在早期就很容易復發，給患者的生活及健康安全帶來較大影響。臨床醫務人員做了很多相關的研究和實踐來克服上述問題，試著將ATRA與其他藥物聯合進行治療，經過多次實驗研究證明，ATRA聯合三氧化二砷治療APL的CR率高達90%以上。低濃度的三氧化二砷主要作用為誘導分化，而高濃度則能夠誘導凋亡，其根本治療機制為兩者聯用降解了PML/RARα 融合蛋白，進而起到治療作用[13-14]。此外，兩者聯合使用還能夠起到協同作用[15]。很多研究也顯示，采用ATRA聯合三氧化二砷治療APL的CR率可高達85%以上。

本研究結果顯示，兩組的PML-RARα融合基因轉陰率比較，差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組的達到CR時間顯著短于對照組，CR率顯著高于對照組，白細胞峰值顯著小于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組的不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；全部患者隨訪1年，觀察組的無病生存率顯著高于對照組，復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示ATRA聯合三氧化二砷治療APL效果肯定，不過APL為有可能治愈的惡性血液疾病，長期治療后，患者的心臟及肝臟的毒性代謝及其血脂問題等都應該被密切關注。本研究中，觀察組的肝損傷較重，其具體原因仍需深入研究；對照組的血脂水平出現升高現象，可能與ATRA對患者肝臟具有一定刺激，從而引起肝臟中TG的合成速度加快，導致載脂蛋白的比例失衡有關。此外，有可能是由于藥物分子對APL產生的刺激促使其分泌了有關細胞因子所致，本研究結果與李方枚[16]的研究結果基本相符。

綜上所述，ATRA聯合三氧化二砷治療成人APL效果顯著，能夠縮短CR時間，提高緩解率，且不良反應發生率與復發率較低，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2015-10-23 本文編輯：祁海文）