生物醫用抗菌性硅橡膠的研究進展

劉 芳，胡 琛

（中南大學 粉末冶金國家重點實驗室，湖南長沙410083）

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生物醫用抗菌性硅橡膠的研究進展

劉 芳，胡 琛

（中南大學 粉末冶金國家重點實驗室，湖南長沙410083）

劉 芳

摘 要：硅橡膠高分子材料具有優良的特性，如耐高溫、耐老化、透明度高，并且無毒無味、機械性能以及生物相容性好，因而廣泛應用于生物學、醫學等領域。然而隨著醫療水平的提高，人們對醫用制品的要求也越來越嚴格。硅橡膠植入生物體后易造成相關細菌感染，限制了其臨床應用。生物研究表明，通過表面改性和本體改性的方法，在硅橡膠中添加抗菌劑，可有效提高其抗菌性能，抑制細菌的繁殖、防止二次感染的發生。通過對抗菌劑種類、含量等控制，可以使加工成型的液體或者固體硅橡膠保持原有的硫化和物理機械性能。通過總結國內外的研究成果，分析了各種生物醫用抗菌性硅橡膠材料，對其制備工藝、抗菌性能和應用情況等進行了闡述，同時也展望了新的研究思路。

關鍵詞：硅橡膠；抗菌性；表面改性；本體改性

第一作者：劉 芳，女，1973年生，副研究員，Email:liufhn2002@csu.edu.cn

1 前 言

作為一種常用的高分子材料，硅橡膠在我們生活中應用非常廣泛，尤其在生物學、醫學領域。硅橡膠分子極性低，具有一系列優良特性:如耐高溫、抗老化、透明度高、生物相容性好和抗凝血性能好，并且無毒、無味、具有良好的生理惰性。隨著科學技術的飛速發展，生物醫用硅橡膠的品種不斷增多，分類和功能也越來越精細，形成了系列制品。自從1946年有機硅聚合物作為保存血液的容器內壁可使血液凝固減緩，而得到應用以來［1］，20世紀60至70年代期間，國內外相繼出現了很多硅橡膠作為人體植入材料和醫療制品的應用，如人工顱骨、腦積水引流管的腦外科制品；人工鼻梁、耳廓、耳膜的耳鼻喉科制品；胸腔引流管；人工肺薄膜、人工心瓣的胸外科制品，以及人工乳房等極為普及的制品。

但是，在一些使用條件要求高、標準極其嚴格的應用情況中，由于硅橡膠材料表面易形成細菌感染的不足和缺陷，限制了其使用。如何使硅橡膠材料本身具有抗菌性，從而抑制細菌生長，則成為該領域目前的研究熱點。20世紀70年代末80年代初，日本科學家就開始首次用銀化合物直接添加到樹脂中，制成了抗菌塑料。但由于材料性能下降、抗菌有效期短等原因，很難具有應用價值。為了解決這些問題，科學家們以硅橡膠為基體，添加各種種類的抗菌劑，制備出了具有優良特性的抗菌性硅橡膠。本文針對硅橡膠植入生物體后易造成相關細菌感染的現象，分析闡述了目前常用的幾種生物醫用抗菌性硅橡膠材料，同時也展望了新的研究思路。

2 抗菌硅橡膠材料的制備方法

抗菌硅橡膠改性分為表面改性和本體改性，前者適用于短期接觸型的抗菌性硅橡膠，后者適用于長期植入人體的抗菌性硅橡膠。

2.1 表面改性

表面改性分為物理涂覆和化學接枝，二者都可以提高材料表面的抗菌性能。這種方法所使用的抗菌劑量少，不影響或極小程度影響材料本體的性能。

丁鑫等［2］利用γ射線輻射改性硅橡膠基體表面，并接枝偶聯劑獲得活性表面，從而大大增強了聚合物表面與抗菌涂層的結合力，制備出抗菌性能優異的Ag-PTFE復合抗菌涂層。其中偶聯劑的使用，使原本作用力較弱的物理涂覆變為更強的化學鍵合力，同時抗菌性能并無下降，使制品的臨床醫用更加廣泛。楊芷等［3］研究碳離子對硅橡膠表面的改性效果，得到改性材料碳-硅橡膠。相比傳統的硅橡膠材料，它既保持了硅橡膠的優良特性又改善了疏水性，使其具有更好的組織親和力，同時也促進了材料表面組織細胞的增殖。

2.2 本體改性

在硅橡膠制備的過程中添加抗菌劑，形成本體改性的抗菌材料，能克服表面改性二次加工的缺點，抗菌性能更加持久。但由于抗菌劑直接加入本體中，導致硅橡膠物理性能產生變化，如力學性能下降，透明性變差等［4-5］，影響硅橡膠的使用性能。

Kunar P S等［6］提到丙交酯-乙交酯聚合物（PLGA）在一定程度上既具有脂肪族聚酯聚乳酸（PLA）的力學性能又具有聚羥基乙酸（PGA）降解快的優點，還克服了PLA降解慢及PGA力學性能差的缺陷，植入硅橡膠中進行本體改造后增加了材料的機械性能、生物相容性和親水性。

2.3 抗菌性硅橡膠制備方法及性能比較

表1對比了上述兩種制備方法的優缺點。表面改性法中，抗菌劑使用量較少，但是，其工藝過程較復雜且需要二次加工，同時因材料表面與組織接觸，其較好的細胞親和力易導致抗菌性能的退化。本體改性法工藝過程簡單，抗菌性能持久，但是需大量的抗菌劑，導致材料機械性能下降，透明性變差。

表1 抗菌性硅橡膠制備方法及性能比較Table 1 Comparison of preparation method and properties on antibacterial silicone rubber

3 抗菌硅橡膠材料的研究進展

添加到硅橡膠中常用的抗菌劑有無機抗菌劑、有機抗菌劑和復合型抗菌劑。

3.1 添加無機抗菌劑

無機抗菌劑是將無機抗菌成分與硅橡膠材料結合而制成的，抗菌廣譜性好，并且其對硅橡膠本體物理性能影響不大。但無機抗菌劑與高分子材料相容性差，容易影響制品外觀。無機抗菌劑分為兩種，一種是將金屬離子負載在載體上制成的金屬離子型抗菌劑；另一種是利用陶瓷本身的特性，如納米TiO2等光催化性抗菌劑。

離子型抗菌劑最常見的是銀、銅、鋅、鈦離子型抗菌劑，它緩慢釋放出金屬離子與帶負電的微生物細胞膜接觸時，庫侖力使兩者牢牢吸附。金屬離子穿透細胞壁進入細胞內與巰基反應，破壞細胞合成酶的活性，使細胞喪失分裂增殖能力而死亡［7］。同時金屬離子殺滅菌體后能脫離，與其他菌體接觸重復殺菌。因此離子型抗菌劑抗菌能力較為持久。目前使用最廣泛的是銀系抗菌劑，圖1描述了材料中的銀離子與菌體內蛋白質結合的大致過程。但隨著抗菌劑的加入，抗菌材料透明性下降。防霉作用不足和成本高也是離子型抗菌劑的缺陷。

圖1 Ag+從經過處理的材料中釋放出來后滅亡Fig.1 The process of Ag+released from materials to extinction

Kaali P等［8］在硅橡膠材料中添加載銀沸石，大大提高了材料本身的抗菌性能，并在菌體懸浮液中長期保持抑菌性能并具有良好的抗老化性。臨床可用于植入體內的導管，既提高了抗菌性能、減少了傳染病的發病率又不影響本身引流、補液的作用。肖月等［9］做了四針狀氧化鋅晶須抗菌劑對義齒軟襯材料抗菌性能的初步研究。氧化鋅的鋅離子與細菌接觸后，可使其喪失增殖分裂能力而死亡；同時氧化鋅晶須尖端能夠分解細菌殘骸和其產生的毒素。抗菌試驗結果顯示在義齒軟襯材料中加入氧化鋅可以減少白色假絲酵母菌在材料表面的黏附，可預防和治療霉菌性義齒口炎，更加促進軟襯材料的廣泛應用。

光催化型抗菌劑最常見的是納米TiO2抗菌劑，在光照的條件下，TiO2與空氣中的O2、H2O等發生一系列反應，生成羥基自由基（·OH）和原子氧（O2-·）。羥基自由基反應能較高，能夠將各種有機物氧化成CO2和H2O［10］。同時，納米TiO2在抗菌過程中僅作為催化劑，理論上不消耗可重復使用，具有持久的抗菌效果。與普通抗菌材料相比，TiO2光催化抗菌材料具有耐老化、耐高溫、抗菌能力強和持續時間長等優點，不存在銀系抗菌劑的變色問題。對 TiO2抗菌劑進一步改性，在其表面沉積銀離子，可以分離光生載流子從而生成載銀納米TiO2。陳良建等［11］在與鼠成纖維細胞L929作用的硅橡膠中加入載銀納米TiO2，使材料的抗菌能力顯著提升，經研究發現對生物細胞無毒性，使細胞更好地黏附在硅橡膠表面。與普通鈦系抗菌劑相比，載銀納米TiO2綜合了離子型和光催化型抗菌劑的優點，提高納米TiO2的光催化活性，避免了普通載銀系抗菌劑對材料顏色的影響，又無需和傳統鈦系抗菌劑一樣局限在紫外光照射條件下，效果能夠充分發揮。除了要考慮硅橡膠本身抗菌性能，還要避免抗菌劑對材料本身機械強度的影響，如粘結強度、拉伸強度、邵氏硬度等，否則有可能造成硅橡膠在人體內扭曲變形甚至皸裂。Taptim K等［12］在硅橡膠中加入納米膠質溶液、載銀沸石和異丁烯酸甲酯（C5H8O2）3種抗菌劑，測試硅橡膠機械性能的變化。研究表明載銀沸石對硅橡膠材料機械性能提高最大，而異丁烯酸甲酯的抗菌性能最好，并且3種抗菌劑都輕微地增加了硅橡膠的固化時間。

3.2 添加有機抗菌劑

有機抗菌劑可以均勻地分散在材料表面，開發技術成熟，價格低廉，可以有效地節約成本。但其在高溫、高壓、高機械強度的作用下容易分解喪失原有的抗菌性，有機抗菌劑一般分為化學合成抗菌劑和天然抗菌劑。

化學合成抗菌劑最常見的是抗生素，在硅橡膠表面加入抗生素能夠提高材料抗菌性。但與抗生素接觸的細菌易產生抗藥性，使硅橡膠材料本身的抗菌性下降甚至消失，因此抗生素硅橡膠一般作為短期接觸型抗菌材料。Atarijabarzadeh S等［13］在硅橡膠中添加3種不同的抗菌劑:苯甲酸鈉（NaB）、異噻唑啉酮（DCOIT）和對氨基苯甲酸（PABA），比較比其對細菌生物膜的抑制作用。研究表明DCOIT維持了材料表面的疏水性，抗菌效果最好；NaB抑菌效果一般而對PABA不能抑制微生物生物膜的形成。因此可在硅橡膠中加入DCOIT來提高材料的抗菌性能，從而抑制生物膜形成。鄧華頡等［14］探討了在軟襯材料中加入抗真菌類藥物制霉菌素后對材料抗菌性的影響。抗菌性結果表明含有制霉菌素的軟襯材料抗菌性明顯大于無制霉菌素的材料；當加入6%濃度時即可達到有效抑菌作用。然而由于藥物半衰期的存在，軟襯材料中的制霉菌素在6天左右，其抗菌效果開始衰退直至消失，這也限制了臨床研究的開發。石勇［15］通過在頜面贗復硅橡膠材料中加入生物抗菌肽rHBD3達到了抑菌的目的。抗菌試驗顯示rHBD3可以消除贗復體表面細菌的附著，并且對細菌生成的生物膜也有較好的抑制作用，對材料機械性能和色澤的影響也在可接受范圍之內。加入抗菌肽后的頜面贗復材料可修復因外傷和腫瘤造成的面部創傷，并且能消除白色念珠菌等微生物的影響，在口腔修復中也有所應用。

季銨鹽也是化學合成抗菌劑的一種，它的抗菌力強，廣譜抗菌，方便易得，用途廣泛。季銨鹽與菌體接觸后吸附至菌體表面，穿透細胞壁，通過滲透壓的變化與有機物的分解作用擾亂細胞膜的組成，促使細胞內物質（DNA、RNA）泄漏，進而使菌體死亡。高分子類季銨鹽是將抗菌基團接枝在不溶性高分子載體上。基團集中在載體表面，使得濃度變大，殺菌時間變短，效果提高［16］。張昕等［17］將聚乙烯亞胺通過偶聯劑接枝在材料表面，再對材料進行叔胺化和季銨化處理，制得了載有抗菌性季銨鹽基團不溶于水的抗菌材料，可以用來對飲用水進行凈化處理，同時避免了抗菌劑中的高分子基團和水溶性小分子對水體產生二次污染［18-19］。此外季銨鹽還可以定點釋放以達到對特殊部位抗菌的目的，并且不傷害其他細菌。

殼聚糖抗菌劑在天然抗菌劑中較常見，此抗菌劑具有持久的抗菌性，無毒副作用，具有良好的生物相容性，與人體組織和血液不粘連，不影響組織發育。龐凱敏等［20］研究發現羥丙基殼聚糖添加量為2%時，對硅橡膠的力學性能無影響，并且使其有良好的抗菌能力，殺菌率達到95%以上，是添加在硅橡膠材料中的理想有機抗菌劑。

抗生素和季銨鹽都是目前醫療中使用廣泛的抗菌型硅橡膠添加材料。但抗生素容易滋生抗藥性細菌，對人體也有一定的毒副作用，因此如何使用其他種類的化學合成抗菌劑來制備硅橡膠備受關注。由于季銨鹽的生物相容性較差，天然抗菌活性較低，在酸性條件下才能顯示抗菌活性，因此可以將殼聚糖與季銨鹽結合起來制備成殼聚糖季銨鹽，這種天然高分子改性產物兼具了前者良好的生物相容性和后者高殺菌效力的優點。

3.3 添加復合型抗菌劑

復合型抗菌劑主要包括有機-無機、無機-無機、有機-有機3種類型的復合方式，同時還可以利用復合抗菌材料母粒，母粒分為內核和包覆層，內核中載有抗菌基團，而包覆層可以改善硅橡膠的緩釋能力并增加與生物細胞的親和力，優化了抗菌劑的抗菌性。王新官等［21］通過有機/無機抗菌劑對硅橡膠導尿管進行改性處理，成功抑制了綠膿桿菌生物膜的形成。機械性能試驗和抗菌性試驗表明硅凝膠涂層對其力學性能影響較小；復合改性提高了材料表面的親水性，同時對綠膿桿菌的抑制率也有很大的提升，大大減少了生物膜的形成，符合臨床醫用標準。羅琴［22］選用生物蛋白與聚氨酯制備出SFP/PU復合物，并加入抗菌廣譜性好的銀離子制成載銀絲素/聚氨酯（SFP/PU/Ag）復合材料。試驗結果表明只要控制好SFP、PU和Ag的比例，就可以對材料進行抗菌功能化，使其具有優異的物理和生物學性能，可以應用在醫療導管上和涂裝在內置型醫療器械表面，有效防止院內感染、前景遠大。

3.4 添加抗菌劑種類及性能比較

表2對比了上述3大類抗菌劑的優缺點:無機抗菌劑中銀、鉻、鈦等其他一些離子系無機抗菌劑可以再生，從而起到持續殺菌作用，抗菌廣譜性強，對材料的力學性能影響不大，但會降低透明度。有機抗菌劑的初始殺菌力強、殺菌即效和抗菌廣譜性好，并且來源廣泛、成本低廉，但是生物相容性和化學穩定性較差，對材料物理機械性能的影響較低。復合型抗菌劑優勢在于綜合利用了無機抗菌劑抗菌性能持久和有機抗菌劑抗菌能力強的特點，對硅橡膠本體的機械性能和物理特性有所改善，是當下硅橡膠抗菌劑種類研究開發的熱點。

表2 添加抗菌劑種類及性能比較Table 2 Comparison of species and properties on antibacterial agents

4 結 語

如今硅橡膠制品數量、種類都在逐年增加，醫用范圍也越來越廣，但在一些特定范圍內的基礎理論和臨床技術還不成熟，有待繼續研究開發。當疾病或者受傷導致組織內膜受到損傷之后，在愈合過程中表面容易發生粘黏，同時易滋生細菌（如金黃色葡萄球菌、變形桿菌等）和其他微生物（如病毒、立克次體、衣原體等）。將抗菌性硅橡膠放入受創組織內膜，能起到很好的隔離作用，防止愈合過程中的粘連，同時其抗菌效果又能抑制組織內細菌滋生，具有很高的研究價值。

低抗菌劑添加量是理想抗菌劑必不可少的要求，因此設計構建納米級抗菌劑（如籠型倍半硅氧烷分子）可以增加可反應位點，更能將無機物的剛性、尺寸穩定性、熱穩定性等特點與硅橡膠的彈性很好地結合起來，其必將成為抗菌硅橡膠材料研究的另一個重要發展方向。

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（編輯 蓋少飛）

Research Development of the Biological Medical Silicone Rubber with Antimicrobial Properties

LIU Fang，HU Chen
（State Key Laboratory for Powder Metallurgy，Central South University，Changsha 410083，China）

Abstract:The polymer material of silicone rubber has good properties，such as heat resistance，aging resistance，high transparency，avirulence，odorless，excellent mechanical property and biocompatibility.These kinds of materials are widely used in biological and medical fields.However，with the improvement of health standards，the demands for medical products continue to increase.Implanted into organisms，silicone rubber is likely to get infected by germs，which limits the clinical application of the materials.Some biological researchers show that，added antibacterial agent by surface modification and ontology modification，the antimicrobial properties of silicone rubber increase obviously.The addition of the antibacterial agents can inhibit microbial growth and prevent secondary infection.Controlling the types and contents of the antibacterial agents，the molding liquid silicone rubber or solid silicone rubber can keep original vulcanization，physical and mechanical properties.In this paper，preparation technology，antibacterial properties and application of antibacterial silicon rubbers are summarized.A new research idea is also discussed.

Key words:silicone rubber；antibacterial property；surface modification；ontology modification

中圖分類號：TQ333.93

文獻標識碼：A

文章編號：1674-3962（2016）04-0308-05

收稿日期：2015-01-26

基金項目：國家自然科學基金資助項目（51303214）

DOI:10.7502/j.issn.1674-3962.2016.04.09